肾移植术后微小病毒B19感染治疗经验（2019）

大光

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【六例肾移植术后人细小病毒B19感染的临床特点和疗效分析】


　　人细小病毒B19（HPV-B19）是1985年首次发现的以人类为唯一宿主的单链DNA病毒，通过在人造血组织中的红系祖细胞中复制抑制红细胞生成，从而产生贫血相关的特定临床表现。
　　在免疫抑制人群中，其感染主要表现为慢性纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。肾移植术后长期贫血不仅严重影响患者的生存质量，而且可导致移植物失功，增加肾移植受者死亡风险。四川大学华西医院肾脏移植中心对2018年5月～2019年4月期间感染HPV-B19的同种异体肾移植受者的临床诊治经验进行了回顾性分析，现摘录部分内容以供学习交流。


　　一、一般资料


　　收集2018年5月～2019年4月四川大学华西医院肾脏移植中心6例肾移植术后合并HPV-B19感染患者的就诊资料。纳入标准：符合PRCA的诊断及HPV-B19 DNA检测阳性结果者。
　　纳入的6例患者中，女1例，男5例，其年龄、供肾情况、围手术期情况、术后贫血发生时间、输血情况等见表1、图1。5例患者手术顺利，术后小便每日2000mL以上；患者5发生输尿管膀胱吻合口瘘及切口感染并发症，经过及时二次手术及抗生素治疗，移植物功能未造成明显损害。6例患者的实际他克莫司术后波动为3.2～15.8ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积为33.1～126.6（mg·h）/L。





　　二、免疫抑制剂使用


　　6例患者围手术期均使用了免疫诱导药物；其中，3例使用巴利昔单抗，3例使用抗胸腺免疫球蛋白（ATG）。巴利昔单抗用法为20mg/次，术前2h内及术后第4天各1次；ATG用法为50mg/（次·d），自手术日起连用4d，累积剂量3～5mg/kg。
　　6例患者均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素抗排异方案。激素用法为手术当日静脉输注甲泼尼龙500mg，术后第1～3天减为200mg/d，术后第4天起开始口服泼尼松60mg/d，每2天减10mg，减至10mg/d长期维持；他克莫司从术后第2天起4mg/d分2次服用，维持他克莫司药物目标谷浓度6～10ng/mL；吗替麦考酚酯术日服用1g，术后第1天起2g/d分早晚2次服用，维持霉酚酸药时曲线下面积40～70（mg·h）/L。


　　三、临床表现


　　6例患者突出的贫血相关症状为主要临床表现，如极度乏力、疲倦、头晕、活动后心悸、气促等，4例（患者3、4、5、6）术后继发多重病原体（包括细菌、真菌、巨细胞病毒、卡氏肺囊虫）感染而伴有发热、头痛、咳嗽等不适，另2例不伴有明显头痛、发热、肌痛等病毒感染表现，6例均未出现皮疹、关节疼痛及其他HPV-B19感染的症状和体征。


　　四、实验室检查及结果


　　6例患者病程中粪便隐血、镜下血尿均阴性，抗核抗体等自身免疫性抗体均阴性，生化检测不支持溶血改变；2例（患者3、6）病程中短暂肝转氨酶轻度升高（≤2ULN）。病程中，6例均始终表现为正细胞低色素贫血，4例白细胞及血小板计数正常，2例（患者4、6）病程中短暂白细胞轻度下降，血小板正常。贫血检测提示6例患者铁蛋白均正常或升高，5例血清铁正常或升高，1例（患者3）血清铁轻度降低；6例总铁结合力均在正常范围或轻度降低，4例患者叶酸、维生素B12均在正常范围或升高（患者3、6未查）；5例EPO水平正常或明显升高（患者3未查）；网织红细胞绝对计数最低者为0.0018×10^12/L（患者4）。
　　6例患者血HPV-B19 DNA检测结果见表1。
　　2例患者完善骨髓穿刺术（骨穿），1例（患者3）患者骨髓细胞学涂片可见红系明显低减，涂片均为胞体巨大的原始红细胞，粒系形态未见明显异常，考虑急性造血功能停滞，造血细胞增生偏低下。1例（患者4）患者骨穿提示增生性贫血象，活检病理提示骨髓造血细胞增生低下。


