摘读：慢性移植肾功能不全诊疗技术规范（2019版）

大光

　　中华医学会器官移植学分会《慢性移植肾功能不全诊疗技术规范（2019版）》于2019年9月发布，主要内容包括慢性移植肾功能不全的诊断思路和治疗原则、移植肾复发肾小球疾病、钙神经蛋白抑制剂（CNI）肾损伤等方面，现摘录部分内容以供学习交流。


　　一、慢性移植肾功能不全的常见病因及其诊断要点


　　慢性移植肾功能不全是指移植肾功能缓慢恶化，表现为血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）缓慢上升，而移植肾小球滤过率（GFR）缓慢下降。
　　慢性移植肾功能不全发生率很高，其病因多种多样，故需结合临床表现、辅助检查结果尽可能明确病因。慢性移植肾功能不全的常见病因、临床表现和诊断要点详见表1。





　　二、慢性移植肾功能不全的辅助检查


　　临床表现为慢性移植肾功能不全的患者需要做以下检查：
　　（1）实验室检查
　　必做项目：血常规，肝、肾功能，凝血功能，群体反应性抗体（PRA），血C3、C4，血胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA），T淋巴细胞亚群，B淋巴细胞亚群，体液免疫功能，血、尿BK病毒DNA，尿常规，尿沉渣，24 h尿蛋白定量，肾小管功能[N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、视黄醇结合蛋白（RBP）]等。
　　选做项目：血磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体、血清免疫蛋白电泳、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、血清游离轻链、中段尿细菌培养等。
　　（2） 影像学检查
　　移植肾超声可以显示移植肾大小、形态、皮质、髓质、肾盂、输尿管、各级动脉血流、皮质血流，可初步判断肾前性、肾性、肾后性因素。若出现与肾功能不相符合的血压升高、移植肾区血管杂音，则可通过超声血管检查初步诊断肾动脉狭窄，CT或MRI血管成像可明确诊断。CT或MRI尿路成像可以明确尿路梗阻的位置及程度。
　　（3）移植肾活组织检查
　　移植肾活组织检查（活检）在明确慢性移植肾功能不全的病因上有重要价值。移植肾活检可以明确慢性细胞性排斥反应、慢性体液性排斥反应、慢性混合性排斥反应、钙神经蛋白抑制剂（CNI）移植肾损伤、BK病毒性肾病（BKVN）、新发或复发肾小球疾病等。
　　移植肾活检要求移植肾组织取材合格（Banff标准），光学显微镜[光镜，包括苏木素-伊红（HE），过碘酸-雪夫（PAS），过碘酸六胺银（PASM），Masson染色等]、免疫荧光（IgG、IgA、IgM、C3、C1q、C4d）和电子显微镜（电镜）检查齐全，避免漏诊和误诊。而对于一些特殊的疾病，需要做特殊染色，如IgG亚型，K、λ轻链染色，肾组织PLA2R染色，刚果红染色，Ⅳ型胶原染色等。


　　三、慢性移植肾功能不全的治疗原则


　　慢性移植肾功能不全尽量要明确病因，根据病因采用针对性治疗（表2）。同时存在多个病因时，需要综合考虑，抓住主要矛盾，权衡利弊，取得最佳效果，尽可能延长移植肾存活时间。





　　四、移植肾IgA肾病复发


　　（一）高危因素
　　合并新月体肾炎、亲属肾移植供者[人类白细胞抗原（HLA）匹配良好]、年轻受者、肾移植术后糖皮质激素剂量减低或者无糖皮质激素。
　　（二）临床表现
　　组织学复发率为50%～60%，临床表现复发率仅为15%～30%。患者出现镜下血尿和蛋白尿，绝大部分不伴有移植肾功能不全，部分患者出现肉眼血尿和急进性移植肾功能不全。
　　（三）诊断
　　移植肾活检可明确诊断。光镜下表现为肾小球系膜增生、部分伴有新月体，部分可以表现为局灶节段硬化或者增殖性病变，系膜区可见免疫复合物沉积；免疫荧光典型表现是IgA在系膜区沉积，个别沿系膜区和血管袢沉积，伴有C3在对应区域沉积；电镜下表现为系膜增生和系膜区电子致密物（图1）。





　　（四）治疗
　　IgA肾病复发的治疗包括：
　　（1）糖皮质激素，常用起始剂量为0.5mg/kg，根据控制情况逐渐减量，维持剂量为10mg/d。糖皮质激素每日剂量≥10mg可以减少复发，并可以减轻蛋白尿和血尿；
　　（2）血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）或血管紧张素受体拮抗药（ARB）可以抑制肾小球系膜增生，减轻血尿；
　　（3）大黄提取物可以抑制系膜增殖，减轻血尿；
　　（4）伴有新月体肾炎的移植肾IgA肾病患者，需要使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗、环磷酰胺和血浆置换，但是其预后仍然较差；
　　（5）反复发作的扁桃体炎可能是引起IgA肾病复发的原因，切除扁桃体可以改善IgA肾病的预后。


