他克莫司的药代动力学特点及其影响因素

大光

　　他克莫司（FK506）属于大环内酯类免疫抑制剂，通过抑制钙调磷酸酶脱磷酸化和减少T细胞活化、进而抑制细胞因子的转录而发挥作用。FK506在临床使用时具有个体差异大、治疗窗窄的特点，其药代动力学在不同生理病理状态的人群中存在差异，且受到多种因素影响。

　　一、FK506在不同生理状态下的药代动力学

　　（一）健康人群
　　健康志愿者口服FK506之后表现出很大的个体差异性，其主要药代动力学参数的RSD（相对标准偏差）均接近或大于30%。
　　健康受试者全血平均半衰期（T1/2）约为31.4～40.0h，达峰时间（Tmax）在0.8～3.0h，达峰浓度（Cmax）为26.7～41.3μg/L，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为394.9h·μg/L，生物利用度（F）为14.4%～17.4%，表观分布容积（V/F）为605.3～679L，表观清除率（CL/F）为14.35～32.8L/h。

　　（二）一般患者
　　FK506经口服后被快速吸收，0.5～1h可达峰浓度，但其生物利用度低并且个体间差异大（平均值25%，范围4%～89%），T1/2为3.5～40.5h。
　　FK506与蛋白质的结合率超过99%，主要与α-1-酸性糖蛋白和高密度脂蛋白结合，在红细胞和血浆的分布分别为95%和2%。
　　主要代谢物为13-去甲基FK506，仅有不到0.5%的药物以原形从体内排出。
　　胆汁和尿液对FK506的清除率分别为30.7%～92.6%和1.10%～2.30%，肾脏清除在总清除中占不到1%。
　　在肝移植受者中，他克莫司的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）分别为17.4～26.5L/h和399～759L。
　　肾移植受者的CL/F和V/F分别为12.3～26L/h和604～1070L。
　　在重症肌无力患者中CL/F较低，为3.6L/h，V/F为1700L。

　　（三）孕产妇
　　妊娠期妇女的总体液量增加，蛋白含量下降，导致FK506全血谷浓度较妊娠前明显降低，如果没有调整剂量，游离浓度不发生明显变化；但为维持目标浓度通常需要增加FK506剂量，妊娠和产后血中未结合浓度比妊娠前增加近2倍。孕晚期肾血流量增加约35%，肾小球滤过率增加50%，患者对药物的清除率升高。在怀孕中期和晚期，FK506平均口服的表观清除率（CL/F）可达（47.4±12.6）L/h，比产后高出39%。
　　有研究建议，为维持有效治疗浓度，FK506的剂量应增加至怀孕前的25%，但在分娩后应快速降低以保证患者的安全。
　　大多数肝移植受者怀孕后能够获得满意的妊娠结局。一项双中心队列研究调查了28例肝移植受者的41例妊娠结局，其中FK506使用率达63%，最终娩出正常胎儿占70.7%。另外一项系统评价包括885名孕妇的1290次妊娠，活产率为78.6%，自然流产发生率在0.5%～33.3%，使用FK506的患者占53%。
　　对于术后使用FK506的受者，尽管FK506可以通过胎盘屏障并在胎盘广泛聚集，但并未转移至胎儿循环，脐带浓度分别约为母体全血浓度的71%、血浆浓度的23%和未结合药物浓度的19%，表明FK506可以从胎儿向母体通过胎盘P-gp主动流出，以及母体与胎儿的血细胞比容存在差异。
　　FK506在母乳中的量仅为产妇全血浓度的8%～10%，母乳喂养婴儿体内的剂量低于产妇口服剂量的1%。一项队列研究比较了母乳喂养与奶瓶喂养婴儿的FK506血药浓度，两种情况下的FK506水平没有显著差异，分别为1.3μg/L和1.0μg/L（P=0.91）。因此在有条件监测婴儿FK506浓度的情况下，可适当进行母乳喂养。

