肾移植等待者抗HLA抗体阳性的CALM应对策略

大光

　　抗HLA抗体的产生及其后续效应是影响移植肾存活的最重要因素，抗HLA抗体阳性或致敏受者等待时间长、移植效果差，成为肾移植最大的障碍之一。海军军医大学附属长海医院器官移植中心报道了解决这一问题的一套简称为“CALM”的策略。
　　CALM是四个英文单词的首字母缩写，分别是：算（Calculate）、避（Avoid）、降（Lessen）、配（Match），通过将这四个环节有机结合，形成一套完整的处理方案，为致敏患者打开成功移植的大门。


　　一、第一环节——“算”：


　　目的是估算受者预存的抗HLA抗体所针对的特异性抗原在人群中携带的比例（即cPRA），从而推算出该受者获得HLA相合供肾的几率。
　　精确估算的基础是抗体分型的高精度。应用Luminex单抗原微珠技术可以检测出抗体的基因型特异性，从而可以与人群的HLA基因型频度进行比对。
　　研究者开发了适合我国人群的cPRA计算软件。有研究证明，平均荧光强度（MFI）值在3000以上的抗HLA抗体对移植的影响显著，故以3000为阈值，在软件中输入抗体的基因型特异性，即可得到该患者的基因型配型成功率。如果成功率＞30%，就通过耐心等待的供者，“避”开不相合的HLA抗原（高精度分型）；如果成功率＜30%，则提示受者随机配型成功率低，等待时间长，可先进入“降”流程，降低抗体滴度，减少抗体种类，提高配型成功率后，再通过“避”获得移植机会。


　　二、第二环节——“避”：


　　即在选择供肾时避开致敏抗原，是防止预存抗体介导排斥反应的最有效措施。
　　由于血清型分型的HLA抗原与抗体存在交叉反应，因此必须对供肾进行高精度HLA抗原分型，才能确保“避”的准确性。
　　哪些预存的抗体所对应的抗原需要避开应考虑以下因素：（1）抗体滴度，一般MFI值＞3000的抗体可能产生显著的作用；（2）既往的致敏抗原，以往移植的历史记录应详尽了解，前次移植物的HLA抗原，即使只有低滴度的抗体，但可能存在免疫记忆；（3）抗体C1q结合阳性或为IgG3亚型，都提示抗体对补体激活能力强。这些因素都可增加移植物丢失的风险，应尽可能回避。


　　三、第三环节——“降”：


　　即脱敏治疗，目的是清除或减少循环中的抗体。
　　目前国内外尚无统一的脱敏治疗方案。针对抗体生成的途径，可以对不同的靶点使用针对性方法或药物达到降低抗体滴度和种类的目的，一般认为多种治疗手段联用的效果更佳。
　　血浆置换可以从患者的血清中直接去除免疫球蛋白，但是只在短时间内有效，抗体滴度可在3～4周恢复到处理前的水平，所以需要结合其他方法抑制抗体的生成。
　　输注免疫球蛋白（IVIG）是脱敏方案中的常用方法，它可能发挥抑制同种异体抗体产生的作用，虽然作用机制尚未研究透彻，但其效果已经得到了验证。
　　蛋白酶体抑制剂可以有效清除浆细胞，对顽固性的高致敏患者有确定的临床效果。
　　利妥昔单抗（rituximab）可有效减少各发育阶段的B淋巴细胞（包括记忆型B细胞）的数量，可有效预防抗体滴度的反弹。
　　目前，长海医院常规使用的方案是基于单剂利妥昔单抗（200～300 mg）、双膜血浆置换（4～5次，每2天1次）和大剂量IVIG（2g/kg），少数患者联合蛋白酶体抑制剂。通过上述处理，可有效增加患者接受移植的机会。


　　四、第四环节——“配”：


　　抗原分子存在两种特性，既可以和已存在的抗体结合（抗原性）也能诱导免疫应答产生新的抗体（免疫原性）。如果说前面提到的三个环节是负向选择（回避不可接受的HLA抗原），从而降低移植物的抗原性；那么第四环节就是正向选择，即选择可接受的HLA抗原，以降低移植物的免疫原性。
　　随着结构生物学的进展，目前认识到HLA分子中具有多样性的关键氨基酸产生免疫原性，称为抗原表位（epitope），epitope能被免疫细胞识别，产生免疫反应，并最终导致排斥反应和移植物功能丧失。由epitope衍生出eplet的概念，指位于HLA分子表面3.0～3.5埃（1埃＝1×10^-8cm）大小的、具有免疫原性的空间多样性位点中包含的氨基酸残基。一个eplet由≤3个氨基酸组成，这3个氨基酸可以是在序列上不连续的，在空间上相关联的氨基酸。目前已知人类HLA分子库共有180～200个发挥关键作用的eplet。
　　HLA的高精度配型为抗原表位配型提供了基础，可以使用HLA-Matchmaker软件进行计算。相较于20000多个HLA抗原，eplet配型更加简单和精确，更具预测移植物存活的价值；另外还可以预测可接受的错配，而可接受错配受者的移植物存活率与匹配受者无差异。因此只要得到供、受者的高分HLA位点信息，就可以迅速预测受者未来产生新生抗体的风险，从而通过选择低风险的供、受者搭配，降低致敏受者移植后免疫识别强度，有效改善移植效果。
　　致敏受者的治疗是一个持续的过程，接受肾移植后其抗体介导的排斥反应发病率仍高于未致敏受者，因此这部分受者术后观察和治疗不可虎头蛇尾，仍要严密监测肾功能、感染指标、抗体滴度，推荐程序性移植肾活检，必要时积极干预。目的就是要让曾经致敏的免疫系统对移植物HLA抗原保持静息（calm）状态。


文章详情：隋明星, 赵闻雨, 陈瑞, 等. CALM：肾移植等待者抗HLA抗体阳性的应对策略探讨 [J] . 中华器官移植杂志,2020,41 (08): 451-453. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20190603-00246