再次肾移植的一些问题

大光

　　再次肾移植是指在首次移植手术失败或移植物失功后，再进行的第2次、第3次或更多次的肾移植术。与首次肾移植相比，再次移植无论在手术难度上还是在围术期处理上都存在更多的困难，一般认为其存活率总体上也要逊于初次移植。


　　一、再次肾移植的适应证


　　与初次肾移植的适应证相同，再次肾移植适用于因各种因素所致的原发或继发的慢性肾衰竭的患者。只要全身条件许可，能耐受手术，无明显的手术禁忌（如严重感染、消化道出血、精神障碍等）均可施行。


　　二、哪些情况需要切除移植肾？


　　初次移植肾脏切除主要原因包括移植早期和晚期发生的移植肾丢失。早期的丢失主要因为超急性排斥反应或血管并发症而导致的手术失败，而晚期移植肾丢失主要因为新发肿瘤、感染及由各种原因导致的移植物失功等。
　　目前比较统一的移植肾切除的适应证如下：
　　1．超急性排斥反应
　　一旦明确诊断为超急性排斥反应，应立即将移植肾切除。
　　对于加速性排斥反应，经血浆置换、激素冲击等积极治疗无效，彩色多普勒超声（彩超）检查提示移植肾内无血流信号及活组织检查（活检）提示移植肾已坏死时，亦应及时切除。
　　2．严重的手术并发症
　　如移植肾破裂无法修补；移植肾动脉或静脉血栓形成或血管扭转造成肾脏坏死；供者来源性感染（DDI）所导致的感染性动脉破裂；因危及生命需切除移植肾。
　　3．移植肾和输尿管恶性肿瘤
　　移植肾肾细胞肾癌应视肿瘤位置、大小选择手术方式，肿瘤直径＜4cm，位于肾脏边缘，可考虑肾部分切除。如肿瘤直径＞4cm或位置不佳应行根治性切除。
　　移植肾肾盂或输尿管尿路上皮癌一经发现应立即完整切除移植肾及输尿管。
　　4．原发病复发
　　原肾病复发并导致严重的并发症，如局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）导致大量蛋白尿而不能控制。
　　5．移植肾失功
　　移植肾失功同时伴有全身或者局部症状，如难以控制的感染、反复发作的严重出血、肾脏肿胀持续疼痛等，也应切除移植肾。
　　6．多瘤病毒相关性肾病
　　多瘤病毒相关性肾病导致的移植肾失功，切除移植肾可降低病毒载量。


　　三、再次肾移植如何选择手术时机？


　　根据前次肾移植失败的原因不同，再次移植的手术时机选择也有所不同。
　　由非免疫因素导致的前次移植失败者，如肾破裂、血管栓塞无法再通者，在一般状况允许下可早期接受再次移植，甚至可以与切除初次移植肾同时进行。
　　因感染性动脉破裂导致的移植肾切除一定要在感染完全控制后再考虑再次移植。致病菌主要是侵袭性较强的细菌、真菌感染，常见的包括泛耐药肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等，真菌包括白假丝酵母、曲霉等，少见的还有毛霉。由于这些感染的治疗周期均较长，故一定要待症状完全消失、多次血培养或组织培养阴性后方可施行再次移植。
　　由排斥反应导致移植肾功能丧失者，应密切关注体内抗人类白细胞抗原（HLA）抗体的变化。一般应在伤口愈合3～6个月后，确定体内有否新生供体特异性抗体（dnDSA）产生及其滴度[平均荧光强度（MFI）值]后再考虑。


　　四、再次肾移植供、受者的免疫学选择


　　与首次移植相比，再次肾移植有更高的免疫学风险。
　　人类的主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物称为HLA。HLA是调节人体免疫反应和异体移植排斥反应作用的一组基因复合体。输血、妊娠以及器官移植均可引起受者体内产生抗HLA抗体。体内出现抗HLA抗体的受者称为高致敏受者。抗HLA抗体的出现易引起肾移植术中超急性排斥反应，并且会增加术后急性排斥反应和慢性排斥反应的发生风险。所以，移植前应明确受者的抗体类型及供者的HLA类型，以确定产生的HLA抗体是否是供体特异性抗体（DSA）。
　　对于未产生抗HLA抗体的非致敏受者，可以按首次移植来处理。如果术后患者产生了抗HLA抗体，则可视抗体滴度决定是否需要作脱敏预处理。致敏患者要尽量选择避开了DSA阳性的供者。如果供、受者HLA位点相匹配，CDC阴性且不含DSA，亦可不需要特殊的术前处理。
　　由于在临床工作中很难找到1例与受者HLA完全匹配的供者，所以也可以选择“部分匹配”，即如果Ⅱ类DSA阳性，可以寻找HLA Ⅱ类位点相容（DR、DQ）的供者而不必强求HLA Ⅰ类位点一定匹配；同样，对于产生了抗HLA Ⅰ类抗体的患者，可以寻找HLA Ⅰ类位点相容的供者，而不必强求HLA Ⅱ类位点一定匹配。dnDSA主要是抗HLAⅡ类抗体，所介导的急性体液性排斥反应（AHR）发生率要高于Ⅰ类抗体。
　　如果HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗体滴度都较高，通常须进行脱敏预处理。目前脱敏治疗的选择主要包括：（1）血浆置换（PE）或免疫吸附（IA）；（2）静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）。
　　此外，可降低抗HLA抗体的方案还包括抗B细胞制剂（利妥昔单抗）及浆细胞抑制剂（硼替佐米），以清除产生抗体的细胞；脾切除减少体内淋巴细胞含量，从而降低抗体的产生等。但脾切除对免疫系统的损伤是永久性的，会增加移植受者的感染风险。联合应用以上两种或两种以上方案，清除DSA的效果优于单一方案。
　　近年来组织配型技术也得到快速发展，HLA抗原表位（epitopes）匹配在肾移植组织配型中越来越受到关注。早期的基于血清学HLA抗原分型的观察中发现，不同的抗原经常具有共同（或公共）的与交叉反应性抗体结合的抗原表位。这些发现形成了交叉反应组的基础，并且交叉反应组在一段时间内作为肾移植抗原匹配的替代方法。HLA分子由许多潜在的免疫抗原决定表位组成，通过将每个HLA分解成一系列的表位，可以在更精准的分子层面进行匹配。eplets是功能性抗原表位，在其分子表面至少包含1个多态性残基，以具有免疫原性。因此，不相容的eplets数量越多，移植术后产生dnDSA的风险越高。eplets匹配会增加配对交换中不相容配对的匹配率，使供、受者选择达到更为精准的层面。


