肠道菌群与肾移植

大光

肠道菌群与肾移植
作者：高佩娟1、崔娟2　综述；陶冶1　审校
作者单位：1.四川大学华西医院肾脏内科；2.四川省成都市龙泉驿区第一人民医院肾内科
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》　2020年02月第29卷第1期
　
　　人体内含有丰富的微生物群落，遍布于呼吸道、消化系统、皮肤表面，甚至外周循环系统，数量极其丰富。粪便中微生物含量10^13～10^14/g，其中70％的微生物来自于结肠。粪便的微生物构成可近似看作肠道黏液层的微生物构成，从而间接反映肠道菌群的构成，成为了近年来研究热点。肠道微生物群落在机体代谢、免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤的发生和进展等各个方面均有参与，其组成与人体的健康以及疾病状态密切相关。肾移植是终末期肾病（ESRD）患者的首选治疗方式，随着新型免疫抑制剂的使用，肾移植受者的短期预后及长期存活都较以往有所改善，但肾移植术后相关并发症如排斥、慢性移植肾肾病、腹泻、感染等仍然是限制其长期存活的关键因素。近年来随着肠道菌群的研究进展，从改善肠道菌群构成、补充微生态制剂来缓解肾移植术后相关并发症不失为一种经济有效的干预措施。

肠道菌群与肾功能

　　正常人肠道细菌大部分属于厚壁菌门和拟杆菌门，放线菌门、变形菌门、梭杆菌门、疣微菌门相对丰度较低，肠道菌群的数量、构成随着消化道部位的不同而有所差别。
　　在慢性肾脏病（CKD）患者中，小肠细菌过度生长（SIBO）较为常见，主要是致病性的肠杆菌科增多，并且与健康人群及早期CKD患者相比，ESRD患者体内菌群失调更为明显，尤其是产丁酸盐的细菌数量明显减少，而丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道菌群的代谢产物之一，不仅为肠道黏膜提供能量，维护肠道屏障完整性及功能，还可减轻炎症及氧化应激、抗肿瘤、调节细胞免疫应答等。尿毒症毒素中，硫酸吲哚酚（IS）、对甲酚硫酸盐（PCS）是最主要的肠源性毒素，近年来氧化三甲胺（TMAO）因其心血管毒性也备受关注，肠源性尿毒症毒素与肠道微生物群组成结构失调密切相关，不仅加重CKD患者体内氧化应激、炎症状态、心血管死亡风险等，同样也影响了肾移植受者存活。一方面部分尿毒症毒素是肠道细菌的代谢产物，另一方面肠道菌群失调导致肠源性毒素累积、肠壁完整性破坏、肠道菌群易位入血，进一步加重了恶性循环。从改善肠道菌群失调方面来延缓肾功能恶化有望成为CKD及移植肾功能不全患者治疗的新靶点。

肾移植术后肠道菌群变化

　　肾移植受者围术期经历了抗生素使用、手术应激、大剂量免疫抑制剂、内环境变化、饮食改变、抑酸剂使用等一系列过程，均可影响肠道微生物的分布及构成。迄今为止已有多项研究调查了包含肾移植在内的实体器官移植前后肠道菌群的变化，发现与术前相比，移植后肠道菌群主要表现多样性降低、基线优势菌群丰度下降以及新优势菌群出现；出现新优势菌群的往往意味着感染风险增加。与术前及健康对照组相比，肾移植受者肠道菌群谱的变化主要为变形杆菌门、肠杆菌目增加，产丁酸细菌（普拉梭菌属、直肠真杆菌、灵巧粪球菌、陪伴粪球菌、罗斯氏菌、Gemmiger formicilis等）的显著减少，这一变化趋势可持续至术后1年以上。

肠道菌群与术后并发症

　　研究表明，肠道菌群失调在肾移植术后并发症发生时尤为明显，包括排斥、感染、腹泻等，器官移植术后变形菌门的增加往往与不良健康状态相关。肠道菌群或许可作为反映移植物状态的指标来预测并发症发生，但是两者之间的相互机制和因果效应仍然需要深入研究。

