中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考 2020

大光

中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考
作者：陈刚
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所 器官移植教育部重点实验室 国家卫生健康委员会器官移植重点实验室 中国医学科学院器官移植重点实验室


　　肾移植是终末期肾病患儿的最佳治疗方案。与透析相比，肾移植不仅能提高患儿的远期存活率，更能为其带来良好的生长发育和接近健康儿童的生存质量。现对我国儿童肾移植的现状进行简要总结，并对未来发展的几个重要问题进行述评。


　　一、发展历程


　　我国的儿童肾移植工作虽然起步不晚，但发展一直处于相对滞后水平。国内首例儿童肾移植于1979年由武汉医学院附属同济医院实施，受者为19月龄双侧肾胚胎瘤患儿，双肾先后切除后实施了成人供肾移植，移植后患儿存活了10年。根据中国肾移植科学登记系统的数据，截至2018年底我国共实施儿童肾移植1998例。
　　总体的发展历程可大致分为三个阶段：
　　①起步阶段(1979年至1995年)：10余年共实施20余例，实施最多的1995年也仅有4例；
　　②开始发展阶段(1996年至2009年)：每年实施均超过10例，共实施640例，2008年实施113例，首次超过100例；
　　③快速发展阶段(2010年至今)：从2010年的58例至2018年的273例，呈逐年增加且快速增长的趋势，截至2018年底共实施1338例。
　　前两个阶段的儿童肾移植基本上是成人捐献供肾，第三阶段转变为以儿童捐献供肾为主。


　　二、儿童肾移植现状


　　自2016年起，我国儿童肾移植的数量开始超过200例/年，2018年总例数273例，仅次于美国的746例，居世界第二，但相对于我国的总人口而言还较少。目前我国仅少数几家医院开展儿童肾移植，本期约稿的四家作者单位是国内开展儿童肾移植较为突出的代表。4篇单中心报道共纳入儿童肾移植704例，其中542例(77%)来源于儿童捐献供肾。
　　总结后发现：
　　①在中位随访3年左右的时间内总体移植效果尚可，移植肾丢失率11.8%，受者死亡率3.7%；
　　②移植肾丢失83例的主要原因为肾血管血栓形成28例(33.7%)、急性或慢性排斥反应24例(28.9%)、原发病复发9例(10.8%)；
　　③受者死亡27例，主要原因为感染14例(51.9%)，包括肺部感染12例及术后近期供者来源的感染2例；
　　④成人供肾移植给儿童(多为12岁以上大龄儿童)效果最好；儿童双侧供肾移植的危险性最高，共实施61例，因血栓形成而移植肾功能丧失的比例接近30%(18例)；
　　⑤儿童供肾移植给儿童受者的急性排斥反应发生率偏高，四家单位中三家报道的发生率较为接近，综合统计为14.7%(48/326)，导致10例移植肾功能丧失；
　　⑥儿童肾移植的原发病复发问题值得重视，共23例在随访期间确诊，复发的原发病主要包括局灶节段性肾小球硬化11例、IgA肾病6例以及原发性高草酸尿症4例；
　　⑦其他并发症方面：移植物功能恢复延迟的发生率14.9%，动脉狭窄3.2%，输尿管并发症2.5%。
　　由于儿童受者接受儿童供肾移植的工作在我国尚处于起步阶段，难免需要进行一些探索性的工作，包括供者年龄下限的探索、低龄儿童受者肾移植的尝试、单/双肾选择标准的摸索、对儿童肾脏原发病复发的风险认识不够等，可能影响了现阶段的总体移植肾存活率。


