张翥辨治慢性移植肾损伤经验

大光

张翥辨治慢性移植肾损伤经验
作者：王锁刚1，马继伟1，刘浩飞1，张翥2
作者单位：1.河南中医药大学第一附属医院；2.华中阜外医院
来源：《河南中医》 2019年12月第39卷第12期


　　慢性移植肾损伤通常发生于肾移植后数月或数年，表现为不同程度的蛋白尿，伴有或不伴有血尿，肾功能渐进性减退，最终结局为不可逆的肾功能衰竭。张翥教授为主任中医师，二级教授，博士研究生导师，现任国家中医药管理局国际交流专家、中华中医药学会肾病专业委员会委员、中国医师协会肾脏病专业委员会委员、河南省肾脏病专业委员会副主任委员、郑州市肾脏病会诊首席专家。张教授潜心研究中西医结合防治肾脏病36载，积累了丰富的临床经验，尤其擅长辨证治疗慢性移植肾损伤，挽救了无数肾移植患者的生命。笔者有幸随师学习，感受颇深，现介绍经验如下。


1　病因病机


　　慢性移植肾损伤归属于中医学“水肿”“肾衰病”的范畴。该病病机复杂，多属本虚标实证，病位在肾，旁及肝、脾、肺。张翥教授从中医肾藏精、泄浊理论出发，把握病机演变复杂多变的特点，认为本病多因先天禀赋不足、过食辛辣厚味、疏于劳作、七情过度、脾肾失运、瘀毒水湿内停或失治误治，加之患者肾移植术后长期服用大量免疫抑制剂和糖皮质激素抗排斥反应，致脾肾虚损，运化失司，气血运行失常，而转为“瘀”“毒”积于体内，而移植肾固摄无力，大量精微物质随尿液排出体外，形成蛋白尿。由于湿毒之邪内扰于肾，导致肾失封藏，不能正常主宰水液输布和排泄而出现水肿；小便清长、夜尿增多因气不化水所致；病情迁延日久，脾肾亏虚，气虚、瘀血、浊毒三者胶着，导致肾功能异常，久则五脏六腑受损，脏腑气机失调，终致“虚”“瘀”“毒”共存体内，进展至肾功能衰竭。张翥教授认为，慢性移植肾损伤多为虚实夹杂之证，以肾虚为本，瘀血、浊毒为标，而瘀毒阻络贯穿病变的始终。


2　辨证论治


　　张翥教授通过长期的临床实践，认为应重视慢性移植肾损伤的诊治，必须从病因病机特点着手，辨证论治，拓展中医药诊疗思路。


2.1 脾肾阳虚证
　　主症：面色晄白，身倦乏力，腰膝酸软，下肢浮肿，畏寒怕冷，食欲减退，腹中冷痛，记忆力下降，性欲减退，小便清长，夜尿多，舌体胖大质淡，苔白，脉沉细无力。
　　治宜健脾益气、温肾化湿，方用防己黄芪汤合金匮肾气丸加减，药物组成：熟地黄、牡丹皮、茯苓、泽泻、山药、炮附子、黄芪、党参、防己、山萸肉等。诸药合用，可调整肝、脾、肾之功能，亦开亦阖，寓泻于补，以达温肾化气行水之功效。


2.2 肝肾阴虚证
　　主症：形体消瘦，头晕耳鸣，头目胀痛，腰膝酸软，五心烦热，或低热，脉细数，舌淡红，苔薄。
　　治宜益肾养肝、育阴潜阳，方用杞菊地黄丸加减，药物组成：枸杞子、菊花、生地黄、牡丹皮、泽泻、茯苓、山萸肉、玄参、女贞子、白芍等。夹瘀者，加益母草、鸡血藤、三七粉，以滋阴养血，化疲行水。全方合用，共奏补益肝肾、清利湿浊之功效。