　　排斥　
　　尽管现有的免疫抑制药物更有效、更安全，排斥反应仍然是移植肾失功的一个重要的因素和主要原因。
　　越来越多的证据提示肠道菌群与免疫系统存在相关性。动物试验也证明肠道定植菌群能够增强抗原呈递细胞对主要的同种异体反应性T细胞的作用，加速移植物排斥反应的发生。在移植术后发生急性排斥反应的患者中，肠道菌群组分中乳杆菌目、肠球菌科、肠球菌属及厌氧细杆菌属丰度明显增加，而梭菌目、毛螺菌科、毛螺菌科有些未分类菌属及拟杆菌门、拟杆菌属等丰度显著减少。
　　不同器官发生移植后排斥反应时的肠道菌群谱变化，各项研究并不相同。
　　既往动物试验中尝试在移植术前使用抗生素进行预处理，可延迟主要抗原错配的皮肤移植及MHC?Ⅱ类分子错配的心脏移植的排斥反应发生。
　　由此可见，肠道微生物的成分或可预示着排斥反应的发生，通过靶向改变肠道菌群的组成或可成为提高移植物的免疫耐受策略之一。

　　感染　
　　肾移植术后肠道菌群谱的变化，特别在大剂量免疫抑制剂作用下，新的优势菌群易成为感染的来源，并且围术期禁食、应激等因素引起肠黏膜屏障破坏，促进了肠道细菌易位入血。
　　研究发现肠球菌尿路感染的患者粪菌中肠球菌明显增多。
　　围术期抗厌氧菌抗生素的使用显著降低了产丁酸盐细菌的相对丰度，而产丁酸盐细菌的高相对丰度与肾移植术后2年内呼吸道病毒感染发生率呈负相关，但暂未发现和巨细胞病毒血症、多瘤病毒血症存在类似关系。
　　在血液病淋巴瘤患者中也发现肠道菌群失调往往伴随血液感染的增加，特别是致病菌的定植引起感染、死亡风险的升高。
　　而对肝移植及造血干细胞移植患者口服不易吸收的抗生素进行选择性“去污”可一定程度上减少术后短期内细菌特别是革兰阴性菌及真菌感染的发生，但目前缺乏肾移植受者的临床试验。

　　腹泻　
　　腹泻是肾移植术后常见并发症，发生率高达20％，可能导致脱水、营养不良、免疫力进一步降低，严重影响患者生活质量，并最终增加移植物丢失和死亡风险。
　　大部分移植后腹泻为非感染性腹泻，并未发现明确病原体。既往普遍认为肾移植术后腹泻是免疫抑制剂的不良反应，但是近年来研究表明与肠道菌群失调紧密关联。研究提示与非腹泻标本相比，腹泻标本的特点是微生物多样性较低，共生菌分类群的相对丰度较低，被鉴定为显著降低的类群中，许多属于共生梭菌，为结肠细胞贡献丁酸，而肠球菌属、埃希氏菌属、Lachnoclostridium菌属的相对丰度显著升高；在非移植受者，腹泻期间共生细菌的含量也同样较低。推测肠道中共生细菌类群的显著减少引起代谢紊乱状态从而导致了腹泻。

　　移植后糖尿病（PTDM）　
　　PTDM是肾移植术后常见并发症，发生率20％～30％。免疫抑制药物引起的β细胞功能障碍是其主要原因。
　　近年来研究发现，PTDM患者常合并肠道菌群组分改变，拟杆菌能促使机体更有效地获取和利用碳水化合物，双歧杆菌含有编码多种糖基水解酶的基因，帮助宿主利用多聚糖。肾移植术后肠道菌群中拟杆菌和双歧杆菌丰度的下降可能也参与了PTDM的发生。
　　另有研究显示与非新发糖尿病患者相比，PTDM患者肠道菌群组分中乳酸菌丰度增高，同时伴Akkermansia muciniphila（Akk菌）丰度显著下降。
　　在普通人群中也证实，肠道微生态失调通过引起肠道通透性增加、内毒素血症、SCFAs和支链氨基酸水平改变以及干扰胆汁酸代谢等，可能参与了胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生；合理的运动可能通过影响肠道菌群构成而改善胰岛素抵抗。

