果糖与肠道微生态的相互作用及其对慢性肾脏病的影响

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果糖与肠道微生态的相互作用及其对慢性肾脏病的影响
作者：杜怡 贾洁爽 袁伟杰
作者单位：上海交通大学附属第一人民医院肾内科
来源：《中华医学杂志》2018年11月 第98卷第42期


　　天然果糖存在于成熟的水果、蜂蜜及胡萝卜、洋葱、甜土豆、辣椒粉等少量蔬菜中。此外，植物中普遍存在的蔗糖也会分解转化为果糖。果糖是人类食物中的主要成分，以肝脏代谢为主，代谢后成为糖酵解或糖异生的底物。由于果糖不增加空腹血糖水平，不需要胰岛素代谢，因此，静脉给予可有效改善糖尿病酮症。20世纪60年代起果葡糖浆作为糖的替代品大量进入食品工业，导致人均果糖摄入量大大增加，即高果糖饮食。然而，随后的研究发现，高果糖饮食可升高血浆三酰甘油、游离脂肪酸、尿酸等水平，诱发心、脑、肾及血管疾病。近来研究揭示，高果糖饮食所诱导的代谢综合征可能与肠道微生态异常、肠道屏障破坏和机体的炎症反应有关。为此，本文将重点阐述果糖与肠道微生态的相互作用及其对慢性肾脏病（CKD）的影响。


一、果糖对肠道微生态的影响


　　肠道菌群是人体内最庞大的“器官”，所包含的微生物细胞数超过一百万亿。肠道微生物可以通过分解食物为宿主的代谢提供能量及短链脂肪酸（SCFAs）、维生素D等营养物质，但也可产生各种代谢产物，并通过免疫、代谢、炎症等诸多方面影响机体的生理和病理变化。每个人的肠道微生态都如同各自的“指纹”一样拥有其独特性。
　　饮食成分可影响肠道微生态，同时肠道微生态又是介导饮食与机体健康状况关系的决定因素。从地中海饮食转换为高脂、高糖、低纤维的西方饮食后，一天之内即可改变肠道微生态。同样，高果糖饮食也可在短期内减少肠道微生物的多样性，导致厚壁菌门/拟杆菌的比例增加，乳酸杆菌等益生菌水平下降，从而使肠道内丁酸和谷氨酸盐减少，果糖、琥珀酸、牛磺酸、酪氨酸和木糖产生增加，最终肠道微生态发生紊乱，破坏肠道的屏障功能。如果高果糖联合高脂饮食则会进一步减少产丁酸的粪球菌数量，引起糖耐量降低，促进脂多糖（LPS）合成，使肾组织活性氧和丙二醛产生增加，加剧肾病理炎症反应。CKD患者常伴有肠道微生态的紊乱，与正常人群相比，终末期肾脏病（ESRD）患者粪便内细菌种类减少，罗斯氏菌、柔嫩梭菌属、梭状芽孢杆菌、粪球菌属及普雷沃氏菌属等产丁酸细菌减少更甚。推测这可能与高果糖饮食导致的肠道微生态异常有关。