2.3 脾虚湿阻证
　　主症：面白无华，形体虚胖，泡沫尿，水肿，肢重怠惰，腹胀纳呆，脉多沉细，舌质淡红胖大，边有齿痕，苔薄黄。
　　治宜健脾益气、利湿消肿，方用防己黄芪汤合苓桂术甘汤加减，药物组成：黄芪、白术、苍术、防己、茯苓、车前草、泽泻、桂枝、积雪草等。方中重用黄芪补气升阳、利水消肿，近代研究表明，黄芪具有明显的降血糖、降尿蛋白作用；脾虚较重者，用人参、白术健脾益气，药量适中，以防滋腻生湿；湿盛者重用苍术、茯苓、车前草、泽泻利水消肿，以使湿热之邪尽消。


2.4 脾虚血瘀证
　　主症：急性期过后，移植肾区肿胀疼痛缓解，仅存轻度压痛，精神萎靡，身体倦怠乏力，胸脘痞闷，食少纳呆，面色晄白，舌体胖大或边有齿痕，质暗淡或伴有瘀点，苔薄白，脉细弱。
　　治宜益气健脾、活血逐瘀，方用四君子汤合桃红四物汤加减。方中党参、茯苓、白术、黄芪益气健脾；桃仁、红花、川芎、当归、赤芍、益母草、三七粉活血逐瘀。


2.5 浊毒侵淫证
　　主症：眼睑浮肿，渐延全身，皮肤光亮，尿少色黄，恶风发热，舌质红，苔薄黄，脉浮数或滑数。
　　治宜宣肺解毒、利湿消肿，方用麻黄连翘赤小豆汤合五味消毒饮加减。方中麻黄、桑白皮、赤小豆宣肺利水；金银花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、积雪草清热解毒。湿盛者加苦参、茯苓皮、土茯苓；血热者，加生地黄、牡丹皮、赤芍药；大便干结者加大黄、栀子；湿热下注膀胱而伤及血络者加清热凉血之品，如白茅根、大剑、石韦。


2.6 瘀水互结证
　　主症：水肿日久，肿势轻重不一，眼睑或下肢浮肿，皮肤瘀斑，移植肾区肿胀疼痛反复发作，或伴泡沫尿、血尿，舌质紫暗、苔白，脉沉细涩。
　　治宜活血化瘀、化气行水，方用桃红四物汤合五苓散加减。方中桃仁、红花、川芎活血通络；当归、赤芍药、丹参养血活血；茯苓、泽泻、车前草利水消肿。气虚者加黄芪、党参；阳虚者加桂枝、附子；久病水肿者，虽无明显血瘀之象者，合用益母草、泽兰，以加强利水消肿之效。


3　辨治特色


　　我国学者自1975年开始将中医药应用于肾移植领域，一些单味中药和复方在一定程度上与西药互补，使我国的肾移植具有明显特色。中医药治疗肾移植并发症已有初步的理论和临床进展，正在逐步走向成熟，但在中医药防治慢性移植肾损伤方面仍缺乏系统的基础和临床研究，尚无重大突破性成就。张翥教授通过多年的临床实践和经验总结，认为慢性移植肾损伤的综合治疗应体现中医辨治特色，病证结合，衷中参西；从虚论治，标本兼治。
3.1 病证结合，衷中参西
　　从发病机制来看，慢性移植肾损伤是多种因素共同作用的结果，延缓或阻止其临床进展同样是多因素共济调节的复杂过程，涉及到局部微环境和整个机体的血流动力学、免疫、代谢等影响。从这种意义上讲，有效的单味中药和复方制剂通过整体调节作用比单纯的免疫抑制剂在治疗慢性移植肾损伤方面有着明显的优势：①直接参与免疫抑制；②整体调节血脂、血糖等代谢因素；③改善移植肾微循环，抗肾小管间质纤维化；④具有防治环孢素、他克莫司的肾毒性作用。由于肾移植术后不能完全撤除免疫抑制剂，故积极探索中西医结合方案的协同效应应为慢性移植肾损伤的理想治疗策略。根据慢性移植肾损伤的病因病机，针对不同的病因、临床表现、个体肾小球滤过率、移植肾病理的差异性，病证结合，衷中参西，既体现了中医药辨证论治，又弥补了免疫抑制治疗的不足，可作为慢性移植肾损伤治疗的有益补充，对于提高临床诊治水平大有裨益。