改善肠道微生态在肾移植的应用

　　受到供肾质量等多方面因素影响，术后移植肾功能不一定能够完全代偿，并且随着排斥、感染、腹泻及慢性移植肾肾病等并发症的出现，移植肾功能会逐渐下降。有益于CKD群体的干预措施同样适用于肾移植受者，特别是伴蛋白尿、移植肾功能不全的受者。基于肠道菌群与机体代谢、免疫等多方面的关系，合理地调整膳食，辅以微生态制剂等，促进有益共生细菌的生长，调节肠道健康，以期能够改善肾移植术后并发症，改善移植肾受者生活质量及长期预后。

　　合理营养　
　　肾移植受者多合并高血压，且因术后营养改善、长期使用免疫抑制剂，常伴脂代谢、血糖异常及体重增加，增加心血管疾病和CKD风险。故肾移植受者应遵循低盐、低脂、低糖、适量优质蛋白及膳食纤维的饮食原则。
　　碳水化合物是肠道益生菌的主要调节者，特别是不被小肠消化吸收的可食用多糖类化合物——膳食纤维，可提高双歧杆菌、乳酸菌、Akk菌等益生菌丰度，改善肠道菌群多样性，缓解肠道菌群失调。
　　蛋白质和脂肪的种类及数量同样影响肠道菌群构成，地中海饮食或者较低蛋白摄入，可增加肠道中产丁酸盐细菌数量，减少致病性肠杆菌科，降低体内肠源性尿毒症毒素IS、PCS等的水平，恢复肠道的通透性，延缓肾移植受者肾功能进展、降低PTDM及死亡风险；高蛋白饮食会降低肠道内益生菌丰度。高脂饮食，特别是高饱和脂肪酸，可降低双歧杆菌和Akk菌等益生菌数量，增加厚壁菌门／拟杆菌门比值，而不饱和脂肪酸作用恰好相反。
　　动物试验还证实微量营养素如维生素、矿物质、多酚等可影响肠道菌群的组成（图1）。



　　微生态制剂　
　　目前的微生态制剂包括益生菌、益生元、合生元等。
　　益生菌是指摄入足够数量时对宿主健康有益的活的微生物，主要来源于乳酸菌属、双歧杆菌属，以及酵母菌、大肠杆菌、芽孢杆菌等。益生元是指对机体有益的、不易消化的、部分细菌的发酵底物，通常指低聚果糖、半乳糖、乳果糖等，也包括一些非碳水化合物。合生元则是两者的结合。
　　研究表明，益生菌可调节肠上皮屏障防御功能、增强黏膜免疫，影响细胞增殖、病原体清除、宿主代谢和信号通路。肾移植受者服用乳酸杆菌制剂不仅能预防和治疗腹泻，在接受抗生素及免疫抑制剂治疗的同时还能够预防艰难梭菌感染，动物试验中还观察到能够减轻氧化应激和炎症，延缓小鼠动脉粥样硬化进展。
　　肾移植受者服用益生元及合生元，不仅可促进双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌生长，还能降低血浆尿毒症毒素IS、PCS的水平、提高SCFAs水平、促进下游胰高血糖素样肽1（GLP?1）分泌，有益于控制体重、糖尿病和高血压。
　　后生元，是相对较新的概念，指在宿主体内具有生物活性的非活菌组分或益生菌的代谢副产物，如维生素、SCFAs、细胞表面蛋白、酶等。由于益生菌在危重症及免疫力极度低下人群中有引起机会性感染的风险，后生元的益生作用越来越受关注，尤其SCFAs的作用。

　　粪便微生物菌群移植（FMT）　
　　FMT是将“健康”供者的粪便转移到由于结肠微生物异常导致相关性疾病的受者体内，其目标是恢复机体“健康”的微生物群落，重建肠道的生态平衡。
　　FMT在复发性艰难梭菌感染的治疗中取得了比传统药物万古霉素、非达霉素更好的效果，并在炎症性肠病、肥胖和代谢综合症、慢性疲劳综合症、帕金森病及多发性硬化症等其他疾病中也有所应用。近年来也用于包括肾移植术后难治性腹泻、艰难梭菌感染甚至复发性尿路感染的治疗，取得良好效果。但多数研究为个案或系列病案，尤其在器官移植并发症方面，缺乏大型随机对照试验，且FMT可引起轻度自限性腹部不适、痛性痉挛、腹胀、腹泻、便秘，以及内镜操作引起的穿孔、出血并发症，特别是在免疫缺陷人群中，有引起感染甚至败血症的风险，甚至传播一些难以筛查和检出的疾病，但是目前研究中并未发现严重不良反应的发生。

