糖化白蛋白对肾移植受者继发移植后糖尿病的预测价值

大光

　　移植后糖尿病（PTDM)是肾移植后常见的代谢并发症。2014年国际专家小组重新修改指南，启用PTDM的定义。PTDM指器官移植术后患者服用稳定剂量的免疫抑制剂，移植物功能稳定且不存在感染时发生的糖尿病，排除器官移植后早期一过性高血糖，推荐移植45d后进行诊断。有研究发现，移植后3～4月是诊断PTDM的理想时间。PTDM诊断周期较长，需要至少45d，而血糖控制水平与肾移植受者（RTR)预后密切相关，因此，对PTDM早期识别及针对性地干预至关重要。目前血糖、OGTT试验、糖化血红蛋白（HbA1c)是用于PTDM诊断的常用指标，西安交通大学第一附属医院研究了糖化白蛋白（GA)对RTR继发PTDM的早期预测价值，现摘录相关内容以供学习交流。

　　一、病例资料

　　采用回顾性研究方法，选择2017年1月至2017年12月在西安交通大学第一附属医院接受肾移植的患者，随访1年。
　　纳入标准：①年龄≥18岁；②移植前无糖尿病；③首次肾移植。
　　排除标准：①移植前甲状腺功能异常；②移植后空腹血糖受损、移植肾失功、移植肾切除；③失访、死亡。
　　按照PTDM诊断标准，根据移植后45d至1年门诊复查至少2次空腹血糖(FPG)结果，将RTR分为两组：移植后糖尿病组（PTDM组）及移植后空腹血糖正常组（PTNFG组）。
　　共收集患者282例，依据纳入排除标准，最终分析210例，其中PTDM组21例，PTNFG组189例。
　　PTDM诊断标准：①重复检测FPG≥126mg/dL(7mmol/L)；②随机血糖(RPG)≥200mg/dL(11.1mmol/L)伴有症状；③OGTT试验2h血糖（2HPG)≥200mg/dL(11.1mmol/L)；④HbAlc≥6.5%；⑤随访期间口服降糖药物或胰岛素治疗。美国糖尿病协会（ADA）诊断空腹血糖受损（IFG）的标准为FPG 100～126mg/dL(5.6～6.9mmol/L)。

　　二、结果

　　（1）两组患者术后信息的比较：
　　三酰甘油浓度PTDM组高于PTNFG组（P＜0.05)；
　　低镁血症发生率PTDM组高于PTNFG组（P＜0.05)；
　　移植肾功能恢复延迟、排斥反应、巨细胞病毒血症两组比较无统计学差异（P＞0.05)，排斥反应由病理活检确诊。
　　两组RTR术后均采用三联免疫抑制治疗，包括CNI、抗增殖药物、强的松。PTDM组有2例患者未服用他克莫司，PTNFG组有1例患者未服用，两组全血他克莫司浓度（C0）比较有统计学差异（P＜0.05)，其他免疫抑制药、胰岛素、降糖药、氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、白蛋白、甲强龙两组比较无统计学差异(P＞0.05)。

　　（2）两组患者术后GA及肾脏功能相关指标的比较：
　　术后7d，PTDM组GA、FPG均高于PTNFG组（P=0.036，P=0.007)，白蛋白、总胆固醇、尿素氮、肌酐、尿酸、肾小球滤过率（eGFR）两组比较无统计学差异（P＞0.05)。
　　术后14d，PTDM组GA、FPG均高于PTNFG组（P=0.001，P=0.019)，PTDM组尿素氮、尿酸均低于PTNFG组（P=0.014,P=0.012)，白蛋白、总胆固醇、肌酐、eGFR两组比较无统计学差异（P＞0.05)；
　　术后14d内PTDM组GA随着时间的延长有升高趋势，而PTNFG组为下降趋势。

　　（3）PTDM诊断价值分析：
　　术后7d GA的AUC为0.651（95%CI:0.505～0.797,P＜0.05)，术后14d GA的AUC为0.749(95%CI：0.626～0.872,P＜0.001)，术后7d、14d GA对PTDM均有预测价值，其中术后14d GA预测价值最大。当术后14d GA为14.55%时，约登指数最大，预测PTDM的敏感度为57.1%，特异度为87.3%，阳性似然比为4.5，阴性似然比为0.49，阳性预测值为57.1%，阴性预测值为87.3%。