3.2 从虚论治，标本兼治
　　慢性移植肾损伤起病缓慢，病情迁延日久，病因较多，其发病主因“气虚、瘀阻、毒聚”所致，病机为以“肾虚”为本，“血瘀”“浊毒”贯穿于疾病演变的全过程。因此，临床治疗应从虚论治，但不能一味补虚，还要虚实兼顾，标本兼治，扶正祛邪，防止“闭门留寇”，辨病与辨证相结合，应以“益肾活血解毒”为治疗法则，采用益气补肾、活血通络、清利浊毒类药物进行辨证施治。此外，本病多因感受外邪而使病情加重，迁延难愈，故临证中仍需重视治标祛邪，临床收效显著。


4　辨证使用新型中药免疫抑制剂


　　不断研发和应用的新型中药免疫抑制剂在慢性移植肾损伤的治疗中发挥着重要作用。张翥教授在辨证论治的基础上使用新型中药免疫抑制剂，如百令胶囊、雷公藤多苷片等，具有独到见解和丰富经验。
4.1 百令胶囊
　　百令胶囊是冬虫夏草—中华束丝孢的发酵虫草菌粉人工合成制剂，其成分和药理作用与天然冬虫夏草相似，功效为补肺肾、益精气。张翥教授将百令胶囊应用于慢性移植肾损伤的治疗，切合该病本虚标实的病机。现代药理学研究认为，百令胶囊通过诱导淋巴细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖，并减少尿蛋白的排出，从而减轻肾脏病理的损害，促进肾功能恢复，提高患者的细胞免疫功能。此外，百令胶囊能够拮抗环孢素、他克莫司等药物的肾毒性，促进肾小管上皮细胞修复，改善移植肾功能。同时，百令胶囊对人体的免疫功能有双向调节作用，有助于预防肾移植术后感染的发生，目前已被广泛应用于慢性移植肾损伤的治疗，并取得理想的效果。
4.2 雷公藤多苷片
　　雷公藤多苷片是新型中药免疫抑制剂，主要有效成分为雷公藤甲素，具有良好的抗炎和免疫抑制作用，目前已被广泛应用于慢性肾脏病的治疗，且效果得到公认。由于雷公藤多苷片具有双向免疫调节作用，发挥移植免疫、抗炎和抗增殖效应，与环孢素、他克莫司有协同作用，可有效防治肾移植后排斥反应，减轻移植肾排斥反应的病理损害，保持移植肾功能长期稳定，且不良反应较少。现代医学认为，慢性移植肾损伤是免疫性和非免疫性因素共同作用的结果，对以蛋白尿为主要临床表现的慢性移植肾损伤患者疗效显著。
　　同时，在临床实践中观察发现，雷公藤多苷片会增加环孢素、他克莫司等免疫抑制剂的血药浓度，故联合使用时应酌情减量，防止因发生环孢素、他克莫司的血药浓度过高而引起肝、肾毒性不良反应。


5　益肾活血解毒法治疗慢性移植肾损伤经验


　　张翥教授认为，慢性移植肾损伤形成期的主要病机特点是肾气亏虚、瘀毒内阻，当以“益肾活血解毒”为第一要义，并自拟经验方——益肾康颗粒（由积雪草、白芍、川芎等组成，剂型为颗粒剂）。临床研究证实，益肾康颗粒可减少慢性移植肾损伤患者蛋白尿，改善移植肾功能。
　　前期基础研究表明，该方中的主要组分积雪草可降低单侧输尿管梗阻模型大鼠肾组织转化生长因子-β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子、纤维连接蛋白的表达，减缓细胞外基质的聚积；通过抑制人单核细胞趋势化蛋白-1、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、组织金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP-2）的高表达，上调肝细胞生长因子的表达，调节MMP-2/TIMP-2的平衡，对导致肾小球硬化的关键纤维化因子TGF-β也有明显的抑制作用，且与剂量呈正相关。探究积雪草延缓肾间质纤维化的部分作用途径和靶点，阐明积雪草治疗肾间质纤维化的可行性。白芍可有效降低患者白细胞介素-15、TGF-β1、肿瘤坏死因子-α水平，抑制炎症反应，降低尿蛋白，保护肾功能。川芎能够改善微循环、抗氧化及抗纤维化，抑制血管内皮细胞及平滑肌细胞增殖的作用，能够通过多种机制减轻肾脏缺血-再灌注损伤。可见，益肾康颗粒具有免疫调控、抗炎、抑制细胞凋亡、改善微循环和保护肾功能等多重功效，组方中的药物之间具有协同作用，发挥多种成分、多个靶点的作用优势是防治慢性移植肾损伤的理论基础和科学依据。
　　在临证过程中，力求辨病与辨证相结合，应在经验方益肾康颗粒的基础上随证加减。