　　小结：

　　随着细菌基因组学检测技术的快速发展，对肠道微生物与疾病状态的认识也逐步提高，肠道菌群对于人体的影响早已超越消化道范畴。尽管多项研究发现肠道菌群与器官移植存在一定相关性，但其具体机制仍不甚明确，肠道菌群个体差异大，需要更大样本群体来验证。目前肠道菌群的研究大部分是以粪便或直肠拭子间接反映肠道微生物组成，其是否真实反映肠道微生物群体组成还有待进一步明确。现在研究多为个案或者小样本研究，随访时间短，尤其是治疗方面，缺乏大规模的临床试验，相关治疗方案的有效性、安全性和耐受性还需要进一步明确。

参考文献　略

原文地址：http://journal16.magtechjournal. ... 06-298X.2020.01.017


【链接】

肠道菌群与肝移植
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肠道菌群组成或影响心脏移植结果
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肠道菌群或可影响组织器官移植
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他克莫司影响肠道菌群引起高血糖，补充丁酸或能改善
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他克莫司升血糖作用可能与其影响肠道菌群有关
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动物实验：免疫抑制剂吗替麦考酚酯改变肠道菌群导致胃肠毒性
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肾移植受者、慢性肾脏病患者和健康对照者肠道菌群的对比（摘要）
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肾移植排斥患者肠道菌群变化的研究
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肠道菌群与慢性肾脏病的研究进展
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大光

肠道菌群与肾移植的研究进展
作者：秦昊、张健、林俊
作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院
来源：《器官移植》 2020年7月第11卷第4期
来源：【原创】器官移植 2020年9月1日

　　自肾移植手术兴起至今，肾移植受者生存率得到了显著提高。获得长期有效的移植物功能、保障受者的长期生存是肾移植术后的关键任务。目前所公认的感染、损伤、糖皮质激素（激素）、细胞因子、生长因子及环境因素并不能完全解释个体间的移植疗效差异。近年来，越来越多的研究发现肠道菌群与同种异体肾移植受者的术后并发症有关，其在受者的免疫调节中扮演着重要角色。在正常人体内生活着数百万的微生物，这些微生物广泛存在于人体的皮肤、胃肠道、鼻腔、口腔以及生殖道中。在健康的机体中，它们以不致病的方式彼此协作，相互影响。而多项研究发现，肾移植受者的肠道菌群构成在手术前后存在显著差异，这种差异对肾移植的预后存在巨大影响。
　　本文就肠道菌群与肾移植的研究进展进行综述，以期为肾移植受者提供新的治疗思路和策略。

1  肠道菌群与宿主免疫

　　肠道菌群作为“人类的第二基因组”参与了人体许多代谢途径的调节，如人类的基因表达、营养发育、适应性免疫等。对T细胞浸润相关趋化因子的研究发现，肠道菌群可刺激产生免疫趋化因子，从而有利于T细胞杀灭肿瘤细胞。而对肠道菌群与宿主免疫的研究证实，肠道菌群是刺激“黏膜免疫系统”和“全身免疫系统”成熟的重要因子，肠道菌群能够作为信号分子调控肠道发育、血管生成和淋巴细胞发育。此外，越来越多的研究表明肠道菌群在保护宿主免受病原微生物侵害方面也发挥着极其重要的作用。例如肠黏膜中的杯状细胞能分泌一种黏蛋白，这种黏蛋白的内黏液层结构较紧致，对细菌具有抵抗力；外黏液层可以与病原微生物竞争结合上皮细胞的黏附素受体，从而达到抑制病原微生物在肠道中黏附与定植的目的。而肠道中的乳杆菌可以促进黏蛋白的表达。厚壁菌门的部分菌属具有穿透黏液层的能力，它们能刺激肠上皮细胞产生大量的抗菌蛋白，从而限制细菌与肠上皮细胞的接触，进而抑制病原微生物在肠道中定植。
　　由此可见肠道菌群的稳态对于调节宿主免疫系统的发育及维持机体正常免疫功能起着不可或缺的作用。