　　五、HPV-B19感染所致PRCA的诊断与治疗


　　6例患者病程中完善了生化、大便隐血、贫血检测以排除失血、溶血、造血原料和促红细胞生成素（EPO）缺乏引起的重度贫血，血常规及网织红细胞检测提示重度正细胞低色素性贫血，网织红细胞显著减少（＜1%，参考值：绝对值＜10×10^9/L），白细胞和血小板计数正常或接近正常，特别是骨髓幼红细胞明显减少（＜5%）而其他系正常更支持PRCA诊断。外周血HPV-B19 DNA检测阳性［采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测结果≥250copies/mL］即可考虑HPV-B19感染。
　　术后贫血发生时间定义为血红蛋白（Hb）出现持续下降的起点。6例患者贫血初期均给予充分造血原料补充（叶酸、琥珀酸亚铁或多糖铁）、必要时EPO治疗，对于Hb＜60g/L的患者，必要时予以浓缩红细胞悬液静脉输注。
　　明确HPV-B19感染后，6例患者均在减少免疫抑制剂的剂量同时，接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，共使用5d，IVIG中位数为382.5（308.5，480.5）mg/（kg·d）。复发后使用同等剂量IVIG再次治疗。


　　六、疗效


　　转归包括有效、未愈、复发。免疫抑制剂调整及IVIG治疗有效的标准是网织红细胞绝对计数升高，Hb持续上升并保持稳定，男性Hb＞135g/L，女性Hb＞120g/L。
　　复发定义为在治疗有效后再次出现网织红细胞急剧减少以及重度正细胞低色素贫血，复查HPV-B19 DNA仍阳性。
　　经过适当减少免疫抑制剂剂量及联合IVIG治疗，以及更换免疫抑制剂方案，6例患者的Hb最终都得到了改善（图1），随访期间肌酐水平保持稳定。
　　治疗中反应最快的是网织红细胞，1例（患者1）疗程结束后次日复查网织红细胞即＞0.084×10^12/L，4例（除了患者3、5未如期复查）网织红细胞上升至第1次＞0.084×10^12/L时间距离IVIG疗程结束的中位时间为3.50（1.25，5.00）d；5例IVIG有效的患者Hb升高30g/L的所需中位时间为16.00（9.25，31.25）d。IVIG使用剂量235～581mg/（kg·d）。
　　1例（患者3）术后合并肺部细菌、真菌、卡氏肺囊虫感染，IVIG分别进行了2个疗程治疗，尽管在输注后可以观察到短暂的网织红细胞明显升高，但不能保持稳定，复查HPV-B19拷贝数持续高水平，Hb持续低水平，因此在第3次IVIG的同时更换他克莫司为环孢霉素（CsA），CsA启动后3d，网织红细胞立即升至0.3263×10^12/L，7d后Hb水平持续＞105g/L并呈增长趋势（图1c）；2例（患者1、2）复查HPV-B19复制阴性，1例（患者4）复制水平明显下降，余3例观察到Hb的显著上升后未再复查。
　　6例患者在使用IVIG治疗过程中，肌酐仅有轻度波动，无明显肾功能损害，1例术后肌酐下降较缓慢的患者（患者1）在使用IVIG过程中肌酐水平更进一步下降，未记录到肌痛、恶心、呕吐等不适，以及血液系统和神经系统受累等严重的全身性不良反应。
　　复发：1例患者（患者4）在IVIG 1个疗程结束后第7天，Hb较最低水平上升＞30g/L，随访期间最高为151g/L，但在术后7个月再次出现重度贫血，网织红细胞计数最低0.0018×10^12/L，重复应用IVIG 400mg/（kg·d）5d（1个疗程），Hb在IVIG疗程结束后约18d上升＞30g/L并长期保持，其余患者随访最长4个月，未观察到复发。