　　（四）儿童
　　由于儿童胃液少、肠黏膜发育不完全，肠蠕动不规律，口服药物在胃内和肠内的吸收量高于成年人。儿科患者的红细胞含量和蛋白含量较低，因此游离型药物增加，清除率高。要达到相同的血药浓度，儿童所需的药物剂量是成人的1.5～2倍。
　　儿童肝移植受者CL/F为每70kg体重42L/h。儿童肾移植受者的CL/F和V/F分别为每70kg体重17.4～38L/h和592～1102L。儿童造血干细胞移植受者的CL/F为每70kg体重35L/h，V/F为每70kg体重1665L。儿童肾病综合征患者的CL/F为每70kg体重40.58～48.3L/h。
　　儿童体内酶系统发育不完全，并且随着年龄的增长逐渐完善，药物在其体内的代谢存在更大的个体差异。有随机对照试验证明，按照年龄分层的CYP3A5基因型指导的方法确定初始给药剂量，可以使接受实体器官移植的儿童较早达到治疗窗并且较少出现超出治疗窗的浓度，剂量需求最高的是年龄小于等于6岁的CYP3A5基因表达者，需求最低的是年龄大于6岁的CYP3A5基因非表达者。
　　与成人相比，体重对FK506药代动力学的影响在儿科中更加突出。体重较低的儿童CL/F较高，需要的剂量大，体重小于20kg的儿童的FK506剂量要求比体重40kg或更多的儿童要高2倍。
　　因此，对于儿童的给药剂量，应根据患者年龄、体重和基因型判断。

　　（五）老年人
　　研究报道，肝移植受者的老年组（≥65岁）和成人组（＜65岁）相比较，FK506的药代动力学无显著差异。老年移植受者FK506的起始剂量无需特别调整，但鉴于老年人肝药酶活性降低、并发疾病和用药较多等因素，指南建议将维持剂量控制在较低水平，并应增加血药浓度监测频率。

　　二、FK506在不同病理状态下的药代动力学

　　肝功能不全的受者由于半衰期延长和清除率降低，FK506血药浓度高于肝功能正常的受者。
　　胆汁淤积对其药代动力学无显著影响，但肝移植后胆管狭窄会影响FK506的代谢和清除，可通过总胆红素确定肝移植受者胆管狭窄程度和FK506的剂量。
　　经肾脏排泄的他克莫司量很小，因此肾功能不全的受者不需要调整剂量。
　　贫血和低蛋白血症患者的FK506清除率增加，患者体内血细胞及血浆蛋白减少，药物的游离形式增加，用于肝脏摄取并代谢的药物组分增加，清除率升高。低血细胞比容（＜0.35）患者的FK506全身清除率比高血细胞比容患者的清除率高46%；另外，在白蛋白水平＜35mg/L的患者中，FK506的清除率比白蛋白浓度＞35mg/L的患者高16%。
　　体重指数对于FK506的代谢存在一定影响。在肾移植受者中进行的研究显示，FK506清除率随着病人体重的增加而升高。但对于超重患者，单纯依靠体重计算的给药剂量往往会导致FK506高于治疗目标浓度。对203例肾移植受者的FK506剂量和血药浓度进行分析，发现超过50%的超重或肥胖受者的FK506浓度高于15μg/L。该研究建议，对于体重质量指数（BMI）≥28kg/m2且CYP3A5基因型未知的典型患者，根据制定的剂量指南，标准起始剂量为0.20mg/kg时，剂量应为0.17mg/kg。如果同一病人是已知的CYP3A5非表达者，剂量应为0.16mg/kg。
　　对于严重肥胖的终末期肾病患者，临床医师有时会为其行腹腔镜胃切除术，以达到移植条件。研究表明，这种情况下的移植受者，FK506的吸收和代谢不受影响，临床使用时不必调整剂量。文献报道了1例全胃切除的患者口服免疫抑制剂的效果，在肾移植前后该患者对他克莫司的吸收均不低于非胃切除参照人群。