2   肠道菌群失调与肾移植

　　南方医科大学南方医院的一项回顾性研究通过对比16例肾移植受者、84例慢性肾脏病患者和53例健康对照者的肠道菌群发现，肾移植受者肠道菌群丰度较健康对照者显著下降，微生物群落也存在显著差异，肾移植受者较健康对照者的变形杆菌和类杆菌的丰度增加，厚壁菌、瘤胃球菌和粪杆菌的丰度则明显降低。增多的变形杆菌增加了器官移植术后感染风险，而减少的瘤胃球菌和粪杆菌则限制了人体短链脂肪酸的生成。短链脂肪酸在协助免疫、控制血压、调控血糖和调节脂肪代谢中均起重要作用。该研究提示肾移植受者肠道菌群的改变与其临床表现密切相关，同时肠道菌群也参与了免疫抑制剂的代谢过程。
　　肾移植受者间肠道菌群的差异会导致不同个体对免疫抑制剂的需求剂量产生差异。近期美国科学家将肾移植术后1个月的19例受者分为剂量稳定组[即肾移植术后1个月内稳定使用初始剂量的他克莫司（tacrolimus，FK506）]与剂量递增组（即肾移植术后1个月内，在最初的FK506剂量的基础上增加50%）。持续监测两组受者新鲜粪便样本，该研究发现服药1个月后两组间肠道菌群丰度存在显著差异，其中剂量递增组柔嫩梭菌的相对丰度显著增加。而存在柔嫩梭菌定植的受者与未定植受者相比，需要更大剂量的FK506以达到治疗效果。这可能与柔嫩梭菌产生大量丁酸盐有关，而后者的增多会导致结肠黏膜损伤及炎性肠病的发生，不利于FK506在结肠中的吸收。因此对肾移植与肠道菌群之间的相关性进行更全面的研究将有助于判断移植预后，调整免疫抑制剂用量，为临床工作提供指导与帮助。

2.1  肠道菌群失调与肾移植术后感染
　　肾移植术后感染是肾移植受者常见的死亡原因。美国的相关统计显示，在1980年之前，约60%的肾移植受者术后1年内至少出现过1次严重感染，病死率约为50%。如今肾移植受者术后1年因感染导致的病死率已降至5%以下，但感染并发症依然对肾移植受者产生巨大威胁。
　　肾移植受者术后感染的发生主要与其长期应用免疫抑制剂导致的免疫状态改变有关。近期有研究对鱼进行免疫抑制治疗后致使其固有免疫反应受到显著影响，结果导致其感染率显著升高。该实验中对受试的鱼进行肠道菌群检测，结果发现受感染的鱼出现了肠道菌群紊乱，肠道菌群菌种比例发生了明显改变。
　　目前的观点认为，肾移植受者无法避免的免疫抑制、缺血-再灌注损伤、饮食限制等会对其肠道菌群产生巨大影响，进而破坏其肠道菌群稳态，影响由肠道菌群介导的机体免疫反应。预防性抗菌方案是肾移植术后治疗的重要组成部分，可有效地降低机会性感染的发生率，但受者接受免疫抑制及抗菌治疗会对其机体微生物群产生巨大影响。肾移植术后免疫抑制剂、抗菌药物的使用及膳食限制会破坏受者的肠道菌群网络，扰乱肠道菌群与宿主免疫反应间的联系，并最终可能导致受者发生感染。
　　最近一项研究发现，肾移植术后受者肠道菌群多样性显著下降、厚壁菌门菌种丰度升高、大肠埃希菌及机会性致病菌过度生长，与肾移植术后感染密切相关。此外，有研究发现，肾移植手术会导致肠道菌群发生改变，而肾移植术后发生感染的受者，其肠道菌群失调会更加显著。因此，肾移植受者肠道菌群的显著改变对评估其术后感染有着重要价值。