二、果糖通过肠道微生态影响CKD患者代谢


　　有研究发现，短期摄入高果糖饮食可增加内脏脂肪量，伴胰岛素抵抗及糖耐量下降。现已明确，高果糖饮食可导致拟杆菌的减少和厚壁菌门的增加，表明体内脂肪积累引起的肥胖可能与高果糖饮食促进厚壁菌门生长有关。Ma等的动物研究证实，给予实验组猪高果糖饮食，其体重和血胆固醇水平较对照组明显升高，内脏脂肪尤其是肾周脂肪显著增加，炎细胞浸润及肿瘤坏死因子α（TNF-α）产生增多，并伴血管内皮细胞功能障碍。补充益生菌可改善高果糖饮食引起的糖耐量降低和胰岛素抵抗。血管生成素样蛋白4是调节三酰甘油代谢的关键分子，基因敲除血管生成素样蛋白4可改善高脂联合高果糖饮食引起的小鼠胰岛素抵抗，但给予抗生素治疗清除肠道微生物后，这种作用则消失。故上述研究表明，肠道微生态确实有调节果糖引起的机体代谢紊乱的作用。
　　肠道代谢产物SCFAs可介导肠道上皮细胞的糖异生，进而激活肠脑轴，提高胰岛素的敏感性，使糖耐量改善。然而，高果糖饮食者常伴有SCFAs水平降低，主要表现为丁酸水平的明显下降。由肠道内分泌L细胞分泌的胰高血糖素样肽1（GLP-1），通过旁分泌的方式作用于迷走神经等肠神经系统，使胰岛素分泌增加。一旦肠道微生态发生紊乱，则可降低GLP-1受体的敏感性，抑制肠脑轴到周围神经元的有效激活，降低胰岛素的产生和胃排空能力。
　　单次的果糖摄入即可通过抑制促进肠道尿酸排泄的同型二聚体乳腺癌耐药蛋白（BCRP）活性，使回肠部尿酸排泄能力降低。长期应用果糖则可降低肾脏尿酸排泄率，这些都可进一步导致血尿酸升高，进而抑制胰岛素活性，加剧胰岛素抵抗和糖耐量异常。此外高果糖饮食还可通过下调钙结合蛋白9k，降低钙的肠道跨上皮转运。因此，与正常饮食CKD小鼠相比，高果糖饮食CKD小鼠的血钙、1，25-二羟维生素D3的水平是明显降低的。


三、果糖影响CKD患者肠黏膜屏障和炎症反应


　　肠黏膜屏障是一道可阻止肠道内微生物和代谢产物进入血液循环的生理屏障。其结构基础是肠道上皮细胞通过紧密连接、黏着小带和桥粒等构成的选择性透过膜。研究表明，长期果糖摄入可导致十二指肠上皮细胞紧密连接的消失，封闭蛋白和紧密连接蛋白-1减少。CKD患者采用高果糖饮食尤其是联合西方饮食后可出现肠黏膜变薄、内毒素移位等屏障功能受损的表现。随着肠黏膜屏障功能的破坏，肠道内细菌、LPS及内毒素等物质通过门静脉进入全身血液循环，损伤肝脏组织，并形成“肠源性内毒素血症”，激活中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，诱发系统性炎症反应和氧化应激，破坏内皮细胞结构，加重肾脏的损伤。
　　有报道，CKD患者的血浆内及肠系膜淋巴结内均可检测到肠道微生物的DNA，且与患者血浆中炎性标志物的增加呈正相关。随CKD的进展，CKD患者循环内的细菌内毒素、炎细胞和炎症因子等炎症标志物不断增加。但使用抗生素根除肠道内的兼性厌氧微生物后，CKD小鼠体内的内毒素水平及炎症标志物水平均明显下降。提示肠道微生物确实是CKD患者系统性炎症的主要来源。Prince等研究表明，高果糖饮食可导致CKD大鼠肾脏氧化应激增强，伴血清内核因子κB（NF-κB）激活和TNF-α、白细胞介素6（IL-6）等炎症介质释放增加，给予类黄酮类物质则可减轻血清中炎症介质的水平。上述研究结果提示高果糖饮食可能通过破坏肠屏障引起系统性炎症反应。


四、果糖干预肠道微生态加重肾脏病变


　　1．果糖致非酒精性脂肪肝（NAFLD）的肾损害作用：
　　NAFLD是一种较常见的肝脏疾病，临床表现为腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量及脂代谢异常等代谢综合征表现。有研究证实，高果糖饮食与NAFLD的发生和进展相关，小鼠经清除肠道微生物后，高果糖饮食将不能诱导NAFLD的发生。与内脏脂肪增加引起的系统炎症反应相比，NAFLD和肝炎更容易引起C反应蛋白（CRP）、TNF-α和纤溶激活酶原抑制物1（PAI-1）等促炎细胞因子和抗纤溶蛋白的释放，并可特异性诱导成纤维细胞生长因子（FGF-21）、胎球蛋白A（fetuin-A）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、Syndecan-1等“肝源性细胞因子”产生，影响机体的正常代谢，促发炎症反应，最终加剧肾组织损伤。NAFLD一旦形成，可加速肾病进展，其是CKD进展的独立危险因素。