　　七、讨论


　　（一）肾移植术后PRCA
　　贫血是实体器官移植后常见的血液系统并发症，移植术后贫血的患者既有普通透析患者的一般危险因素，也有其特有的危险因素，如免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、抗病毒药物等的广泛使用。一般人群获得性的PRCA病因广泛，可能与感染、肿瘤、自身免性疾病有关，免疫因素可能是最主要的发病机制，而考虑到器官移植后的免疫抑制状态，肾移植术后的PRCA主要与免疫抑制剂等药物的副作用以及病毒的感染或激活相关，特别是HPV-B19感染。患者的临床表现均有明显的贫血症状，需要与其他原因引起的PRCA鉴别，如胸腺瘤相关PRCA、结缔组织病伴发PRCA，骨髓异常增生综合征也可以单纯红系增生异常为首发表现，伴有血小板和白细胞轻微下降的需要与再生障碍性贫血相鉴别，其他病毒如肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒等也有引起PRCA的报道，药物如硫唑嘌呤、别嘌醇、吗替麦考酚酯、他克莫司、利奈唑胺也有引起器官移植术后PRCA的报道，需要停药或换药来证实。
　　肾移植术后HPV-B19感染所致PRCA缺乏特异性临床表现，有赖于胸部影像学、免疫指标、骨穿及病原学检测来明确诊断。
　　成人获得性PRCA的治疗主要包括支持治疗改善症状性贫血（主要是输血）、停用可能致病的药物、病因治疗以及使用免疫抑制治疗4个方面，病因治疗包括合并胸腺瘤的予以手术切除，有效率25%～30%。免疫抑制剂的使用则涉及了更多范围，如慢性肾脏病患者EPO抵抗相关的PRCA、胸腺瘤手术无效及其他PRCA等，免疫抑制剂包括单独激素、CsA、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、ATG/抗淋巴细胞球蛋白、利妥昔单抗等，体内抗体滴度高者也可尝试血浆置换。但肾移植术后HBV-19感染造成的PRCA并不是免疫机制引起，而是由于病毒选择性溶解破坏红系祖细胞引起红系生成不良，因此最主要的治疗是病毒的清除而不是抑制机体免疫。


　　（二）肾移植术后HPV-B19的诊治


　　HPV-B19感染好发于冬春季，可经呼吸道、母婴、血液以及器官移植的方式传播，器官移植受者HPV-B19感染可能是潜伏感染的重新激活，也可能是环境暴露引起的初次感染或者是供体传播导致。全世界范围内人群普遍易感，大多数人中都可检出病毒特异性免疫球蛋白（Ig）G，初次感染多发生于儿童时期。肾移植术后第1年是感染的高发期，有症状的感染发生率为1%～12%。感染后的临床表现个体差异很大，从良性自限性疾病到危及生命不等，主要与被感染者的血液系统和免疫系统状态有关。一项研究总结了98例器官移植受者感染HPV-B19的临床表现，98.8%表现为贫血，主要为PRCA，37.5%伴有白细胞减少，21%伴有血小板减少，25.9%可表现出发热、流感样非特异性症状，6%伴有关节痛，11%可能具有器官侵袭性表现，引起心肌炎、肺炎、肝炎、塌陷性肾小球疾病、血栓性微血管病变，甚至引起移植物排斥、失功、死亡。
　　本移植中心的6例患者大部分集中于冬季爆发，在肾移植后1个月内感染表现明显，提示在冬春HPV-B19感染的流行季节应更加注重对于该病毒的防治，特别是移植术后早期，更应该加强对Hb的监测，及时筛查有无HPV-B19感染。


