炎症状态是肾移植后心血管疾病和移植肾纤维化的危险因素

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炎症是肾脏移植后心血管疾病发生和肾移植失败的关键危险因素，对该因素导致不良事件发生的机理尚有待进一步阐明。


KI: 炎症诱发肾移植纤维化和心血管疾病
编译：刘志恒
来源：【原创】 ChenLab  KidneyCode  2021年5月7日


　　对于多数终末期肾病患者而言，肾移植仍是目前唯一有效的治疗方案，然而，患者除了要面临供源严重不足的问题之外，也要承担包括移植肾功能延迟恢复、急性排斥反应、感染、移植受者死亡、移植肾丢失等移植术后诸多不良事件的风险。其中，移植肾功能障碍以及移植术导致的心血管疾病，是造成移植受者死亡的主要因素。导致肾移植术后不良事件的因素是多样的，对于肾移植受者而言，预防术后不良事件和解决肾的供源同样重要。
　　近日，来自意大利 Ospedale Maggiore Policlinico 的 Ponticelli Claudio和Campise Maria Rosaria在Kidney International 发表题为《The inflammatory state is a risk factor for cardiovascular disease and graft fibrosis in kidney transplantation》的综述文章，系统探讨了机体的炎症状态造成肾移植后心血管疾病和移植肾纤维化发生的风险及其可能机制。


肾脏移植中的炎症


　　炎症是一种旨在保护人体免受有害刺激的自然反应，在肾脏同种异体移植受体中，经常可以检测到与炎症相关的生物标志物。
　　对于尿毒症等特殊患者群体而言，通常在移植前就已经存在炎性环境。此外，巨噬细胞和炎症细胞因子（例如肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6、白介素-17、高迁移率族1、透明质酸、触珠蛋白和尿酸等）激活导致的急性排斥反应，以及抗体介导的或T细胞介导的慢性排斥反应，也与炎症密切相关。还有其他一些因素，例如与炎性细胞因子风暴相关的供体脑死亡，以及长时间的寒冷缺血引起的缺血再灌注损伤等，均可能导致移植肾的功能恢复延迟，同种异体免疫反应增强等一系列进行性病理改变的发生。
　　移植术中需要使用免疫抑制剂降低机体的排斥反应，而机体内复杂的炎症环境，提示我们可能需要更审慎的使用这些免疫抑制剂。例如，在一项小型的随机研究中，受试者每天服用1g霉酚酸酯，持续2周，其中1/3（9例中的3例）受试者颈动脉斑块炎症得到减轻，而在安慰剂组11例受试者中均未发现减轻现象。然而，霉酚酸同时也会增加肾移植受者发生巨细胞病毒症的风险。再比如，钙调神经磷酸酶抑制剂具有强大的收缩血管的功效，可以促进促炎基因和内皮的激活，但同时也会造成高血压、血脂异常和葡萄糖代谢异常。另有报道表明，在巨细胞病毒感染的肾移植受者中使用抗胸腺细胞球蛋白可能会增加心血管疾病的风险。所有这些因素都有可能造成肾脏移植术后不良事件。


炎症、动脉粥样硬化与慢性心血管疾病


　　目前人们普遍认为动脉粥样硬化是一种由低密度脂蛋白在动脉壁中积聚引起的炎性/免疫疾病，先天免疫和获得性免疫均可能参与动脉粥样硬化的过程。在肾移植患者涉及的炎性分子中，C-反应蛋白（C-reactive protein）和白介素6（IL-6）需要被格外关注。
　　白介素6是单核细胞响应病原体相关分子模式或危险相关分子模式以及脂肪组织和肌肉分泌的跨膜多效性细胞因子。急性全身炎症性C-反应蛋白是一种急性期反应物，是短五味子家族的成员，而短五味子家族是先天免疫的小五聚体模式识别蛋白。这些炎性细胞因子的表达增加可能预示肾移植受者发生心血管事件的风险增加。
　　除此之外，适应性免疫系统中CD40的配体CD154可能会引起氧化应激和血脂异常，小鼠研究中，通过针对CD154的单克隆抗体对其实施干预，可以预防移植后动脉粥样硬化和慢性排斥反应的发生。
　　此外，炎症环境可能导致促炎性前列腺素的释放和凝血酶的形成，通过增加促凝血因子，并抑制天然的抗凝血途径和纤溶活性，从而诱发血栓。
　　肾脏移植后，成纤维细胞生长因子23（FGF23）的水平虽然在前3个月持续下降，但即使与肾脏功能相匹配，其水平仍高于普通慢性肾脏疾病患者，血清中FGF23的升高可能预示着心血管事件的发生。
　　也有研究支持免疫和炎症在动脉高血压发病机理中的作用，由IL-6、TNF-α、CD54、IL-17和炎性小体形成一种炎性环境，在此环境中，树突状细胞变得成熟并激活机体适应性免疫，进而释放活性氧、金属蛋白酶、细胞因子和抗体，这些因素会增强血管的收缩与重塑以及微血管稀疏。
　　总之，在肾脏移植中存在一种持续的炎症状态，这种炎症状态可能会因几种内源性和外源性刺激而加剧，可能进一步导致肾移植受者心血管疾病的发病率和死亡率升高。


炎症和移植肾功能障碍


　　炎性细胞浸润和炎症的主要后果是造成肾脏的慢性缺氧，其最终可能导致细胞外基质的过度积聚和纤维化。包括缺血再灌注、贫血、血管收缩、高血压、炎症、转录因子和细胞外基质产生等诸多事件，均有可能造成移植的肾脏缺氧。缺氧状态下，肾小管上皮细胞表达一系列转录因子和炎性反应基因，并促进缺氧诱导因子的产生。缺氧诱导因子通过波形蛋白、纤连蛋白、N-钙黏着蛋白、蜗牛和扭曲蛋白以及金属肽酶抑制剂1和2等，上调转化生长因子β（TGF-β）促进EMT（上皮-间充质转化）过程，同时，也可能有助于包括血管紧张素II和尿酸在内的其他促纤维化因子的释放。值得注意的是，纤维化区域的持续性炎症与肾脏同种异体移植的存活率降低有关。


　　综上所述，炎症是肾脏移植后心血管疾病发生和肾移植失败的关键危险因素，对该因素导致不良事件发生的机理尚有待进一步阐明。目前，通过减少供体肾的冷抽缺血时间、缩短移植术的时间、肾移植受者注意饮食、加强体育锻炼，并配合相对应的药物干预，均有可能降低免疫炎性反应，进而减少移植术后不良事件，增加存活率。一些药物包括低剂量阿司匹林、他汀类药物、肾素-血管紧张素抑制剂、黄嘌呤-氧化酶抑制剂、维生素D补充剂和白介素6阻断剂等，尚未在肾移植中进行控制炎症状态的前瞻性对照试验。

原文链接：
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(21)00454-3/fulltext