列净类药物的安全性问题

大光

　　阿斯利康近日宣布安达唐（通用名：达格列净，即钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂）在美国正式获批，用于治疗有疾病进展风险的慢性肾脏病（CKD）成人患者，可降低包括估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降、进展至终末期肾病（ESKD）、心血管（CV）死亡和心衰住院（hHF）的相关风险。
　　此前，达格列净在美国已被批准用于在饮食和运动基础上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，以及降低2型糖尿病合并确诊心血管疾病或多重心血管危险因素成人患者的心力衰竭住院（hHF）风险。达格列净还适用于射血分数降低型的心力衰竭（HFrEF，NYHA II-IV级）成人患者（无论是否合并2型糖尿病），来降低其心血管死亡和因心力衰竭住院（hHF）风险。
　　对于此次达格列净在CKD领域的获批，全网一片叫好。专家认为，“此次获批是20多年来慢性肾脏病治疗领域的重大进步”，“是具有变革性意义的重要里程碑，为患者和医生提供了全新而有效的治疗方案来应对这一威胁生命的衰竭性疾病。”
　　目前市场上的列净类药物（SGLT2抑制剂）除了达格列净，还有卡格列净、恩格列净、艾格列净等。


　　那么，列净类药物的安全性如何呢？下面转发一些资料以供参考：

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　　国际糖尿病（idiabetes）2021年5月2日发表了一篇关于列净类药物安全性数据的国外Meta分析文章。摘录部分内容如下：


　　近期发表在Journal of clinical endocrinology and metabolism的一篇Meta分析，根据近年来发表的SGLT2抑制剂相关的大型RCT研究的结果对此类药物的安全性进行了更新。该Meta分析的目的是调查与SGLT2抑制剂相关的各种不良事件(AEs)的发生情况，并研究不同基础疾病患者发生AEs的风险。
　　该Meta分析总共纳入10项符合条件的RCT研究，共有71553例参与者。安全性结果包括4个总体安全性结果和12个特定的安全性结果。总体安全性结果为任何AE、任何严重AE、任何导致停用研究药物的AE和任何导致死亡的AE。特定安全性结果为生殖器感染、尿路感染(UTIs)、糖尿病酮症酸中毒(DKA)、严重低血糖、急性肾损伤(AKI)、容量衰竭、高钾血症、截肢、骨折、腹泻、胰腺炎和血栓栓塞。
　　（一）总体安全性方面：
　　该研究证实了SGLT2抑制剂的总体安全好。研究结果显示，SGLT2抑制剂组在发生任何AE、任何导致停用研究药物的AE和和任何导致死亡的AE风险方面与安慰剂组之间没有显著差异。然而，SGLT2抑制剂在发生任何严重AE风险方面比安慰剂略低( RR= 0.92，95%CI：0.90～0.94)。这些结果与既往的研究结果一致。
　　（二）特定安全性方面：
　　对于特定的安全性结果，该研究显示，SGLT2抑制剂导致的生殖器感染显著增加(RR=3.56，95%CI：2.84～4.46)，尿路感染轻微增加(RR=1.06，95%CI：1.00～1.12)，糖尿病酮症酸中毒(RR=2.23，95%CI：1.36～3.63)和容量衰竭(RR=1.14，95%CI：1.06～1.23)的风险增加。