　　（1）HPV-B19感染诊断方法：
　　血液或组织样本均可以作为标本来源，通过检测病毒核酸、病毒蛋白等明确有无病毒感染，目前国内外主要采用PCR、酶联免疫吸附试验检测HPV-B19，二代测序也逐渐应用于临床研究。对于肾移植术后慢性贫血患者，在排除造血原料缺乏、移植物功能不全、药物、失血、溶血、慢性病性贫血等原因后，特别是正细胞性贫血，伴有明显网织红细胞减少时，应明确是否合并HPV-B19感染。
　　①血液学检查。
　　HPV-B19感染所致PRCA具有一般PRCA的特点，即就是重度正细胞低色素性贫血，网织红细胞显著减少或缺如，白细胞和血小板计数正常或接近正常。除此外检测HPV-B19 DNA及特异性抗体更具有诊断意义。体液免疫反应被认为是清除HPV-B19感染以及保护患者免受再次感染的最重要因素。一般在感染后10～12d可检测到抗病毒特异性IgM抗体产生，并可持续数个月，2周出现特异性IgG，可持续存在并提供终身保护。免疫力强的个体可以通过检测病毒抗体来确诊，但免疫缺陷患者无法产生有效体液免疫应答而缺失抗体，因此直接检测病毒DNA具有更高的阳性预测价值。此研究中6例患者HPV-B19 DNA检测均阳性，且后续针对性治疗有效，更加确定了检测DNA的诊断意义及其与其临床表现中的一致性。除此外，针对其他抗原的抗体检测也可能有一定意义，如非结构蛋白-1特异性抗体，以及基于HPV-B19和人类红细胞膜上P抗原相互作用的受体介导的血凝试验。
　　②骨髓穿刺及活检。
　　血清学的PCR敏感性低于骨髓活检PCR，因此当临床表现强烈提示HPV-B19感染，但血清学PCR呈阴性时，骨髓原位杂交或免疫组织化学染色检查有助于诊断。除此外，典型的骨髓涂片可见巨大的原红细胞和HPV-B19病毒包涵体，晚期正常细胞不存在。本研究中未观察到病毒包涵体的存在可能和骨髓穿刺取样有关。另外本研究中观察到1例患者骨穿（患者4）提示增生性贫血象，考虑可能与IVIG使用后PRCA得到改善有关。因此，每个移植中心应及时评估疑似HPV-B19感染的PRCA患者的骨髓穿刺活检的时机和必要性。
　　③口腔液查HPV-B19 DNA。
　　口腔液中检测HPV-B19 DNA为非侵入性操作，可以提高患者对检查的接受度，但可能仅限于出疹期的患儿。