2.2  肠道菌群失调与移植物排斥反应
　　免疫抑制治疗是器官移植成功的保障，一旦脱离免疫抑制治疗，受者T细胞会迅速排斥同种异体移植物。目前已知供、受者之间的遗传差异是移植物排斥反应动力学的主要决定因素，但对环境因素的相关研究尚不明确。
　　有研究发现应用广谱抗生素对供、受体小鼠进行预处理，可提高皮肤移植物存活率并延长移植物的存活时间。该研究继而用未经处理的常规小鼠粪便定植到实验组小鼠，结果增强了抗原提呈细胞诱导同种异体反应性T细胞的能力，最终加速移植物排斥反应的发生。该研究证实了同种异体免疫反应受肠道菌群的调节。
　　肠道菌群参与并塑造了机体免疫系统，当机体接受同种异体肾移植手术后，一方面受者受到手术创伤、移植术后药物治疗的影响，固有肠道微生物群发生改变；另一方面移植物携带的微生物群同样具有激活抗原提呈细胞、调节局部免疫反应的作用。免疫抑制剂、抗生素治疗及饮食习惯等会改变受者的肠道菌群，导致菌群失调，从而引起肠道上皮屏障损伤、通透性增加，细菌及其组分移位至机体内环境。在这种失调的状态下，为了消除病原微生物，机体促炎反应被激活，致使移植物存在被免疫系统攻击的风险。
　　2012年首个肠道菌群与器官移植的相关研究，利用16s核糖体RNA技术测定并发现了小肠移植术后受体小鼠在发生排斥反应前、后的回肠微生物群组成存在显著差异。有研究对拥有不同肠道菌群结构的同品系小鼠进行移植发现，移植术后急性排斥反应的发生率存在显著差异，而调节差异小鼠的肠道菌群结构使之趋于相似后，排斥反应的强度也趋于一致。该实验结果表明，小鼠肠道中的某种特定细菌可以降低排斥反应强度。
　　改变肠道菌群结构或许是预防与治疗移植物排斥反应的有效手段。近年来的研究发现，在肾移植术后发生排斥反应的受者粪便中，与肾功能指标密切相关的类杆菌含量明显减少。肾移植术后肠道菌群的研究为合理应用抗生素以及微生态制剂提供了理论依据，为预测及预防移植术后排斥反应提供了新的思路和手段。

3  肾移植术后免疫抑制剂应用对肠道菌群的影响

　　肾移植术后应用不同的免疫抑制方案会使肠道菌群产生显著差异，而关于免疫抑制剂对肠道菌群的影响一直是研究的热点。2017年一项关于两种不同免疫抑制方案对肠道菌群影响的对照研究发现，依维莫司联合吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）组和FK506联合MMF组的肠道菌群存在显著差异。该研究首次提出了不同免疫抑制剂对肾移植受者肠道微生物抑制作用存在特异性差异。
　　MMF是移植术后常用免疫抑制剂，可以有效降低排斥反应发生率，但胃肠道不良反应限制了其应用。研究显示，经MMF喂养的小鼠体质量明显减轻，并伴有结肠炎症，而表现在肠道菌群的变化则是肠道菌群多样性降低、大肠埃希菌和志贺菌比例升高、脂多糖生物合成相关基因富集。MMF对肠道菌群的影响可能是其导致胃肠道不良反应的重要原因，研究发现通过大量抗生素对小鼠肠道进行无菌化处理后，口服MMF不再出现腹泻现象，表明MMF的胃肠道毒性依赖于肠道菌群的作用。而另一项研究显示，长期服用MMF会导致十二指肠绒毛萎缩，继而影响肠道内环境稳态，并引发药物性腹泻，停用MMF后腹泻症状往往能得到明显减轻。
　　此外，关于环孢素（ciclosporin，CsA）对大鼠肝移植术后肠道菌群影响的研究显示，CsA提高了实验小鼠肠道菌群的丰富度和多样性。该研究结果表明，长期应用CsA对肠道菌群有保护作用，可以减轻移植术后损伤、部分恢复肠道菌群，从而减少移植物排斥反应的发生。但该结论是否适用于人类，目前仍有待更多临床研究证实。