　　由于SGLT2抑制剂促进尿糖排泄的作用，生殖器感染和UTI的潜在风险一直是与使用SGLT2抑制剂相关的一个主要问题。在该研究中，使用SGLT2抑制剂组的生殖器感染风险约为安慰剂组的3.5倍，而UTI的风险仅略有增加。这些发现与之前的研究结果相似。此外，一项对86个RCTs进行的荟萃分析也发现，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂增加了生殖器感染的风险，但没有增加UTI的风险。根据SGLT2抑制剂的机制，使用SGLT2抑制剂应该会增加生殖器感染和UTI的风险，但之前的研究和该研究均发现，SGLT2抑制剂对UTI的影响相对中性。该作者认为可能是由于纳入的研究观察时间不够长，对真实世界数据的进一步分析和更长的随访时间可能会阐明这一问题。
　　另外，SGLT2抑制剂与AKI风险降低(RR=0.84，95%CI：0.77～0.91)和高钾血症风险降低(RR=0.84，95%CI：0.72～0.99)相关。
　　SGLT2抑制剂的利尿作用引起人们对与之相关的容量衰竭、肾脏损伤和可能出现的电解质紊乱的担忧。在该研究分析中，使用SGLT2抑制剂时容量衰竭的发生率略高。有趣的是，低血容量的风险与肾脏不良事件无关，该研究发现SGLT2抑制剂可以预防AKI和高钾血症。
　　SGLT2抑制剂组与安慰剂组在发生低血糖、低血压、截肢、骨折、胰腺炎和血栓栓塞的风险方面没有显著差异。
　　（三）亚组分析结果显示，SGLT2抑制剂在ASCVD患者中截肢风险更高：
　　亚组分析结果显示，无论是否合并糖尿病、CKD、CHF或SGLT2抑制剂的使用剂量如何，SGLT2抑制剂的总体安全性和特定安全性的结果与最初分析的结果一致。然而，ASCVD患者的截肢风险高于无ASCVD患者(RR 1.44 vs. 0.96，P=0.066)，ASCVD患者的DKA风险在数值上也更高，但没有达到统计学意义(RR 6.43 vs. 1.95， P=0.109)。
　　近年来对于SGLT2抑制剂是否增加糖尿病患者下肢截肢风险，也存在争论。该研究结果发现SGLT2抑制剂组与安慰剂组在截肢风险方面没有显著差异。但在亚组分析中，观察到ASCVD患者的截肢风险显著增加。该作者认为，SGLT2抑制剂对ASCVD患者的心血管和肾脏益处可能超过这些风险，因此应针对不同患者进行处方调整，在给ASCVD患者使用SGLT2抑制剂时，需要密切监测肢体事件。
　　该研究是第一项于不同基础疾病患者中评估SGLT2抑制剂各种不良事件风险的Meta分析，结果再次证实了SGLT2抑制剂的总体安全性良好。需要注意的是，纳入试验的随访时间最长为3.5年，最短为0.75年，然而，作为一种降糖药物，SGLT2抑制剂在现实生活中的使用可能会远远超过这个时间。鉴于此，SGLT2抑制剂在随访期间以外的潜在长期影响在很大程度上尚不清楚，需要在现实世界中对患者进行更长时间的观察，以提供SGLT2抑制剂长期安全性的结果，更好地指导临床应用。
参考文献：J Clin Endocrinol Metab. 2021,Apr 25. DOI: 10.1210/clinem/dgab274, PMID:33895840.
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/i_OT5rE5VzoHNP8V1A4RDg