　　（2）治疗
　　HPV-B19感染引起实体器官移植后PRCA目前国内国际上均以病例报道为主，其诊疗虽然已有初步指导但仍缺乏权威指南。本研究系国内近年来病例报道数量较多的研究之一，并且6例患者治疗中无患者停用抗增殖类药物吗替麦考酚酯，治疗中无急性排斥反应发生，可以为其他移植中心提供一定的参考。
　　①IVIG。
　　HPV-B19的一线治疗方法是被动免疫，首选IVIG，IVIG能够通过封闭单核-巨噬细胞Fc受体、封闭抑制性T淋巴细胞、中和病毒和免疫调节来控制病毒复制，改善贫血。目前IVIG治疗已基本达成共识，但尚无统一的剂量及疗程方案。
　　一项大型回顾性文献分析统计了133例第1次使用IVIG的情况：平均剂量为（2.3±1.3）g/kg，平均疗程为（4.9±3.3）d，其中以400mg/（kg·d）连用5～10d为多。对于复发的患者，认为大剂量如2g/kg连用2d效果更为显著，并且有12%的患者接受了0.4～1.0g/kg、每4周1次的维持治疗，这主要集中于人类免疫缺陷病毒感染的免疫功能不全的患者，即便是低剂量IVIG（0.25g/kg）也部分有效，可以延长输血间隔。
　　本研究中，使用IVIG剂量从235到581mg/（kg·d）不等，有效率85.7%（一共7例次，有效6例次），复发后同等剂量再次有效［患者4重复使用IVIG400mg/（kg·d）5d］。IVIG治疗过程中网织红细胞第一次上升至＞0.084×10^12/L距离IVIG疗程结束后时间仅3.50（1.25，5.00）d、Hb上升至持续＞30g/L所需中位时间为16.00（9.25，31.25）d与既往研究具有一致性，提示本研究中IVIG治疗方案的有效性。
　　文献报道一般人群中HPV-B19 IgG阳性率50%～70%，考虑到IVIG由健康人血浆制备而成以及不同厂家制作工艺的细微差别，也有专家认为某一疗程的IVIG效果不佳可能是因为该批次IVIG不含有或只有很少量HPV-B19特异性抗体，也许更换不同厂家、不同生产批次的IVIG对病毒清除可能有效。
　　大剂量IVIG治疗也可能引起一些不良反应，研究显示IVIG引起肾功能损伤发生率最高约6.7%，包括不可逆的肾损害。本研究在应用IVIG过程中，肌酐仅有轻度的波动，无明显肾功能损害，1例术后肌酐下降较缓慢的患者（患者1）在使用IVIG过程中肌酐水平更进一步下降，基于IVIG在肾移植后抗体介导的排斥反应中的应用，也许IVIG对于移植肾具有一定保护作用。其他常见不良反应有：头痛、寒战、面部潮红、肌痛、恶心、呕吐、荨麻疹等，以及血栓形成、血液系统和神经系统累及等严重的全身性不良反应，本研究中均未观察到。本研究中发热患者自身细菌、真菌、病毒感染所致可能性大。由此可见，IVIG在肾移植术后HPB-B19感染的清除治疗中是安全有效的。
　　②调整免疫抑制方案。
　　新近研究提出细胞免疫对于HPV-B19的清除也发挥了关键作用，因此，在密切监测移植物功能的情况下，合理减少免疫抑制剂，调换免疫抑制剂种类或停止抗增殖药物的使用，在既往研究中也颇受肯定。
　　最新的肾移植管理指南推荐他克莫司联合吗替麦考酚酯、类固醇激素抗排斥以及围手术期免疫诱导治疗（巴利昔单抗或者ATG），关于免疫诱导方案是否是肾移植术后贫血以及HPV-B19感染的危险因素研究很少，尽管ATG对再生障碍性贫血具有肯定疗效，但研究提示HPV-B19感染在接受免疫诱导人群中更多，特别是在复发患者中，ATG的使用占据较大比例。
　　A.更换他克莫司为CsA。他克莫司和CsA同为钙调磷酸酶抑制剂（CNI），尽管CNI类药物并不直接导致骨髓抑制，通常也不导致贫血，但仍有一些关于他克莫司引起重度贫血的报告，包括PRCA以及溶血性贫血。基于CsA治疗再生障碍性贫血的有效性，用CsA代替他克莫司有助于贫血的改善以及HPV-B19的清除，这在我们的临床观察中和既往研究中都得到了证实，且不影响移植术后移植物功能的恢复。CsA对于PRCA的有效性可能与下调的调节性T细胞数量恢复有关。但临床上常观察到使用CsA的受者Hb持续＞130g/L甚至更高，Hb＞170g/L或红细胞比容＞0.51可以诊断移植后红细胞增多症，为了避免此类情况引起血栓栓塞事件及心血管疾病风险增加，常使用ACEI/ARB可对降低Hb有一定效果，或者非哮喘剂量的茶碱［8mg/（kg·d）］也有效。
　　B.停用吗替麦考酚酯。一方面，抗增殖药物吗替麦考酚酯及硫唑嘌呤对于骨髓抑制的副作用较为显著，另一方面，停用吗替麦考酚酯有助于自身体液免疫重建，有助于机体产生特异性抗体来缓解病毒复制，临床也有报道证实单独停用吗替麦考酚酯亦有效。但是单独停用吗替麦考酚酯有发生排斥反应的风险，需谨慎减停。本研究的6例患者均未停用吗替麦考酚酯，PRCA仍然得到有效控制，说明抗增殖药物在HPV-B19导致PRCA的过程中并没有对骨髓造血起到了进一步的抑制作用，PRCA完全可以通过IVIG中和病毒（必要时更换他克莫司为CsA）来得以缓解，从而有效避免急性排斥反应的发生。
　　本移植中心对于术后3个月之内的移植受者要求他克莫司浓度尽可能＞8ng/mL以减少排斥反应发生，6例患者的实际他克莫司术后波动于3.2～15.8ng/mL，霉酚酸药时曲线下面积为33.1～126.6（mg·h）/L。且考虑6例患者PRCA均开始于肾移植术后1个月或1个月内，HPV-B19的复制不排除与短期内免疫抑制过度有关，尚需进一步统计比较研究。
　　③其他。血浆置换在HPV-B19复发的患者也作为了IVIG的辅助治疗，但文献报道较少。