　　2．果糖通过肠道微生态异常升高血压：
　　高脂饮食易导致肥胖，但却很少引起高血压，除非合并高盐饮食。与之相比，高果糖饮食可在正常体重时就引起血压升高。比较高脂饮食者与高果糖饮食者的肠道微生态发现，高果糖饮食者肠道内肠杆菌和大肠杆菌明显增加，而这两种细菌是肠源性LPS的主要来源，是导致肠源性的系统性炎症的主要诱因。既往研究揭示肠道通透性增加和肠源性炎症反应是引起高血压的重要原因。此外，肠道微生态还可通过免疫和代谢产物等多种途径影响血压。高果糖饮食可显著降低妊娠大鼠肠道内乳酸杆菌和拟杆菌的水平，而肠道内乳酸杆菌减少，常伴有血压升高，其机制与通过调节促炎的辅助性T细胞17（Th-17）水平有关。补充乳酸杆菌后血浆Th-17水平明显下降，收缩压和舒张压降低。另有报道，SCFAs可双向调节血压。SCFAs可与肾脏入球小动脉处的受体-Olfr78结合，影响肾素的释放，调节基础血压；同时还可与外周血管床内皮细胞表面的相应受体GPR41和Olfr78结合。敲除Olfr78后，小鼠血浆中肾素活性、平均动脉压水平均降低；而敲除GPR41后，小鼠平均动脉压升高。故高果糖饮食引起肠道内SCFAs减少也参与血压调节。


五、针对饮食和肠道微生态的治疗方式


　　1．饮食方式：
　　与食品中添加的果葡糖浆中的大量果糖不同，在许多水果和蔬菜中天然存在的低聚果糖，是由少于20个的果糖分子连接在葡萄糖残基上构成，不易被肠道消化，属于益生元。经常食用低聚果糖可增加肠道内嗜黏蛋白-艾克曼菌的水平，这种细菌可减轻高脂饮食介导的代谢紊乱，减轻脂肪组织炎症和胰岛素抵抗，抑制肥胖，并降低内毒素水平。与高脂、高糖的西方饮食相比，地中海饮食是更为健康的饮食方式，大量摄入橄榄油、鱼类、蔬菜、水果和坚果等可以提供不饱和脂肪酸和大量纤维，从而起到降低血压、改善血脂、提高胰岛素敏感性和抗炎的作用。研究显示长期服用ω-3脂肪酸可显著降低CKD 1～3期患者的炎症标志物，改善内皮细胞功能。此外大量的纤维成分还可提供丰富的多酚、抗氧化物质和植物化学物质，从而减轻肾脏炎症反应，抑制CKD的进展；同时还可减少能量摄入，促进产SCFAs的微生物生长。


　　2．益生菌和益生元：
　　益身菌在调节肠道微生态的过程中发挥重要作用。研究显示给予高脂高糖饮食的小鼠，血清LPS水平与需氧菌水平呈正相关，而与乳酸杆菌、双歧杆菌水平呈负相关；给予益生菌可促进乳酸杆菌和双歧杆菌的水平恢复，减轻小鼠的肠屏障破坏，促进肠道上皮细胞的紧密连接，减少凋亡；同时还可调节肠道黏膜的免疫功能，减轻系统性炎症反应以及肾脏的纤维化。高果糖饮食小鼠口服克氏乳杆菌可改善血脂、提高糖耐量和胰岛素的敏感性，还可控制体重增加和脂肪组织的扩增，另外可改善肠道微生态，减轻局部炎症反应。此外，给予人或动物可选择性地促进益生菌生长的物质——益生元也可改善肠道微生态。上述研究提示，益生菌可通过调节肠道微生态来缓解高果糖饮食导致的代谢紊乱，减轻肾组织损伤，延缓CKD进展。


　　综上所述，果糖是我们日常饮食中的常见成分，且通过多种途径影响机体的代谢和肠道微生态状况。大量摄入果糖可引起肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症、高尿酸血症等代谢综合征表现；同时还可诱发肠道微生态紊乱和肠道屏障功能破坏，两者相互作用可引起或加重肾脏损伤。明确其中的机制，调整饮食方式或给予益生菌、益生元等改善肠道微生态，将有助于减轻高果糖饮食所造成的肾组织损伤，有望成为延缓肾脏病进展的新治疗模式。


参考文献 略


【链接】


肾移植后肥胖与代谢综合征：膳食果糖与全身性内毒素血症的作用
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85782


肠道菌群与慢性肾脏病的研究进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85687