巨细胞病毒与慢性肾脏病有关系吗？

大光

巨细胞病毒（CMV）的特征

　　病毒DNA和RNA可刺激干扰素和其他细胞因子［尤其是促炎性细胞因子，例如白细胞介素10（IL-10）］的产生，这些细胞因子可以调节宿主的免疫系统并导致各种疾病的发展和继发感染，这个过程在慢性感染中至关重要。
　　CMV是普遍存在的病毒，与他们的宿主哺乳动物共同进化，大部分是人类CMV（HCMV）。HCMV是双链DNA（dsDNA）病毒，235kb。
　　初次感染后，CMV主要在骨髓细胞室和内皮细胞中潜伏。HCMV具有在宿主中建立相对无毒的终身潜伏期的能力，通常情况下宿主免疫系统能很好地控制。多种因素可引起潜伏期的病毒重新激活，例如炎症、感染、压力或免疫抑制。尽管潜伏期的重新激活很可能发生在具有免疫能力的宿主中，但是它们的功能性免疫系统避免了病毒的传播，并且基本上是无症状感染。
　　但是，在免疫抑制的个体中（如造血干细胞骨髓或实体器官移植受者或AIDS患者），重新激活可能会出现实质性病理改变，产生严重的临床后果。此外，即使在无症状的携带者中，通过对先天和获得性免疫反应的调节，CMV的持久性可能对宿主产生重大影响。

CMV参与疾病的机制

　　CMV感染被认为是免疫功能障碍的标志物，也是慢性疾病的病因之一。
　　CMV感染与炎症反应有关，例如心血管疾病，癌症以及认知和功能障碍。据报道，死亡风险的增加不仅与CMV血清反应阳性有关，而且还可能受CMV特异性抗体水平影响，这可能是由于慢性CMV感染与心血管疾病之间存在相关性。当CMV病毒重新激活时，促炎因子如IL-6，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）增多，表明CMV可通过影响炎症的水平来促进血管的炎症病变。内皮功能是感染可能影响动脉粥样硬化的一种机制，CMV靶向血管壁的单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞，可能导致内皮功能障碍和凝血酶的生成。由于大量的病毒再激活或对病毒的反应增强，可能会导致高水平的CMV特异性T淋巴细胞的诱导，可能需要相当一部分的免疫细胞来控制病毒的复制。
　　第二种机制是，CMV可能直接导致血管损伤。CMV可以感染内皮细胞，病毒直接介导的作用或T细胞间接介导的作用可能导致长期低度的血管损伤。
　　第三，这种联系可以用免疫衰老来解释。CMV血清反应阳性与免疫衰老现象有关，其特征是具有高度分化表型的T细胞的克隆扩增和获得新的功能特征，以及个体抵抗新感染的能力下降。抗CMV抗体的滴度与老年人T淋巴细胞的分化状态和免疫能力有关。尽管有证据表明CMV会诱导T淋巴细胞的衰老，但更频繁和（或）更强烈的再激活可能也是免疫反应受损的结果，T细胞免疫衰老对死亡率的影响可能独立于CMV介导的作用。
　　最新研究也表明终末期肾病（ESRD）与衰老相关的亚细胞变化有些相似，例如DNA损伤的增加和端粒长度的缩短。与年龄相匹配的血清阴性对照相比CMV血清阳性的个体随着年龄的增长其记忆细胞的增长更为明显，CMV血清阳性的个体的效应记忆和效应细胞数量更高。

CMV感染与肾脏疾病

　　（一）炎症性肾脏疾病
　　有研究发现CMV感染是严重的抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）的独立危险因素。CMV感染患者的肉芽肿性血管炎的比例高于无CMV感染者，感染CMV的患者的血管炎活动评分和CRP水平高于未感染CMV的患者。多因素分析显示肉芽肿性血管炎是CMV感染的唯一危险因素。由于内皮细胞在维持促凝状态和抗凝状态之间的平衡中起着关键作用，有研究发现AAV和再活化的CMV感染相关，患有AAV和CMV感染的患者可能会受益于肝素或低分子量肝素的预防性抗凝治疗。
　　Yamazaki等报道了狼疮性肾炎患者存在高水平的抗CMV IgG，表明先前有CMV感染，高浓度的CMV蛋白65（pp65）表明活动性感染。Guo等描述了狼疮性肾炎患者中CMV蛋白US31在单核细胞巨噬细胞通过NF-κB活化途径诱导炎症中的作用，促进了系统性红斑狼疮的发生和发展。
　　早期亦有研究发现，CMV感染会导致间质性肾炎的发生和发展，免疫组化染色发现间质浸润细胞以CD8阳性T细胞为主。

　　（二）糖尿病肾病
　　具有CMV感染的患者比无CMV感染的患者更容易发生糖代谢异常。源自外周血的表观基因组研究发现，CMV特异的免疫记忆在患和不患糖尿病性肾病的个体之间表现出显著差异，这表明了免疫记忆在这种疾病的风险效应。
　　CMV参与糖尿病肾病机制：CMV抗原驱动中央记忆T细胞（TCM细胞）转变为效应记忆T细胞（TEM细胞），然后循环进入组织，在组织中发挥抗病毒效应功能并长期控制病毒复制。CMV持续感染或激活，耗竭TCM细胞，TEM细胞不断增加，导致T细胞增殖，并迁移到周围组织，病毒直接介导或T细胞间接介导的作用可能导致血管长期低度的损伤，导致肾小球系膜增生、足细胞脱落、肾小球硬化、肾小管间质炎细胞浸润、肾小管萎缩、肾间质纤维化、间质血管透明变性、动脉硬化等。

　　（三）CMV与肾移植受者
　　CMV感染内皮细胞会增加促凝血因子的释放并刺激黏附分子的表达，导致同种异体器官移植的急性和慢性排斥发生率升高，因此CMV感染与同种器官异体移植的存活率较低相关。
　　与CMV感染相关的塌陷性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是肾脏移植后罕见的并发症。与复发或新发的FSGS治疗相反，不是在利用血浆置换去除潜在的循环因子，而是在根除CMV感染后，肾病综合征消退，广泛的足突融合逆转，移植肾功能得到好转。先天免疫细胞表现出记忆样行为，其特征是对继发感染的促炎反应的增强。

本文摘自《巨细胞病毒与慢性肾脏病：新机制和新见解》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：张明超1,2　综述　李丽民1　审校
作者单位：1.南京大学生命科学学院博士研究生（张明超）医药生物技术国家重点实验室江苏省小核糖核酸工程研究中心；2.东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所
原文来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》　2020年10月 第29卷第5期　

【链接】

摘读：器官移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗规范（2019版）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87108

无处不在的“移植巨魔”——CMV感染
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85989