　　（三）预后
　　HPV-B19感染引起的PRCA对IVIG治疗大部分反应良好，但易于复燃，复发率高达30%，复发仍可追加IVIG疗程，仍可有效。尽管长期慢性贫血会对移植物功能造成损害，且不排除HPV-B19引起肾脏原位的免疫损伤，但及时诊断与治疗，HPV-B19依然可以清除甚至治愈，预后良好。


　　（四）小结
　　肾移植术后HPV-B19感染主要以贫血相关症状为主要表现，如极度乏力、活动后心悸气促等，缺乏其他病毒感染的表现、
　　HPV-B19 DNA检测结合外周血网织红细胞计数，以及骨穿（也可无）可以诊断HPV-B19感染。
　　治疗首选大剂量的IVIG，病情复发时，再次使用依然有效，对于IVIG无法改善的难治性PRCA，更换他克莫司为CsA可以有效改善贫血，且并不影响移植肾功能的恢复。
　　由于肾移植术后HPV-B19感染所致PRCA发病率较低，难以统计比较感染者与非感染者在致病、预后等方面的不同，尚需进一步随访追踪该类患者。


本文摘自《六例肾移植术后人细小病毒B19感染的临床特点和疗效分析》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：高佩娟，石运莹，普文申，陶冶
作者单位：四川大学华西医院肾脏内科
原文来源：《华西医学》 2019年7月 第34卷第7期


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【肾移植术后微小病毒B19感染22例临床治疗经验】


　　肾移植术后受者由于长期应用免疫抑制剂，免疫功能低下，容易伴发各种感染。微小病毒B19是1974年发现的一种无包膜单链DNA病毒，1986年首次报道肾移植术后受者感染。微小病毒B19主要感染肾移植术后受者骨髓中的红系祖细胞，并在其中复制增殖，最终导致红系祖细胞破坏，引起纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），表现为促红细胞生成素（EPO）抵抗的中-重度贫血。
　　海军军医大学附属长海医院器官移植科总结了肾移植术后微小病毒B19感染22例的发病特点及治疗经验，现摘录部分内容以供学习交流。


　　一、病例资料


　　2016年3月至2019年1月在我中心接受肾移植手术受者共740例，确诊微小病毒B19感染22例，发病率2.97%。确诊中位时间为术后39d（15～572d）；不同性别、移植类型和免疫诱导方案的发病率差异均无统计学意义（表2）。22例受者微小病毒B19感染的确诊时间分布于全年各月份，未见明显季节性分布。





　　二、免疫抑制方案


　　22例受者中，16例使用兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）、6例使用巴利昔单抗（basiliximab）诱导，用法分别为：ATG术中1mg/kg，术后第1、3天各50mg（儿童25mg）；巴利昔单抗术中、术后第4天各20mg（儿童10mg）。
　　术后选择钙调磷酸酶抑制剂（CNI）＋霉酚酸类（MPA）药物＋糖皮质激素为主的三联免疫抑制方案，感染前CNI用药情况分别为：他克莫司（Tac）20例，血药谷浓度在术后1个月内维持在12～15ng/ml，2～3个月维持8～10ng/ml，4个月后维持6～8ng/ml；环孢素A（CsA）2例，血药谷浓度在术后1个月内维持在250～300ng/ml，2～3个月维持200～250ng/ml，4～12个月维持150～200ng/ml，12个月后维持100～150ng/ml（表1）。





　　三、诊断标准


　　肾移植术后，出现EPO抵抗的中-重度贫血，排除外科出血、骨髓抑制、血液系统疾病等可能原因，疑似微小病毒B19感染者，定量聚合酶链反应方法（qPCR）方法检测外周血微小病毒B19 DNA>10^3拷贝数/ml诊断为微小病毒B19感染阳性。


　　四、临床表现


　　22例受者均发生不同程度贫血，血红蛋白最低值为（58.8±12.8）g/L；1例受者有腰椎关节痛，其余受者无关节病表现；所有受者均未见皮肤红斑等表现。


　　五、治疗方案


　　根据受者病情应用IVIG，以400mg/kg/d×5d，累积剂量2g/kg为一疗程，同时予转换免疫抑制剂、输血支持、补充铁剂、叶酸等造血原料物质等综合治疗措施；以血红蛋白稳定升高为治愈标准。