　　三、FK506药动学的影响因素

　　（一）吸收
　　药物的吸收程度因给药方式的不同存在差异，一般来说，要达到相同的血药浓度，FK506的口服剂量应高于静脉注射剂量的3～4倍，舌下给药剂量为口服剂量的1/2时，即可达到相同的血药浓度。
　　FK506的生物利用度与移植后时间成正相关，随着移植时间延长，患者的胃肠功能逐渐恢复，吸收能力增强，在移植后55d达到稳定值，比最低值（移植后5d）高28%左右。
　　口服药物的吸收受到胃排空速率的影响，人体夜间的胃排空减慢，药物进入肠道的时间晚，吸收速率降低，因而患者口服FK506后晚上峰值显著低于早上的峰值。
　　高脂肪和高碳水化合物的饮食会减慢FK506的吸收速率，这是由于其高度的亲脂性。
　　此外，FK506的吸收也与基因型有关。CYP3A5表达者的生物利用度比非表达者低18%～49%。术后1个月内移植供者与受者的CYP3A5基因型对FK506的浓度均有影响，与非表达者相比，该基因表达者的血药浓度/剂量比值较高。ABCB1基因介导的P-gp参与FK506在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。在刘其雨等对肝移植受者的研究中，ABCB1 3435 C/C基因型受者的FK506用量明显大于C/T和T/T基因型。关于肾移植受者的研究表明，供体ABCB1 3435基因型与早期肾功能和肌酐恢复有关。但在另外两项关于健康志愿者以及肾移植受者的研究中，都没有发现ABCB1 3435基因型对FK506的药代动力学的影响。

　　（二）分布
　　FK506在红细胞和血浆中的分布与温度、血细胞比容和受试者的体表面积有关。在1～37℃时，FK506的血浆浓度随温度升高而增大；在固定温度下，FK506血浆浓度随血细胞比容的增加而降低。FK506被吸收入血后与红细胞广泛结合，结合的药物很难再分布到周边组织，所以分布体积随血细胞比容增大而减小；FK506是亲脂性药物，体表面积增加会使得脂肪组织也相应增加，因此FK506的分布体积随体表面积的增加而增加。
　　对于移植受者，移植后时间也会影响FK506的分布，随着移植后时间延长，患者身体状态恢复，药物可结合型物质增多，分布体积随之增加。

　　（三）代谢

　　（1）遗传因素
　　与FK506代谢相关的主要是CYP3A酶系。功能性CYP3A4几乎存在于所有个体的肝脏和小肠内，但功能性CYP3A5仅存在于一部分个体中。CYP3A5*1等位基因特异性存在于6.2%～20%的白种人、23%～36.6%的亚洲人、45%～73%的非洲裔美国人和25%的墨西哥人中。具有CYP3A5*1/*3和*1/*1基因型表达的肾移植受者CL/F比具有CYP3A5*3/*3基因型非表达肾移植受者的CL/F分别高53%～70%和100%～111%。研究建议，携带CYP3A5*1等位基因受者的起始剂量约为非携带者的1.5倍，维持剂量约为非携带者的2.2～2.6倍。
　　不同种族之间由于药物代谢酶的遗传变异造成对药物的处置存在差异。与其他种族相比，黑人需要更高的FK506剂量来达到目标浓度水平。在起始剂量相同的情况下，黑人的平均FK506浓度比白人低2倍；即使维持剂量比白人高60%，非洲裔人群的平均血药浓度（6.2μg/L）依然低于白人（8.3μg/L）。Olivia等在35例黑人和32例白人肾移植受者中建立FK506的药代动力学模型，根据CYP3A5基因分为广泛代谢型、中间代谢型和慢代谢型，其中黑人在各基因型中占比分别为100%、88%和17%，三种代谢型受者的CL/F典型值分别为44.3、28.6和19.7L/h。基于所建立的药代动力学模型，该研究组提出FK506的给药方案，与慢代谢型相比，中间代谢型和广泛代谢型受者的剂量分别增加1.5倍和2倍。