　　五、移植肾局灶性节段性肾小球硬化复发


　　（一）临床表现
　　局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）早期复发的患者表现为超大量蛋白尿，可以在肾移植术后数小时至数日内复发，可以出现移植肾功能延迟恢复，而晚期可以在肾移植数月或者数年后呈隐匿性复发。成人FSGS复发平均时间为7.5个月，而儿童的平均复发时间为2周，重度低蛋白血症会伴有水肿。
　　（二）高危因素
　　包括原肾FSGS时低蛋白血症的程度，快速进展的FSGS，重度系膜增殖和年轻受者。儿童FSGS复发率是成人的5倍，而亲属肾移植也更容易复发。
　　（三）诊断
　　FSGS复发光镜下表现以肾小球病变为主，表现为系膜增生，可见节段硬化，部分有球囊粘连，部分有足细胞肿胀。肾小管上皮细胞刷状缘脱落，间质中可见泡沫细胞。血管病变较为轻微。免疫荧光未见免疫复合物沉积。FSGS复发早期光镜下不一定可见局灶节段硬化，病理上主要表现为损伤足细胞（图2），足细胞损伤的顺序是足细胞足突广泛融合、细胞质的绒毛转变、足突脱落、毛细血管内泡沫细胞的积累。免疫荧光一般全阴性，部分患者伴有非特异性IgM沉积。电镜下见足突广泛融合，扁平，足细胞胞浆内空泡。基膜内和内皮下未见明显电子致密沉积。





　　（四）治疗
　　目前FSGS的治疗包括：
　　（1）血浆置换是治疗FSGS复发的有效治疗措施，其原理是可能清除了体内的致病物质，但是很容易复发。
　　（2）免疫抑制方案建议转换为以环孢素为基础的方案，环孢素血药谷浓度＞200ng/mL。
　　（3）利妥昔单抗（抗CD20单抗）治疗FSGS复发有效，利妥昔单抗通过清除B淋巴细胞和直接保护足细胞产生作用，用法是375mg/m2。疗程没有统一共识，根据患者身体情况和治疗效果来调整。
　　（4）其他药物，抗CD80单抗（阿巴西普）对利妥昔单抗耐药的FSGS患者有效，这部分患者特点是肾小球足细胞上表达B7-1，可以作为FSGS复发的备选药物。


　　六、移植肾膜性肾病复发


　　（一）临床表现
　　肾移植后膜性肾病复发率为40%左右，可以发生在术后早期（术后1～2周），大部分为晚期，平均复发时间为12个月，临床表现为蛋白尿，部分患者合并血尿和Scr升高，少部分患者合并低蛋白血症和水肿。
　　（二）机制
　　膜性肾病复发与体内存在抗PLA2R抗体有关，抗PLA2R抗体滴度越高，复发率越高，且时间越短，而无抗PLA2R抗体的患者复发时间延长。而移植后新发膜性肾病不同，其大部分体内抗PLA2R抗体阴性，提示可能为另一种发病机制。
　　（三）诊断
　　光镜下病理表现为肾小球毛细血管袢僵硬，外周袢分层，PASM染色下可见钉突形成（图3）。而免疫荧光可见IgG沿血管袢颗粒样沉积，同时伴有C3沉积。C4d染色和PLA2R免疫组织化学染色有助于鉴别移植后新发和复发膜性肾病，复发患者PLA2R染色阳性，而新发患者大部分为PLA2R染色阴性。





　　（四）治疗
　　（1） 基础治疗：ACEI、ARB类药物减轻蛋白尿。
　　（2）雷公藤总苷（20mg口服，3次/日），监测肝功能、血清白蛋白及粒细胞计数。
　　（3）血清抗PLA2R抗体阳性的复发患者，使用利妥昔单抗治疗有效，使用利妥昔单抗治疗后可以降低血清抗PLA2R抗体滴度，缓解蛋白尿。这部分患者需要定期监测血清抗PLA2R抗体滴度，以判断病情程度。
　　（4）肾组织PLA2R染色可以提高复发膜性肾病检出率，这部分患者同样可以使用利妥昔单抗治疗，取得较好的效果。
　　（5）加大泼尼松剂量对治疗无效果，不建议加大泼尼松剂量来治疗。