　　六、治疗效果


　　除1例受者在确诊4d后因心血管意外死亡，其余受者均治愈。
　　其中16例受者早期转换免疫抑制剂，将Tac转换为CsA（14例受者确诊后立即转换，2例受者在确诊前已应用CsA维持免疫抑制治疗），MPA转换为咪唑立宾（MZR）；3例受者延迟转换免疫抑制剂，应用多个疗程IVIG治疗无效，其中2例分别在确诊后3个月和5个月后将Tac转换为CsA，1例在确诊后5个月后停用MPA，最终治愈；另有2例受者未转换免疫抑制剂。
　　所有受者均应用IVIG治疗，IVIG累积用量为（3.9±3.2）g/kg，其中16例早期转换免疫抑制剂者IVIG累积用量为（2.7±1.9）g/kg；5例延迟转换或未转换免疫抑制剂者IVIG累积用量为（7.7±3.8）g/kg。
　　22例受者中有13例接受了输血治疗，平均输注红细胞悬液（538±320）ml。
　　21例受者随访（13.0±9.1）个月，末次随访时血红蛋白为（127.3±18.9）g/L；11例（52.4%）受者微小病毒B19 DNA转阴，其余10例受者微小病毒B19 DNA仍以较低拷贝数存在，但血红蛋白水平稳定。（表3）





　　七、讨论


　　（一）发病率
　　各类实体器官移植术后均见有微小病毒B19感染的报道。肾移植术后微小病毒B19感染率约1%～12%，发生感染的中位时间为移植后1.25～2个月。本研究统计发病率为2.97%，确诊的中位时间为移植后39d，与文献报道相仿。肾移植术后微小病毒B19感染多集中于移植后早期，可能与术中应用免疫诱导治疗、术后早期免疫抑制强度较大等因素有关。


　　（二）感染途径
　　本研究中22例受者肾移植术后微小病毒B19感染确诊时间差异较大（15～572d），提示其可能存在多种感染途径。
　　其中2例儿童受者，移植肾为同一供者来源，住院期间未住同一病房，均在术后1周内发生顽固性贫血，排除外科出血、骨髓抑制等可能原因后行微小病毒B19 DNA检测，均确诊微小病毒B19感染，虽缺乏移植肾供者病毒筛查资料，仍疑为供者来源感染可能。
　　Alves和Sharif等分别报道透析受者血微小病毒B19 DNA阳性率为8.3%和10.8%，提示部分肾移植受者在接受移植手术时存在不同程度的病毒血症，在肾移植术后较强的免疫抑制状态下可能发病。本研究中19例受者（86.36%）在移植后2个月内确诊，可能存在既往感染病毒再燃的情况。
　　另外，实践中多次观察到，非同期手术的肾移植受者，术后先后住同一病房，住院时间有重叠，先后确诊微小病毒B19感染，呈小范围集中发病倾向，提示可能存在病房内的传播，但难以证实。
　　微小病毒B19易通过呼吸道飞沫传播，免疫正常人群仅在感染后1～2周内症状出现前有较强的传染性；但在肾移植受者，因不能产生足够的中和抗体及时清除病毒，其传染期可能较长。


　　（三）临床表现
　　在免疫正常人群，儿童微小病毒B19感染主要表现为传染性红斑，成人主要表现为关节病，这些表现与免疫复合物引起的Ⅲ型变态反应有关。
　　正常人群感染微小病毒B19极少有贫血表现，可能由于机体在病毒感染后2周内即可产生特异性抗体中和病毒，而红细胞寿命长达120d，可掩盖短暂的造血功能障碍。而在免疫抑制受者，因不能产生足够强度的抗原-抗体反应，缺乏免疫复合物引起的表现，且不能产生足够特异性抗体中和病毒，病毒血症持续存在，进而发生PRCA。
　　本研究中仅1例受者有关节病表现，所有受者均未见皮肤红斑等；所有受者均有贫血表现，血红蛋白最低值达（58.8±12.8）g/L，其中13例需输血支持治疗。


