肾移植术后患者服用咪唑立宾致血尿酸升高的相关研究

大光

　　咪唑立宾（mizoribine，MZR）是一种嘌呤合成抑制剂，通过抑制淋巴细胞增殖与分化而发挥免疫抑制作用，在我国获批用于预防肾移植时的排斥反应。由于骨髓抑制、胃肠道不适、病毒感染等不良事件发生率较低，通常作为霉酚酸（MPA）类药物的替代药物。但肾移植患者使用咪唑立宾后常出现血尿酸升高。高尿酸血症是导致移植肾失功的独立危险因素，因此用药期间密切监测并积极干预肾移植患者的血尿酸水平，对移植肾存活有着重要意义。
　　侯文婧等回顾性收集首都医科大学附属北京友谊医院肾移植术后使用咪唑立宾的住院患者信息数据，总结咪唑立宾致血尿酸升高的发生规律及特点、干预措施及转归，现摘录相关内容以供学习交流。


　　一、患者资料


　　选择2017年10月～2019年3月期间该院肾移植中心接收住院的肾移植患者，筛选其中使用咪唑立宾的患者18例，见表1。
　　入组患者的初始免疫抑制方案，钙调神经蛋白抑制剂（CNIs）的品种选择以他克莫司为主，占83.3%（15/18），另3例因肾移植术前诊断为糖尿病而使用环孢素；抗增殖类均选择MPA类，品种包括吗替麦考酚酯胶囊和麦考酚钠肠溶片；糖皮质激素均使用泼尼松。





　　二、高尿酸血症的诊断依据


　　高尿酸血症的诊断依据《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》，定义为：在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸男性和绝经后女性＞420μmol/L，非绝经期女性＞360μmol/L。当血尿酸水平升高的绝对值达120μmol/L及以上时认为血尿酸明显升高。


　　三、咪唑立宾的使用原因


　　换用咪唑立宾的患者中，77.8%（14例）为无法耐受MPA类的不良反应，包括胃肠道不适13例和骨髓抑制1例。其中胃肠道不良反应按照患者的主诉由多到少依次为腹泻、腹部不适、呕吐、便秘、烧心，相关治疗药物有蒙脱石散、乳果糖口服溶液、活菌制剂、洛哌丁胺、磷酸铝，吉法酯，质子泵抑制剂，促胃动力药。
　　1例因BK病毒感染需换用MZR降低免疫抑制强度。
　　3例患者分别因肠梗阻、上消化道出血以及严重感染，为避免MPA类不良反应而使用MZR。


　　四、咪唑立宾使用前后患者的血尿酸水平监控


　　所有患者均在用药前后监测血尿酸水平，详见表2。
　　使用MZR后2～3d，13例患者血尿酸水平出现明显升高，占72.2%。11例符合高尿酸血症的诊断，占66.7%，其余2例患者虽有明显升高但未达到高尿酸血症的判断标准。
　　在咪唑立宾用药期间，所有患者均给予相应的生活指导，包括低嘌呤饮食、多饮水、控制体重、适当活动等。
　　6例患者因血尿酸水平高于540μmol/L，在生活干预的基础上予以降尿酸药物治疗，即非布司他40mg，qd。降尿酸治疗3～7d，患者血尿酸水平降至正常范围内。





　　五、讨论


　　（一）MZR相关血尿酸水平升高的原因
　　MZR致血尿酸水平升高的发生机制可能是MZR竞争性地抑制嘌呤合成系统中的次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH），使IMP不能转化为鸟苷酸（GMP），抑制GMP的从头合成；同时次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的活性缺乏可限制嘌呤核苷酸的补救合成，最终使嘌呤碱增加，分解生成的尿酸随之增多，出现血尿酸值升高。