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　　江苏省人民医院肾内科2020年10月2日发表过一篇列净类药物与肾小管损伤关系的文章，提示人们注意列净类药物的急性肾损伤风险。转发如下：

SGLT2抑制剂与肾小管损伤关系
作者：郭红磊
来源：【原创】江苏省人民医院肾内科 2020-10-02

　　SGLT2主要位于近端小管S1段，协同钠-葡萄糖共转运。SGLT2抑制剂可减少近端小管重吸收葡萄糖和钠，从而发挥降糖、降压、纠正水钠潴留的作用。临床研究提示SGLT2抑制剂可以减轻蛋白尿，改善肾小球滤过率，从而发挥保护肾脏的作用。然而，SGLT2抑制剂的使用与肾小管损伤的关系尚无定论。
　　2013年1月至2016年9月，美国食品和药物管理局(FDA)收到了1200份使用SGLT2抑制剂的患者发生急性肾损伤的报告，其中42%的患者住院，16人死亡。这比FDA收到的接受其他药物治疗的2型糖尿病患者发生急性肾损伤的报告高1.7倍，导致FDA警告SGLT2抑制剂有发生急性肾损伤的风险。部分急性肾损伤病例可能仅仅与刚开始使用SGLT2抑制剂治疗后降低肾小球囊内压力，影响血流动力学，从而导致肾小球滤过率的急性降低。其他病例可能是由于使用利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂引起的容量衰竭，这些药物增加了与SGLT2依赖的渗透性利尿相关的钠盐和水的损失。遗憾的是，很少有SGLT2抑制剂相关的急性肾损伤患者进行肾活检，因此，尚不清楚这些药物是否导致了特异性肾损。
　　动物实验也发现SGLT2抑制剂可对肾小管造成损伤。电镜下观察到SGLT2干预的犬发生了肾小管损伤和间质性肾炎，小鼠的肾小管上皮细胞核肥大，单细胞坏死，囊性增生和肥大。
　　然而大型临床实验的结果发现SGLT2抑制剂与急性肾损伤的关系复杂。西奈山队列研究纳入了377名SGLT2抑制剂使用者和377名非使用者，中位随访时间为14个月，其中3.8%人和9.7%的人发生了急性肾损伤；在Geisinger队列中，1207名SGLT2抑制剂使用者和1207名非使用者，其中2.2%和4.6%的参与者发生了急性肾损伤，提示SGLT2抑制剂可降低急性肾损伤的发生风险。
　　一篇纳入112项随机实验(n = 96722)和4项观察研究 (n = 83934)的综述提示：有41项随机实验报道了1089例SGLT2引起的急性肾损伤事件，与低血容量相关的不良事件相关。在观察性研究中，报告了777例急性肾损伤事件。但SGLT2抑制剂将总体患者发生急性肾损伤的风险降低了36%。因此在应用SGLT2抑制剂时应注意个体化差异，对于血压低、血容量不足的患者应谨慎使用，并积极监测血压、24小时出入量和肾脏功能。
参考文献　略
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/WPtqRyRYC50Dxpwyjlmwqg

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　　纯净肾脏李学刚博士认为，由于降低肾小球内压的机制，列净类药物使用早期和普利/沙坦一个脾气，也是升肌酐的，不过是保护性升高，特别是最初一两个月，持续用药一年以后血肌酐就比不用药的情况降低了。有适应症的慢性肾脏病肾友如需使用，一定要在专业医生指导下规范使用。
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/ZSbGX5Q7e-ye-DrtWwpWTA

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　　2021年第103届美国内分泌学会年会（ENDO）一项综述报告了列净类药物在肾移植术后2型糖尿病或移植后新发糖尿病患者中的有效性和安全性。
　　研究者们进行了一项文献综述，评估了SGLT-2i在肾移植术后T2DM患者或移植后新发糖尿病（NODAT）患者中的有效性和安全性。评估结果包括血压、血糖控制、体重、移植后肾功能、蛋白尿和不良反应。
　　该综述共纳入了9项研究（包含4项病例系列研究、3项队列研究、1项随机对照研究、1项病例报告），包括144名糖尿病肾移植受者。所有患者eGFR＞30mL/mim/1.73m^2，HbA1c＞6.5%，使用的列净类药物为恩格列净（n=82），卡格列净（n=34）以及达格列净（n=28）。
　　研究发现，在肾移植患者中使用列净类药物具有以下获益：①轻度降低血压；②适度改善血糖控制（HbA1c）和降低胰岛素抵抗；③适度-显著减轻患者体重；④使移植后的肾功能保持稳定；⑤显著减少蛋白尿。
　　此外，该研究还发现在肾移植患者中，列净类药物最常见的不良反应为尿路感染（n=13），同时无正常血糖糖尿病酮症酸中毒或新发缺血性下肢截肢事件报告。
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/hJgNahMIbJdSemPNw5yhjA
【链接】
列净类药物在肾移植术后2型糖尿病或移植后新发糖尿病患者中的有效性和安全性
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87422

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FDA对达格列净的提示：
　　2021年04月30日，FDA批准达格列净片用于保护CKD患者肾功能，避免肾功能衰竭、心血管疾病所致死亡和心力衰竭住院的风险。
　　FDA也提醒，如果患者有严重药物过敏或正在接受透析治疗，则不宜使用达格列净。另外，使用达格列净的糖尿病患者曾出现过阴囊福尼尔氏坏疽。对于正在使用胰岛素或促胰岛素分泌剂的糖尿病患者而言，需综合考虑使用药品剂量，以避免低血糖的风险。同时，医师、药师以及护理人员需对达格列净的不良事件持续监控，避免患者出现脱水、尿路感染、代谢性酸中毒或酮中毒等情况出现。在使用达格列净前，医师需对病人的情况，特别是肾功能进行综合评估。
来源：https://mp.weixin.qq.com/s/WLd244jMEFiLJdNqCni1VA