　　（四）诊断
　　免疫正常人群感染微小病毒B19后可产生特异性IgM、IgG抗体，可通过血清学检测确诊；而免疫抑制受者特异性抗体产生不足或延迟，其诊断主要依靠病毒DNA检测。本研究中22例受者均通过qPCR方法确诊。


　　（五）治疗
　　在免疫正常人群，微小病毒B19感染病程呈自限性，多无需治疗；而在免疫抑制受者，因自身不能产生足够抗体以中和病毒，需临床干预。
　　目前尚无特异性抗微小病毒B19药物，治疗方法主要包括输注IVIG、转换免疫抑制剂、严重贫血者输血支持等。
　　因多数成人血清中均存在微小病毒B19特异性抗体，人血来源的IVIG中含有丰富的微小病毒B19抗体，通常将IVIG作为基本治疗方法，多推荐400mg/kg/d，连续应用5～10d。同时予转换免疫抑制剂，降低免疫抑制强度以期促进中和抗体产生，包括将Tac转换为CsA、MPA减量等。目前国内外多将Tac转换为CsA作为治疗方案之一，Baek等报道，Tac可能是肾移植术后微小病毒B19感染的危险因素；因MZR有一定的抗病毒作用且与MPA相比不增加感染风险，可将MPA转换为MZR。
　　本研究发现，单纯应用IVIG治疗，效果并不理想。本研究中3例儿童受者，确诊微小病毒B19感染后未立即转换免疫抑制剂，仅应用IVIG治疗，每疗程400mg/kg/d×5d，连续应用3～5疗程，期间微小病毒B19 DNA均持续高拷贝数，血红蛋白均持续低水平，其中2例分别在3个月和5个月后将Tac转换为CsA，1例在5个月后停用MPA，病毒DNA拷贝数逐渐下降，血红蛋白逐渐升高。
　　研究者认为，肾移植术后微小病毒B19感染受者，应用IVIG治疗的同时，宜尽早转换免疫抑制剂，将Tac转换为CsA，并减少MPA用量或将MPA转换为MZR，可取得满意效果。本研究中16例受者早期转换免疫抑制剂，IVIG累积用量为（2.7±1.9）g/kg；5例延迟转换或未转换免疫抑制剂，IVIG累积用量达（7.7±3.8）g/kg，提示早期转换免疫抑制剂还可减少IVIG用量，减轻受者经济负担。


　　（六）疗效判断
　　21例受者治疗后血红蛋白稳定升高，贫血症状缓解，其中10例受者外周血仍存在较低拷贝数的微小病毒B19 DNA，但血红蛋白水平稳定，提示对肾移植术后微小病毒B19感染的治疗应以血红蛋白稳步回升、贫血症状缓解为目标，而非追求病毒DNA的完全转阴。
　　同时加强随访监测，尤其血红蛋白急剧下降、网织红细胞比例减低者，应注意病毒复发可能。Brodin-Sartorius等报道，肾移植术后微小病毒B19感染复发率约30%。本研究中21例受者随访（13.0±9.1）个月，血红蛋白水平稳定，未见复发，考虑可能与免疫抑制剂调整，受者自身保护性中和抗体产生有关。


　　（七）小结
　　肾移植术后微小病毒B19感染多集中于术后早期；
　　与成人相比，儿童受者发病率高且发病时间早；
　　可能存在供者来源感染、既往病毒感染再燃、病房内传播等多种感染途径；
　　确诊微小病毒B19感染后在应用IVIG的基础上早期转换免疫抑制剂可减少IVIG用量；
　　其治疗应以血红蛋白稳定升高、贫血症状缓解为目标，而非追求病毒DNA完全转阴；
　　术后感染者隔离治疗，可能有助于减少潜在的病房内传播。


本文摘自《肾移植术后微小病毒B19感染22例临床治疗经验》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：张晓伟，张雷，赵闻雨，隋明星，林凯临，刘喆，曾力
作者单位：海军军医大学附属长海医院器官移植科
原文来源：《中华器官移植杂志》 2019年6月 第40卷第6期




【链接】


肾移植术后人细小病毒B19感染1例
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85916


微小病毒B19感染致肾移植后纯红细胞再生障碍性贫血诊疗分析5例
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病例一则：易被忽视的细小病毒B19感染
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