6　典型病案


　　李某，女，47岁，2017年11月3日初诊。患者10年前因慢性肾功能衰竭（尿毒症）在本院行同种异体肾移植术，术后服用他克莫司、吗替麦考酚酯、泼尼松等免疫抑制剂抗排斥反应，肾功能正常。1个月前劳累后逐渐出现眼睑及双下肢浮肿，身倦乏力，纳差，移植肾区肿胀疼痛，夜尿增多，尿中泡沫多。
　　就诊时查体：
　　血压140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；
　　红细胞计数3.1×10^12/L，血红蛋白101g/L;
　　尿蛋白++，尿潜血+；
　　肾功能：血尿素氮（BUN）14.6mmol/L，肌酐（Scr）227（μmol/L。
　　彩超提示：移植肾实质弥漫性改变，动脉阻力指数稍升高；
　　移植肾活检病理提示肾组织轻度缺血性慢性损伤。
　　舌质暗红，苔薄白，脉沉细涩。
　　西医诊断为慢性移植肾损伤；中医诊断为水肿，辨证为脾肾气虚，瘀水互结证。
　　嘱其继服维持量免疫抑制剂；并予以中医药健脾益肾、活血利水，具体药物组成：黄芪15g，白术15g，茯苓30g，熟地黄15g，牡丹皮10g，泽泻15g，山萸肉10g，川芎15g，当归10g，生白芍30g，益母草30g，玉米须30g，积雪草30g，水煎服，每日1剂。
　　治疗2个月，症状消失，复查尿蛋白转阴，肾功能：BUN 8.6mmol/L，Scr 167μmol/L，血红蛋白113g/L。
　　之后改为益肾康颗粒（积雪草30g，川芎24g，白芍30g），每日1剂，冲服3个月，复查Scr 133μmol/L。随访至今，病情稳定。
　　按语：患者肾移植术后10年，长期服用免疫抑制剂抗排斥反应，机体免疫力低下。慢性排斥反应、免疫抑制剂不足或肾毒性、高血压等均可诱发慢性移植肾损伤。中医用黄芪、白术、茯苓、熟地黄、山萸肉等益肾健脾固本，牡丹皮、川芎、当归、生白芍、益母草活血祛瘀，积雪草、泽泻、玉米须等解毒利湿治标，调节内环境稳定，改善移植肾微循环，抗肾间质纤维化，从而达到保护肾功能、减少蛋白尿的目的。病情稳定后给予益肾康颗粒，益肾活血解毒缓治以巩固疗效，并结合西药免疫抑制剂治疗排斥反应，临床疗效良好。


7　结语


　　慢性移植肾损伤起病隐匿，病因病机复杂，病程相对较长，与排斥反应、免疫抑制剂、药物肾毒性、高血压、高脂血症等免疫性和非免疫性因素相关，往往是多因素、多交叉、因果互换。张翥教授经长期临床实践经验总结，本病以肾虚为本，瘀血、浊毒为标，虚实夹杂，治疗上以益肾活血解毒为纲，病证结合，思路开阔，灵活应用中西医结合综合治疗，切忌生搬硬套。同时强调要针对不同的病因、病理、临床表现及个体差异性，衷中参西，充分发挥中医药的特色和优势。


参考文献 略


【链接】
积雪草颗粒治疗肾移植术后蛋白尿的临床观察
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87293