4  肠道菌群与肾移植术后腹泻的相关研究

　　腹泻是肾移植术后常见并发症，严重腹泻会影响移植物的存活。肾移植术后腹泻受多种因素影响，主要包括感染、免疫抑制剂及抗生素等药物的应用、饮食习惯等。
　　研究显示，肠道菌群多样性缺失将增加感染风险，这可能与定植抗力的缺失有关。例如，研究表明在厌氧芽孢梭菌感染患者和无症状携带者中，艰难梭菌的存在与肠道菌群多样性下降有关。Gu等也报道了该类患者产生内毒素的条件致病菌和产生乳酸的致病菌显著增加。其它研究显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌阳性患者肠道菌群的丰度和多样性明显低于未感染者。轮状病毒引起的急性感染性腹泻患儿的肠道菌群多样性明显低于健康儿童。
　　一项关于肾移植术后腹泻受者肠道菌群变化的研究发现，腹泻受者肠道菌群多样性显著降低，瘤胃球菌、Dorea菌、粪球菌和类杆菌的相对丰度也显著降低。其它研究也显示，肠道中共生菌的减少导致肠道代谢功能紊乱，从而导致了腹泻的发生。而近期的研究则显示，肾移植术后早期腹泻往往并不是由感染性疾病导致的，而是由于肠道内环境紊乱导致参与肠道代谢的共生菌减少，肠道消化代谢功能紊乱，从而导致了腹泻的发生。
　　而移植术后非感染性腹泻通常归因于免疫抑制剂的应用，尤其是麦考酚酸类药物。研究显示，应用MMF可以通过选择表达β-葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase，GUS）的细菌而改变肠道菌群的构成，GUS表达和活性增加导致结肠中麦考酚酸的浓度增加，从而引起MMF相关消化道并发症。但是，也有研究提出，在不同MMF剂量下，腹泻组与非腹泻组的共生菌存在显著性差异，分层分析后仍然存在显著差异，且腹泻组或非腹泻组在不同MMF剂量下仅有一个不同的菌群，这些结果从侧面反映出肠道菌群的改变可能不仅是由于MMF的剂量导致的。

5  微生态制剂及粪菌移植的应用前景

　　根据世界卫生组织的定义，微生态制剂是一类对宿主有益的活性微生物，主要包括乳杆菌和双歧杆菌。微生态制剂可以增强、调节全身和肠黏膜免疫反应。通过使用微生态制剂改变肠道菌群的组成，减少因菌群失衡造成的不良影响、保护肠道屏障、加强免疫系统的功能并抑制病原微生物的侵入。
　　在肾脏疾病领域，微生态制剂可以改变肠道环境、改善全身炎症状态并减缓肾损伤进程。越来越多的研究已支持使用微生态制剂作为辅助疗法治疗肾脏缺血-再灌注损伤、慢性肾病等。有研究发现肾脏发生缺血-再灌注损伤后，肠道缺血缺氧引起屏障功能受损、肠道菌群失调和内毒素易位等一系列病理变化，进而引发全身炎症反应，影响病情和预后。研究通过建立大鼠缺血-再灌注损伤模型，应用微生态制剂干预后，干预组血尿素氮、血清肌酐、胱抑素C和载脂蛋白水平均显著降低，而内生肌酐清除率显著升高。此外，髓过氧化物酶、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6和增殖细胞核抗原的水平均显著低于对照组，而内毒素和D-乳酸的水平也显著降低。该研究证实了微生态制剂疗法可以有效保护肠道屏障、维持肠道菌群功能，并减轻缺血-再灌注引起的肾功能紊乱。
　　相较微生态制剂治疗，更快捷的微生物群修复方法则是进行合理的粪菌移植，该技术已被证实在治疗复发性艰难梭菌感染方面优于一般药物治疗，即使受者处于免疫抑制状态也是安全有效的，不会增加受者感染风险，且未见明显并发症发生。

6  结语与展望

　　综上所述，肠道菌群及其产物与肾移植受者的术后感染和排斥反应密切相关，同时肾移植受者的饮食结构、药物应用、免疫抑制方案等外在因素对肠道菌群影响巨大，因此在肾移植受者的管理过程中，合理选择治疗方案的同时应考虑到对肠道菌群产生的影响及相互作用。此外，深入了解患者肠道微生物群的功能和组成，可以为临床制定合理的个体化治疗方案提供着力点。开展更多关于肾移植术后受者肠道微生物组学的研究，完善受者肠道菌群宏基因组测序，阐述肠道菌群协助机体免疫的机制及肾脏疾病与肠道菌群间的相互关系将是未来研究工作的重点。鉴于微生态制剂对肾脏疾病的有益作用，以及粪菌移植的疗效和安全性，针对肾移植受者个体化应用微生态制剂及粪菌移植技术可能成为肾移植术后新的治疗策略。