　　七、移植肾C3肾小球病复发


　　C3肾小球病是最近几年提出的一个新的诊断名词，包括C3肾小球肾炎和致密物沉积病（DDD），C3肾小球肾炎在肾移植后复发率为66%，肾移植术后DDD复发率为80%～100%。
　　（一）临床表现
　　C3肾病复发表现为血尿、蛋白尿，部分患者伴有肾功能不全。血液中补体水平持续偏低。
　　（二）诊断
　　光镜下表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）样改变，还可以表现为系膜增生性改变（图4）。免疫荧光以C3沉积为主，通常为线状或粗颗粒状，沿着毛细血管壁，而C4和C1q等经典途径的补体成分为阴性。电镜下观察肾小球内基底膜内、上皮侧和内皮下可见电子致密物。系膜区可见重度系膜增生，部分患者可见内皮细胞增生，袢内可见浸润细胞。





　　（三）治疗
　　由于C3肾小球病主要病因与补体变异相关，因此在治疗上传统治疗药物效果欠佳，糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂无明显效果。同样，血浆置换、利妥昔单抗治疗效果欠佳。
　　目前最有效的治疗方法是针对补体C5a的单克隆抗体——依库珠单抗（eculizumab），有个案报道使用依库珠单抗可以降低移植后复发DDD患者的尿蛋白和Scr水平，需要更大样本量的研究验证其治疗效果。


　　八、移植肾增生性肾小球肾炎合并单克隆IgG沉积


　　（一）临床表现
　　增生性肾小球肾炎合并单克隆IgG沉积（PGNMID）肾移植术后复发率高达80%～90%，可以在术后2个月即发生组织学复发，临床上表现为血尿、蛋白尿，部分患者伴有肾功能不全，只有极少数患者血液中可以检测到M蛋白。
　　（二）诊断
　　主要依靠病理诊断，光镜下肾小球病变常表现为膜增生性病变、弥漫增生性病变，部分患者表现为膜性病变的特点，比较少见的是单纯的系膜增生性病变（图5）。免疫荧光在诊断该类疾病中具有重要地位，IgG沉积在毛细血管袢，荧光染色显示肾小球沉积物为单克隆，单一IgG亚型（IgG1，IgG2，IgG3或IgG4）阳性，单一轻链（κ或λ）阳性，其中最常见的是IgG3κ型（图6）。








　　（三）治疗
　　移植肾PGNMID属于浆细胞疾病，既往被诊断为MPGN，采用糖皮质激素、环磷酰胺等药物治疗，效果欠佳。建议使用蛋白酶体抑制剂如硼替佐米治疗自体肾PGNMID有效，利妥昔单抗对部分患者有效，也有报道使用沙利度胺联合地塞米松方案有效。自体干细胞移植可能有效，目前未见成功报道。


　　九、急性CNI肾损伤


　　（一）临床表现
　　常以Scr急性升高为主要表现，部分患者伴有CNI其他不良反应，如震颤、血糖升高、失眠等，少尿较为少见。
　　（二）诊断
　　临床上有CNI血药浓度高和毒性反应，Scr升高，病理上可以进一步确诊，光镜下可见肾小管上皮显著空泡化。部分患者可表现为内膜黏液样水肿，管腔重度闭塞，表现为血栓性微血管病（图7）。





　　（三）治疗
　　治疗上主要以短暂停药和减药为主，调整血药浓度至合适范围。对于无法耐受CNI药物治疗者，可以停用CNI，转换为西罗莫司等药物。


　　十、慢性CNI肾损伤


　　（一）临床表现
　　主要发生在肾移植术后6个月以上患者，主要临床表现为Scr升高，一般无蛋白尿和血尿。
　　（二）诊断
　　需要临床和病理结合诊断。病理改变表现为3个方面：血管（小动脉透明变性）、肾小管间质（肾小管萎缩和间质纤维化）和肾小球（Bowman囊的增厚和纤维化、局灶性节段性或全球性肾小球硬化）（图8）。但是这些病理改变并无特异性，需要结合临床考虑。





　　（三）治疗
　　对慢性CNI肾损伤缺乏特效治疗药物，目前有效的办法如下：
　　（1）CNI最小化方案，将环孢素或他克莫司的剂量调整至较低的目标水平。通过减少CNI用量，可以部分避免CNI肾损伤，但可能增加排斥反应的风险。
　　（2）对于免疫低危患者，可以将CNI药物完全停用，转换为西罗莫司。而对于免疫高危患者，可以转换为贝拉西普。
　　（3）在减低CNI剂量的同时，加用一些其他免疫抑制剂比如雷公藤总苷，注意检测免疫功能变化，避免感染。


【专家名单】
执笔作者：文吉秋　中国人民解放军东部战区总医院
主审专家：
蔡　明　中国人民解放军总医院第八医学中心
石炳毅　中国人民解放军总医院第八医学中心


本文摘自中华医学会器官移植学分会《慢性移植肾功能不全诊疗技术规范（2019版）》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文来源：《器官移植》 2019年9月第10卷第5期
原文地址：http://www.xml-data.org/qgyz/html/945.html