直接抗病毒药物治疗肝／肾移植术后丙型肝炎12例

大光

　　丙型病毒性肝炎是一种主要经血液传播的传染病，呈全球性流行。2015年全球有7100万人感染丙型肝炎病毒（HCV），近40万人死于HCV相关的肝硬化或肝癌，并有175万新发HCV感染病例。中国2017年丙型病毒性肝炎新发报告约21.4万例，其病死率约为0.0087/10万。
　　肾病患者的HCV感染率上升，而且肾移植受者常经血液透析和血制品输注等途径感染HCV。肾移植术后HCV感染可能与肝纤维化加速进展有关，是发生肝硬化、肝癌和死亡的高危因素，也与术后蛋白尿、移植后肾病、新发糖尿病、慢性排斥反应以及移植物失功有关。
　　肝移植术后HCV感染大多源于术后体内残留的HCV重新复制，小部分来源于供肝或输血途径（10%～30%）。感染HCV的移植受体肝脏纤维化进展加速，近20%～40%的患者在移植后5年内进展为肝硬化，导致进展性肝病的发病率、患者死亡率和移植失败率增加。
　　肝/肾移植术后HCV感染的治疗一直是临床上的棘手问题。对于肾移植术后HCV感染患者来说，干扰素和利巴韦林有引起急性排斥反应的风险，从而导致移植物失功，降低移植物受体存活率，因此干扰素在肾移植受者中是相对禁忌的。肝移植受者既往使用干扰素和利巴韦林治疗48～72周后，持续病毒学应答（SVR）率约30%，且具有显著的副作用。因此，含干扰素的方案已基本不再应用于移植后受者。
　　新型直接抗病毒药物（DAA）的兴起，为肝/肾移植术后HCV感染的治疗带来巨大的希望。目前国内少有肝/肾移植术后患者应用DAA的临床报道。2019年四川大学华西医院感染性疾病中心报道经DAA治疗肝/肾移植术后HCV感染患者12例，现摘录相关内容以供学习交流。


一、病例资料


　　回顾性纳入2015年7月至2018年1月在四川大学华西医院感染疾病中心门诊收治的肝/肾移植术后HCV感染者12例，其中3例肝移植，9例肾移植，均接受了以sofosbuvir（SOF）（索非布韦，索磷布韦，俗称“吉一代”）为基础的直接抗病毒药物治疗。所有患者符合2015年《丙型肝炎防治指南》中慢性丙型肝炎的诊断标准。本研究所指的肝/肾移植后丙型肝炎患者主要为术后复发的患者，少数因手术或输血等途径感染。
　　12例患者中女性3例，男性9例；年龄41～53（48.33±4.44）岁。平均基线HCV-RNA载量8.6×10^6IU/mL，病毒基因型均为1b。移植术后至开始抗病毒治疗时间3～195月（中位时间60.5月）。


二、抗病毒治疗方案


　　治疗方案为SOF联合ribavirin（RBV）（利巴韦林）、ledipasvir（LED）（ 雷迪帕韦）、daclatasvir（DAC）（达卡他韦）或velpatasvir（VEL）（维帕他韦）：SOF 400mg/d+RBV 900mg/d或SOF 400mg/d+LED 90mg/d或SOF 400mg/d+DAC 60mg/d或SOF 400mg/d+VEL 100mg/d治疗，疗程为12周或24周。
　　DAA药物均为患者自行购买，产地主要为印度，品牌为NATCO或Mylan，少量SOF/VEL（俗称吉三代）药物产地为孟加拉，生产企业Incepta。


三、免疫抑制方案及其他伴随药物


　　在抗病毒治疗期间，12例患者采用的免疫抑制药物一般为他克莫司（TAC）、吗替麦考酚酯（MMF）、强的松（短期使用）及环孢菌素（CsA）等（患者伴随药物见表1）。治疗过程中，11例患者监测TAC的血药浓度，1例患者（编号10）监测CsA的血药浓度。其中6例患者合并慢性乙型肝炎病毒感染，术后予以抗乙肝病毒治疗，6例患者考虑高血压，给予适当降压治疗。