　　（二）相关的风险因素
　　通过复习文献我们发现，以肾移植患者为研究对象的报道中，该药源性高尿酸血症的发生率多在20.0%～87.5%，远高于说明书显示的数据“0.1%～＜0.5%”。我们分析了以下几个因素：
　　（1）肾功能：我院尹航等发现咪唑立宾浓度与肌酐清除率高度相关，随肌酐清除率降低而升高，而不良反应的发生与峰浓度高有关（2017年）。本研究中肾移植术后患者多为肾功能不全，分期以3期为主。
　　（2）给药剂量：本研究中9例患者咪唑立宾的剂量为每次100mg，bid，另外9例为每次150mg，bid，部分患者的用药剂量大于说明书的推荐剂量，未发现剂量较高者的血尿酸水平明显高于剂量较低者；但有1例患者药物加量后血尿酸水平增长幅度增加。
　　（3）血尿酸基础水平：本研究发现血尿酸水平基线值较高的患者增幅明显较大，且多需要药物治疗。
　　这一研究提示我们，对于肾移植患者，无论咪唑立宾剂量高低，均应密切监测血尿酸水平。


　　（三） 药物干预时机与品种选择
　　高尿酸血症可引发急性肾功能衰竭，本研究中对于血尿酸值高于540μmol/L的患者予以药物干预，包括降低MZR剂量、加用降尿酸药物。
　　李纳等对咪唑立宾安全性的Meta分析结果表明，可应用别嘌醇、苯溴马隆等降尿酸药物维持正常的血尿酸水平（2018年），但Akioka等观察28例肾移植术后患者应用高剂量咪唑立宾后行降尿酸药物治疗（非布司他14例，苯溴马隆13例，别嘌醇1例），发现咪唑立宾合用苯溴马隆有发生急性肾功能不全的风险（2017年）。除安全性考虑之外，考虑到MZR相关血尿酸水平升高的机制为尿酸生成过多，我们倾向于选择别嘌醇和非布司他等抑制尿酸生成的药物。根据《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》，非布司他药效强于别嘌醇，且不良反应发生率较低，每日服药1次患者依从性较好，轻中度肾功能不全者无需调整剂量等优点，故予以患者非布司他40mg，qd，治疗3～7d后血尿酸水平降至正常范围内。


　　（四）应用非布司他的注意事项
　　非布司他相关的不良反应有皮疹（包括重型药疹）、肝损伤、血细胞减少。对于慢性肾脏疾病、既往有别嘌醇过敏史的老年患者，用药期间（尤前6周）应加强监护，一旦出现皮肤瘙痒、皮疹等应及时停药与就医。
　　FDA曾对非布司他心脏相关性死亡风险作出安全性警示，Gandi等的研究发现该心脏风险的发生与药物剂量相关，建议患有动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭病史的患者谨慎使用。
　　鉴于重度肝肾功能不全患者应用非布司他的安全性数据仍不完善，用药期间应密切监测患者相关指标，必要时及时调整用药。


　　（五）本研究的局限性
　　本研究存在一定的局限性，首先，咪唑立宾作为二线用药，病例数较少，此外，部分患者出院后的资料尚不完善，暂不能进行长期随访。


　　小结：咪唑立宾可用于无法耐受MPA类药物不良反应或病毒感染高危的肾移植患者，由于该药可引起血尿酸升高，建议临床在用药期间应注意监测患者血尿酸水平，并根据血尿酸水平进行危险分层，对患者进行必要的生活指导，如需降尿酸治疗可予以非布司他，该药能够有效控制血尿酸水平。


本文摘自《肾移植术后患者服用咪唑立宾致血尿酸升高的相关研究》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：侯文婧1、温爱萍1、林俊2
作者单位：1.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科；2.首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科
原文来源：《中国药物应用与监测》2019年8月 第16卷第4期


【链接】


肾移植术后咪唑立宾的临床应用
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=40510


肾移植感染高危受者术后序贯切换咪唑立宾的临床观察
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=36751


高剂量咪唑立宾在肾移植抗排斥反应中的临床应用进展
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=70943


肾移植术后咪唑立宾转换治疗对BK病毒感染的影响
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86258


中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75278


摘读：中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85723