参考文献 略

原文地址：
https://mp.weixin.qq.com/s/9zBmHaSyZUPCXiGbiIPO-A

大光

【生命之花对肠道菌群与肾移植有关文献的解读】

移植术后免疫治疗与“传说中的”肠道菌群
作者：生命之花　来源：【原创】生命之花 2021年4月9日


　　人体的肠道中大约有10^14个细菌，是人体细胞总数的10倍。肠道内的不同菌群共同维持肠道内微生态平衡，参与人体的消化、代谢、免疫调节、能量转化等多项功能。
　　排斥反应、慢性移植肾肾病、腹泻、感染等诸多肾移植术后并发症仍是限制长期预后的关键因素。多项研究发现，肾移植受者的肠道菌群构成在手术前后存在显著差异，而这种差异对肾移植的预后存在巨大影响。


肠道菌群失调与术后感染
　　研究发现，肾移植手术会导致肠道菌群发生改变，而肾移植术后发生感染的受者，其肠道菌群失调会更加显著。
　　肾移植术后肠道菌群的变化，特别是在大剂量免疫抑制剂作用下，新的优势菌群容易成为感染的来源。


肠道菌群失调与排斥反应
　　许多研究表明肠道菌群与器官移植后排异反应的发生相关。因此，肠道菌群可望用于预测移植术后出现的排异反应。


肠道菌群失调与术后腹泻
　　呕吐、腹胀、腹痛和腹泻等胃肠道不良反应是肾移植术后主要并发症之一。长期服用激素可导致一系列副作用，如代谢紊乱、诱发感染、肠道菌群失调等等，其中肠道感染及菌群失调的症状加重，会致使腹泻加重，出现“抗生素相关性腹泻”。
　　移植术后发生抗生素相关性腹泻主要是由于应用抗生素引起肠道菌群失调，导致条件致病菌过度增殖,从而发生腹泻。但激素所致的腹泻可通过控制药物剂量来缓解腹泻症状。


肠道菌群失调与术后糖尿病
　　研究发现，肠道菌群失调可能参与了胰岛素抵抗以及移植术后糖尿病的发生。合理的运动可能通过影响肠道菌群的构成而改善胰岛素抵抗。


如何预防肠道菌群失调？
　　1、合理应用抗生素，对于患有慢性疾病的移友，使用抗生素或者激素时，了解其适应症，最好先做一下药物敏感试验，选择合适的抗生素。
　　2、自身抵抗力低的移友在应用抗生素的同时，根据医生的建议配合使用乳酸菌素或双岐杆菌活菌制剂以及维生素B族或维生素C等，以防肠道菌群失调。
　　3、调整机体的免疫功能和营养不良状态，健康机体的原生菌能防止外来菌的入侵，但在饥饿、营养不良、免疫功能低下等情况下，为肠道菌群失调的发生创造了条件，因而营养支持、提高机体免疫力对肠道菌群失调症的预防有积极的意义。
　　4、保持良好的生活方式，注意养成良好的排便习惯，多食用膳食纤维食物。


免疫治疗与肠道菌群
　　不同的菌群对免疫疗法的影响是不同的。有些“好菌群”能显著增强免疫疗法效果，而“坏菌群”就不行。但是具体对于移植受者来说，哪些是“好菌群”，哪些是“坏菌群”，目前研究还没有给出确定的答案。


注意：移友未出现感染性腹泻或抗生素相关性腹泻时，不建议自己盲目调节肠道菌群！


参考文章：
[1]秦昊,张健,林俊. 肠道菌群与肾移植的研究进展[J]. 器官移植,2020,11(4):516-520,532.
[2]高佩娟,崔娟. 肠道菌群与肾移植[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2020,29(1):83-87.
[3]叶桂荣,周敏捷,于立新,等. 肾移植受者、慢性肾脏病患者和健康对照者肠道菌群的对比[J]. 南方医科大学学报,2018,38(12):1401-1408.
[4]陈益荣,程光,范明齐,等. 肾移植排斥患者肠道菌群变化的研究[J]. 中国微生态学杂志,2014,26(12):1421-1424.