肾内重磅：新药非奈利酮显著改善CKD患者肾心结局

大光

　　2020年10月23日，在美国肾脏病年会肾脏周（ASN）上，FIDELIO-DKD研究重磅公布。结果证实：在标准治疗基础上，与安慰剂相比非奈利酮（finerenone）显著减少肾脏复合终点事件风险，同时能够减少心血管事件风险。


研究设计：


　　finerenone III期临床项目是迄今为止最大的CKD III期临床项目。该项目由FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究组成，入组了全球各地1.3万例患有慢性肾脏病（CKD）疾病的2型糖尿病（T2DM）患者，包括早期肾损害和更晚期肾病的患者。该项目旨在评估finerenone与安慰剂分别联合标准护理对肾脏和心血管（CV）预后的影响。
　　FIDELIO-DKD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、事件驱动的III期研究，入组来自全球48个国家1000多家中心5734例CKD合并T2DM患者。患者按1:1随机接受10mg或20mg的finerenone或安慰剂每天一次口服。研究患者均接受标准护理，包括降糖治疗和最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂，如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）。研究中位随访2.6年。


　　研究结果：


　　（1）研究主要终点：在标准治疗基础上，与安慰剂相比，finerenone显著减少肾脏复合终点事件达18%（HR=0.82, 95% CI 0.73–0.93, p=0.0014）。具体而言，finerenone通过降低首次出现肾功能衰竭、估计的肾小球滤过率（eGFR）在至少4周内从基线水平持续降低≥40%、肾脏死亡的复合风险，延缓了CKD进展。
　　（2）关键次要终点：finerenone显著减少心血管复合终点事件达14%（HR=0.86，95% CI 0.75–0.99，p=0.0339），心血管复合终点包括首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院的时间。


　　作用机制：


　　炎症和纤维化在CKD发生发展中具有重要作用。具体来说，在肾上皮细胞中，盐皮质激素受体（MR）在生理条件下可以驱动转录通路，通过血清糖皮质激素调节蛋白激酶1（SGK1）的磷酸化途径，使Na+潴留，K+外流；而在病理条件下，如醛固酮释放升高、高盐负荷或活性氧（ROS）生成增加等，可能导致MR过度激活，进而引起钠潴留，升高血压，促进肾脏炎症和纤维化蛋白的表达，最终导致肾脏损伤。基于此，针对MR进行拮抗，来改善炎症和纤维化，是延缓CKD进展的潜在治疗靶点。
　　目前使用的类固醇盐皮质激素受体阻断剂（MRA，又称醛固酮受体拮抗剂）是螺内酯和依普利酮。螺内酯是第一代MRA，依普利酮是第二代MRA。
　　依普利酮是一种短效的MRA，其作用较螺内酯差。但依普利酮比螺内酯对盐皮质激素受体更具选择性。它不干扰孕酮或雄激素受体，因此没有螺内酯相关的性副作用，如阳痿、女性乳房肥大、乳房压痛和月经不调。另外，这两种药物均有高钾血症和肾功能恶化的风险，因此也限制了其广泛应用。
　　finerenone是第三代强效、口服类非甾体MRA，与螺内酯和依普利酮相比，对MR具有更高的选择性和更强的亲和力，能够阻断醛固酮导致的MR激素过度激活产生的有害影响（如炎症、纤维化等）。基于这种高选择性和亲和力，以及在心脏和肾脏组织的平衡分布，finerenone可能对心肾-特别是对于肾功能受损的患者具有保护作用。
　　提示：finerenone副作用或与甾体类MRA相似，可能有肌肉磷酸激酶与血糖水平升高、高钾血症、头痛、眩晕等不良事件风险。肾功能不全者治疗期间需加强肾功能监测。


专家点评（刘志红院士）：


　　“肾脏疾病对全球健康具有重大影响，既是全球发病率和死亡率的直接原因，又是心血管疾病的重要危险因素。加强慢性肾病的防治至关重要。目前的治疗策略虽能一定程度改善肾脏功能，但长期而言，患者仍面临着较高的CKD进展风险以及用药安全问题。近年来研究发现，盐皮质激素受体（MR）过度激活会增加促炎、促纤维化因子表达，进而引发肾脏损害。
　　“Finerenone是第三代强效、口服类非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，迄今为止最大的CKD III期临床研究——FIDELIO-DKD研究，结果显示finerenone显著降低了CKD进展、肾衰竭、肾死亡的复合主要终点风险。此外，finerenone还降低了关键次要终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心衰住院的时间的复合）的风险。这为我们提供了一种可进一步延缓慢性肾病合并糖尿病患者肾功能衰竭、防止出现不良结局的新治疗手段，包括eGFR下降和死亡风险。”


参考资料：
１．https://mp.weixin.qq.com/s/ZrpyGEDhyk_ourKEP1llBA
２．https://mp.weixin.qq.com/s/kDMCLpwq3cUeKRYou6roMg


【链接】


螺内酯联合ACEI治疗糖尿病肾病蛋白尿及其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=34047


醛固酮受体拮抗剂对慢性肾脏病蛋白尿的影响
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