四、结果


　　（一）生化指标及免疫抑制剂浓度，结果见图1。



　　肾移植组患者在治疗4周、治疗结束及停药12周的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）与治疗基线比较均下降，且其差异均有统计学意义（P＜0.05），肝功能明显改善，总胆红素（TB）、白蛋白（ALB）、血肌酐（CR）及他克莫司血药浓度（TAC）等指标变化无统计学意义，患者（编号10）CsA的浓度未见明显变化。
　　肝移植组肝功能（ALT、AST）亦有所改善，且与肾移植组类似，治疗4周、治疗结束及停药12周的ALT、AST与治疗基线比较均下降，且其差异均有统计学意义（P＜0.05），其余指标无明显变化。


　　（二）病毒学应答，结果见表1、图2。





　　在治疗4周时，33.3%的肝移植患者和100%的肾移植患者HCV-RNA低于检测下限。所有患者在治疗结束时HCV-RNA均低于检测下限。SVR12（治疗结束后12周持续的病毒学应答）率为91.7%（11/12）。未达到RVR（快速病毒学应答）的2例患者（编号1和2）在治疗8周时HCV-RNA低于检测下限。1例患者（编号1）在停药12周时复发，之后该患者接受SOF+DAC治疗后得以治愈，随访18月未复发。


　　（三）不良反应
　　包括临床不良反应和生化指标异常。其中，临床不良反应包括疲乏（3例，25.0%）、头痛（1例，8.3%）、腹泻（1例，8.3%）、瘙痒（1例，8.3%）、恶心（1例，8.3%），生化指标异常包括贫血（2例，16.7%）、白细胞减少（2例，16.7%）、血小板减少（1例，8.3%）、胆红素一过性升高（3例，25.0%）、肌酐升高（2例，16.7%），最常见的不良反应为疲乏及胆红素一过性升高。1例患者（编号9）抗病毒治疗后肌酐明显上升，停药后肾功能进行性恶化，停药2年时死亡，其他患者发生的不良反应程度轻微，且均在治疗结束后恢复。