　　（2）药物相互作用
　　钙离子拮抗剂常用于控制器官移植术后的高血压并发症，同时又是CYP3A酶的抑制剂，与FK506合用可提高后者的血药浓度，其中地尔硫卓的作用最为明显。
　　质子泵抑制剂通过CYP2C19和CYP3A4代谢，在治疗胃溃疡时可能与FK506合用。奥美拉唑与兰索拉唑可通过抑制CYP3A4升高FK506的浓度，尤其是在CYP2C19基因发生变异的受者中。但雷贝拉唑和泮托拉唑除了CYP系统外，还可以通过非酶促途径进行消除，并且不与FK506竞争CYP3A4，因此在包含FK506的免疫抑制方案中可以安全使用。
　　许多唑类抗真菌药物是CYP3A4的抑制剂，能够提高FK506的血药浓度，如氟康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。当这类药物与FK506联合使用时，需要将FK506的剂量先降低50%，再根据药物浓度监测数据进行调整，一般需要再降低25%～50%。
　　尼洛替尼是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），经CYP3A4酶代谢并对该酶产生中度抑制作用，同时抑制P-gp的作用，导致FK506血药浓度升高，但FK506对尼洛替尼的作用不明显。除尼洛替尼外，其他TKI药物如厄洛替尼、埃克替尼等对FK506的代谢均有抑制作用。
　　此外，大环内酯类抗生素克拉霉素、红霉素、罗红霉素等均可提高FK506的血药浓度。
　　FK506治疗窗窄，长期用药容易导致肝损害等副作用，使用五味子提取物及其制剂可以提高FK506的浓度，并且减轻对肝脏的损伤，提高治疗效果。常用的相关制剂包括护肝片、五酯胶囊和复方五仁醇胶囊等。

　　（3）其他因素
　　移植后时间是影响FK506清除率的重要因素。肾移植受者的FK506群体清除率在移植后3～5d为38.4L/h，6～10d降低14%，11～180d降低29%。另一对肾移植受者的研究表明，与开始治疗相比，FK506的清除率在移植后第15日、第1个月和第6个月分别下降了4.4%、6.3%和10.92%。随着移植时间延长，患者的临床状态改善，生物利用度增加，因而清除率下降。
　　FK506的清除率随血细胞比容或血红蛋白水平的降低而升高。血细胞比容或者血红蛋白水平较低时，FK506与红细胞结合的部分减少，用于肝脏代谢的未结合成分增多，因此清除率增加。

　　（四）排泄
　　由于与红细胞广泛结合，FK506的全身血浆清除率为0.6～5.4L/h/kg，以全血计算的全身清除率则低很多，为0.03～0.09L/h/kg。随着移植时间的延长，患者身体状况逐渐恢复，红细胞和血浆蛋白增加，药物的结合型比例升高，排泄速度减慢，这也是随着时间延长患者维持剂量降低的原因。
　　FK506主要经胆汁排泄，胆道疾病会影响其排泄速率。肝功能障碍也会影响胆汁的生成，继而影响FK506的排泄。
　　腹泻则会加速FK506的排泄。

　　四、小结：
　　FK506在不同肌体状态人群中的药代动力学存在差异，基因型、药物相互作用、移植后时间、血细胞比容及给药方式等因素均会影响FK506在体内的变化过程。因此，在临床上给患者用药时，应根据患者的病情和身体状态，以及相关的基因型，来合理地确定FK506的起始剂量，并结合治疗药物监测数据制定个体化给药方案，以达到安全有效的用药目的。

本文摘自《他克莫司的药代动力学特点及其影响因素新进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：唐霄、张翠欣、王伟霞
作者单位：河北医科大学第三医院
原文来源：《天津药学》2019年6月 第31卷第3期

【链接】
肾移植患者环孢素血药谷浓度早晚差异的临床观察
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=30551