　　五、再次肾移植的手术方法


　　二次肾移植手术切口一般选择对侧髂窝部位，首次移植选择右侧，则二次移植选择左侧。如果二次移植时间是在首次移植失败1～2周内进行，可沿原切口分离出原动脉、静脉吻合口，修整之后再次吻合；而将对侧髂窝留为下次移植时使用。当进行第3、4次移植手术时，一般须先切除原来的移植肾提供再次移植部位。使用原手术区的血管吻合方法：肾动脉与髂外动脉或髂总动脉作端侧吻合，肾静脉可在原吻合口以上与髂外或髂总静脉作端侧吻合。
　　由于原移植肾大多与周围组织粘连严重，游离肾脏及血管较为困难，出血较多，故也可不切除首次移植肾，而将肾移植在腹腔内。方法为采用腹直肌切口，打开侧腹膜，沿结肠旁沟游离髂血管，肾动脉与髂总或腹主动脉作端侧吻合，肾静脉与下腔静脉作端侧吻合，而后关闭部分侧腹膜作移植肾固定以防肾蒂扭转。
　　此外，原位肾移植吻合法是采用腰部切口，切除自身肾脏，供肾动静脉血管分别与自身的肾动静脉血管吻合。因原位肾移植手术视野深，暴露困难，手术操作有较大的难度，因此一般不采用原位肾移植方法。
　　输尿管一般仍与膀胱作吻合，为方便寻找正确的膀胱位置，可以先行膀胱内注入生理盐水。如输尿管过短，可先游离受者的自身输尿管，作端端吻合，放支架管，局部放置引流管。


　　六、术后免疫抑制方案的选择


　　合理应用免疫抑制方案是提高再次移植存活率的重要因素。
　　抗体诱导治疗有助于减少再次肾移植术后排斥反应的发生率。对于没有抗体产生的受者，诱导剂可选择白细胞介素（IL）-2受体拮抗剂。已致敏者大多选择T细胞清除剂[兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）]诱导，如果经脱敏治疗，也常常会联用利妥昔单抗，并在术前及术后1～2周应用PE或IA+IVIG治疗。
　　再次移植术后仍按常规使用三联免疫抑制剂[钙神经蛋白抑制剂（CNI）+霉酚酸+泼尼松]，不建议无CNI方案及早期激素撤除方案。免疫抑制强度要足够，定期检测血药浓度，应加强对排斥反应的监控。同时应注意避免免疫抑制剂过量，造成感染。尤其是使用T细胞清除剂（ATG）+利妥昔单抗（抗CD20单抗）作为诱导治疗的患者，由于可对T细胞和B细胞都造成杀伤，且B细胞的恢复需要至少3～6个月时间，故应特别注意感染的发生，包括细菌、真菌、巨细胞病毒、BK病毒等。另外，对于原移植肾未切除而一直使用免疫抑制剂的患者，由于长期的免疫抑制，机体的免疫功能十分低下，也容易发生机会性感染。


　　七、术后DSA的监测


　　再次肾移植后应常规进行DSA监测及程序性活检，严防AMR的发生。可按受者的不同危险程度分层，确定检测DSA的频度。
　　对于极高危（经脱敏治疗）及高危（DSA阳性且CDC阴性）的患者，术后3个月内每月进行1次DSA检测。DSA急剧上升时，若有临床或亚临床AMR的证据，应进行治疗，疗效可通过移植物功能正常和DSA水平降低来判断；若DSA水平急剧上升但活检结果显示无排斥反应，考虑进行降低DSA水平的治疗。
　　对于中危患者（曾经致敏，但目前DSA为阴性，或既往有过抗HLA抗体阳性的结果），可在移植后的首月检测1次DSA。若出现DSA，则进行活检，因大量研究表明DSA与临床或亚临床排斥反应相关。若活检结果为阳性，进行AMR的治疗；若活检显示无排斥反应，可考虑定期监测DSA（术后6个月、1年）。若无DSA，可视为低危患者进行随访。
　　对于未产生抗HLA抗体的低危患者，移植后3～12个月中至少检测1次。若维持免疫抑制方案出现显著改变（如减量、停药、换药），怀疑依从性不好时亦需要作抗体监测。


摘自：中华医学会器官移植学分会. 再次肾移植技术操作规范(2019版). 器官移植, 2019, 10(5): 547-551. DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2019.05.014.（执笔作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院　张伟杰、昌盛）
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