五、讨论


　　肝/肾移植术后丙型肝炎复发较常见，清除HCV感染对降低术后并发症、提高生命质量及减少死亡率等至关重要。对于HCV感染者，干扰素方案因疗效欠佳、耐受性差等原因已逐渐不再使用于肝/肾移植术后HCV感染患者。DAA的应用，为肝/肾移植术后使用免疫抑制剂的HCV感染患者带来了希望。
　　全球公认的HCV基因型有6种，我院以1b、1、3b、2a、3a、6a基因型/亚型为主，4型极少见，HCV主要基因型/亚型在不同年龄段均以1b型占优势。肝/肾移植的HCV感染患者最常见的基因型也为1b。本研究中所有患者病毒基因型亦均为1b。
　　随着DAA的研发和应用进展，截至2018年5月，美国食品药品管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）已批准了13种DAA药物。目前已上市的DAA根据作用靶点不同，可分NS3/4蛋白酶抑制剂（如glecaprevir、voxilaprevir、grazoprevir、paritaprevir、simeprevir和elbasvir）、NS5A复制复合物抑制剂（DAC、VEL、LED、ombitasvir和pibrentasvir）和NS5B（RNA-依赖性RNA聚合酶）抑制剂（SOF和Dasabuvir）。2013年泛基因型药物SOF被批准用于一般HCV感染的治疗，且以SOF为基础的DAA方案在我国应用最为广泛。本研究根据当时指南推荐、药物可及性及患者个人情况，推荐的抗病毒治疗方案主要是SOF+RBV或SOF+LED或SOF+DAC或SOF+VEL。最新的2018年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南建议所有移植后HCV感染复发的患者均应考虑进行治疗，肾移植受者建议给予SOF和LED（基因型1，4，5和6），或使用SOF和VEL（所有基因型）。若移植后受者估算肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/（min·1.73m2），可用固定剂量的glecaprevir和pibrentasvir组合治疗12周。肝移植后HCV复发无肝硬化、或伴代偿（Child-PughA）肝硬化或失代偿（Child-PughB或C）肝硬化的患者治疗方案同上，但肝移植后HCV复发伴失代偿（Child-PughB或C）肝硬化的患者建议在应用SOF/LED或SOF/VEL方案的基础上添加利巴韦林。
　　本研究总体SVR12率为91.7%，经过治疗肝功能普遍得以改善，除1例患者发生肾功能恶化外，其他患者不良反应轻微，最常见的不良反应为疲乏及胆红素一过性升高；既往文献报道以SOF为基础的DAA方案治疗肝/肾移植术后HCV患者，其SVR12率达90%以上，且不良反应率低，与本研究结果相似。
　　值得注意的是本研究中1例患者（编号9）在肾移植术后5年发现肌酐轻度上升，肾脏穿刺病理提示慢性抗体介导性排斥反应，术后7年再次开始血液透析，术后8年自愿服用SOF+DAC抗HCV治疗[基线eGFR为16.8mL/（min·1.73m2）]，治疗过程免疫抑制剂浓度稳定，但肾功能进行性恶化，停药2年时死于“曲霉菌肺炎、巨细胞病毒性肺炎、呼吸循环衰竭”。患者肾功能恶化的原因除可能与发生急慢性排斥反应、肾移植术后继续血液透析效果欠佳及反复肺部感染等因素有关外，还可能与SOF+DAC药物因素（治疗期间肌酐上升）有关。
　　在目前FDA批准的DAA中，只有SOF主要通过肾脏清除（大约80%）。2018年欧洲肝病指南提出，仅当严重肾功能不全患者[eGFR＜30mL/（min·1.73m2）]无可用获批治疗药物时，才考虑应用SOF。虽然关于SOF在终末期肾病中安全使用的研究越来越多，但临床上仍需进一步的大样本研究来指导应用。
　　在使用DAA治疗移植术后HCV感染的患者中应考虑药物的相互作用，特别是与免疫抑制剂的相互作用。用于移植后免疫抑制的有钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）（TAC和CsA）和哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂（mTORi）（西罗莫司和依维莫司），是细胞色素（CYP）P450同工酶3A4和药物转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）的底物。本研究中肝/肾移植患者，在治疗过程中以及治疗后12周，未报道与CNIs（TAC、CsA）之间有明显药物相互作用，免疫抑制剂浓度较稳定，未调整剂量。
　　有关DAA与免疫抑制剂间的相互作用，文献报道不一致。2016年欧洲肝脏研究学会（EASL）提出采用SOF和LED、SOF和VEL或SOF和DAC方案联合治疗的患者，不需要调整免疫抑制药物的剂量（依维莫司很可能例外）。总之，我们建议在抗病毒治疗期间和HCV清除后都应该监测免疫抑制剂浓度，必要时调整其剂量，以避免排斥反应发生。
　　本研究尚存不足：样本量偏少；研究采用回顾性观察分析，治疗方案的选择主要依据患者病情、药物可及性及当时指南推荐的最佳治疗方案，因此药物组合、治疗起始时间、治疗周期的选择可能有微小差异，限制了不同治疗方案之间准确的直接比较。


　　综上所述，以SOF为基础的新型全口服直接抗病毒方案，在我国肝/肾移植术后HCV感染患者中疗效较好，不良反应轻微，但需要密切随访肝肾功，警惕药物相互作用。特别是肾功能较差的肾移植术后患者，警惕急慢性排斥反应、肾功能恶化的发生，密切监测免疫抑制剂浓度，必要时调整用量。


本文摘自《直接抗病毒药物治疗肝/肾移植术后丙型肝炎疗效及安全性研究》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：胡丽霞、雷学忠
作者单位；四川大学华西医院感染性疾病中心
原文来源：《四川大学学报》（医学版） 2019年第50卷第5期


【链接】


直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎6例疗效与安全性临床观察
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75550


丙肝直接抗病毒药物的分类、代谢及其与免疫抑制剂的相互作用
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丙肝直接抗病毒药物相互作用及相关严重不良反应的处理
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中国肾移植受者中直接抗病毒药物的疗效和安全性
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直接抗病毒药物（DAA）联合依折麦布或可有效预防受者感染HCV
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2018 KDIGO指南：慢性肾脏病、肾移植受者丙肝诊疗要点
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