　　三、讨论

　　本研究表明术后7d、4d GA对PTDM均有预测价值，术后14d GA预测价值最大，AUC为0.749。当GA为14.55%时，约登指数最大，预测PTDM的敏感度为57.1%，特异度为87.3%。
　　在非肾移植患者中，GA为15.5%是判别非糖尿病患者和糖尿病患者的最佳切割点，本研究发现，预测RTR继发PTDM的GA较一般人群偏低。虽然PTDM诊断周期较长，需至少45d，但术后14d GA可预测RTR继发PTDM，早期识别了有风险的患者，从而降低心血管死亡与移植肾相关并发症的发生，改善患者的长期预后。
　　术后7d内移植肾功能、免疫抑制剂浓度相对不稳定且有大量激素冲击治疗，可能引起一过性高血糖，影响术后7d GA的预测价值。但也有研究报道，术后7d出现高血糖（FPG≥5.6mmol/L)是PTDM后续发展的强烈预测因素。
　　有研究证实，低镁血症是糖尿病发病的独立危险因素，因为镁是细胞膜之间葡萄糖转运、葡萄糖氧化、胰岛素介导的酪氨酸激酶途径必需的细胞内辅助因子，低镁与改变葡萄糖的细胞转运、减少β细胞分泌胰岛素及胰岛素信号通路缺陷有关。本研究中PTDM组低镁血症发生率高于PTNPG组，与上述结果相一致。
　　本研究发现，术后2组全血他克莫司浓度（C0）比较有统计学差异，他克莫司和环孢素均属于CNI类，CNI产生β细胞毒性，影响胰岛素分泌，导致胰岛素抵抗，且他克莫司较环孢素对糖代谢影响较大，但这种影响至少部分可以逆转。
　　SELVIN等关于社区动脉粥样硬化危险性的前瞻性队列分析表明，果糖胺和GA可用于社区糖尿病、慢性肾病和视网膜病变的预测；BHAT等提出，GA可以作为糖尿病早期诊断及糖尿病并发症预后的生物标记物；FREEDMAN等对444例糖尿病肾病患者进行了长达2.33年每季度GA的测定，发现GA可准确预测糖尿病肾病患者的死亡和住院风险。
　　在肾移植背景下GA对PTDM预测鲜有报道。RTR较一般人群有更多的胰岛素抵抗，对β细胞代谢需求增加和长期暴露于免疫抑制剂，使RTR极有可能继发PTDM。
　　有研究发现，在RTR中氧化应激（OS）是增强的。NEELOFAR等在2型糖尿病患者中发现，蛋白质糖基化与自由基的产生是相互关联的，胰岛素也受到糖基化的影响。GA是晚期糖基化终产物（AGEs)的早期前体，AGEs通过自身氧化及与细胞膜受体（主要为AGE受体）结合，产生大量活性自由基，加剧OS引起β细胞凋亡。AGEs诱导的细胞OS激活细胞内信号通路，导致肿瘤坏死因子、白介素等细胞因子表达，抑制胰岛素信号传导。当AGEs过多时，也会激活促炎途径，影响胰岛素正常合成和分泌。
　　PTDM的病理生理机制除了胰岛素分泌不足外，还与高血糖状态下葡萄糖诱导胰高血糖素抑制受损有关。
　　目前诊断PTDM的指标包括血糖、OGTT试验、HbA1c，但存在以下不足：①血糖只提供特定时刻的血糖信息，易受饮食、药物干预等因素影响，诊断存在不确定性；②OGTT试验识别PTDM虽敏感，但建议在移植2个月后或免疫抑制剂稳定后进行，其耗时、花费较高；③HbA1c反映2～3个月长期的血糖状态，不适合评估血糖浓度不稳定的患者，准确性易受输血、溶血性贫血、肾衰竭、尿毒素、血透等影响，对血糖的评估存在延迟效应。GA不受胞外-胞内葡萄糖动力学的影响，由血浆中糖基化过程直接产生，与体内血糖水平和蛋白质暴露时间有关。GA是餐后血糖波动的有效指标，反映患者过去2～3周血糖平均水平，可迅速显示患者血糖状况的改善或恶化。GA的测定不受性别、进食、胆红素、尿酸、肌酐、eGFR、血红蛋白及维生素C的干扰。但GA也存在一定局限性，肥胖、吸烟可能由于慢性微炎症引起白蛋白分解代谢增加，使GA降低；其他影响白蛋白代谢的疾病也会影响GA水平。
　　本研究存在一定局限性，通过门诊复查至少2次FPG异常或使用胰岛素或口服降糖药对PTDM做出诊断，缺少2HPG、OGTT试验、HbA1c检测情况，可能遗漏部分患者；本研究属于单中心研究，可能会对GA的预测值产生一定影响。因此，需要增加样本量，开展随机对照研究对研究结果进一步验证。

　　综上所述，肾移植术后14d GA可对RTR继发PTDM进行预测，早期识别高风险患者，在不影响移植肾功能的前提下，可减少使用对糖代谢影响较大的药物，或可早期使用胰岛素长期保护β细胞，降低PTDM的风险。

本文摘自《糖化白蛋白对肾移植受者继发移植后糖尿病的预测价值》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：王乐1，高媛1，王鹤1，史可薇1，汪博1，李亚娟2，高巍1，景桂霞1
作者单位：1.西安交通大学第一附属医院麻醉手术部；2.兵器工业五二一医院
原文来源：《西安交通大学学报（医学版）》 2020年1月 第41卷第1期

【链接】

中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85719

实体器官移植受者的移植后糖尿病--2019 Nature Review综述解读
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85734