　　三、对未来发展的思考


　　（一）供者选择
　　美国移植界对儿童肾移植的共识是，儿童受者应该得到最好的供肾以尽可能降低其移植风险，因而其供肾来源主要是亲属供肾或年轻的成人器官捐献供肾。我国近几年的儿童肾移植实践主要采用儿童捐献供肾，虽然并发症风险相对较高，但能有效避免成人供肾移植的低灌注损伤及废用性萎缩，且供肾还能随着儿童的生长发育而适应性生长，功能不断增强，故具备长期的生理学优势。欧洲许多国家(例如英国、西班牙等)也主张儿童供肾优先分配给儿童受者。我国2018年8月修改器官分配政策为儿童供肾优先分配给儿童受者，促进了我国儿童肾移植的发展。由于儿童是一个相对宽泛的概念，从新生儿到不满18岁均属于儿童范畴，体重也相差巨大，因此器官分配时也需要考虑供、受者的具体情况。
　　目前我国的儿童器官分配政策也考虑到按年龄分段实施优先分配：
　　①＜2岁捐献者的肾脏优先分配给＜5岁肾脏移植等待者，其次分配给≥5岁且＜18岁肾脏移植等待者；
　　②≥2岁且＜7岁捐献者的肾脏优先分配给＜14岁肾脏移植等待者，其次分配给≥14岁且＜18岁肾脏移植等待者；
　　③≥7岁且＜18岁捐献者的肾脏优先分配给＜18岁肾脏移植等待者。
　　但是目前执行起来还存在一定的问题：
　　①登记的儿童肾移植等待者数量比较有限，且主要集中在少数移植中心，无儿童等待者的中心可能对器官捐献儿童供者的工作并不积极；
　　②)儿童受者获益的理念在各个中心差异很大，由于多种因素，＂儿童供肾优先分配给儿童＂的政策执行尚有一定困难，未能严格实施；此外，由于现阶段儿童移植的等待者数量并不多，为充分利用儿童供者资源并调动各中心器官获取组织的积极性，超过一定标准的体重较大儿童供者是否可以不纳入“优先分配给儿童”原则而分配给成人受者？


　　（二）单/双肾移植的选择标准
　　需要考虑以下共性的问题：双肾整块移植的血栓形成风险较高，供者过小的单肾移植容易发生可能影响移植物长期存活的高灌注损伤。因此，供、受者“在一定范围内相对匹配”的原则需要考虑。在未来，作者个人建议应该更多地选择1岁以上儿童供者实施单肾移植；如有3月龄至1岁之间的儿童供肾，可选择给大龄儿童实施双肾整块移植；3月龄以下的小婴儿供肾需要谨慎使用。当然，如果等待名单中有3岁以内甚至1岁以内的低龄、低体重婴幼儿，也可以考虑选择大小相对匹配的1岁以内儿童供者行单肾移植。除供者年龄外，在分配和选择合适受者时还需要考虑供者的体重、肾脏大小及血管条件等重要的因素。合适的供者及手术方式的选择对减少并发症风险及显著提高移植肾存活率非常关键。


　　（三）移植的技术
　　需要重视手术技巧、排斥反应的防治及原发病复发等重要的问题。
　　手术方面需要注意移植肾动脉及静脉保留足够大的瓣膜进行吻合、右肾静脉的适当延长、血流开放时肾动脉痉挛的预防，移植肾位置的正确摆放等。
　　在免疫学方面，儿童肾移植的排斥反应发生率并不会因儿童免疫系统发育不完善而有所减少，事实上反而可能高于成人肾移植。此外，儿童供肾耐受排斥反应损伤的能力弱于成人供肾，更易因排斥反应而导致移植物功能丧失。因此，还是需要重视儿童肾移植的配型，并推荐使用较强的免疫诱导治疗（如T细胞清除剂等），同时还需进一步优化适合于儿童的移植后维持免疫抑制方案。
　　原发病复发是影响儿童肾移植受者长期存活的重要原因，且儿童肾脏病的病因有别于成人，因此建议在移植前由儿科肾病医师尽可能明确原发病的诊断，并评估移植后复发的风险。一般情况下，需要行肾穿刺诊断以及基因学检测。
　　未来还需要进一步重视儿童供肾的质量评估工作。
　　我们相信，通过不断改进技术及优化供者选择，下一阶段的儿童肾移植从数量到质量均会进一步提高。


来源：陈刚.中国儿童肾移植的现状及对未来发展的思考[J].中华器官移植杂志,2020(01):1-2.

【附一】
　　华中科技大学同济医学院附属同济医院对儿童肾移植111例进行了总结。
　　2002年9月至2019年9月该中心实施儿童肾移植（受者年龄＜18岁）111例。根据成人供肾41例及儿童供肾70例分为两个大组，成人供肾组分为亲属活体供肾19例及器官捐献供肾22例两个亚组，儿童供肾组分为单侧供肾移植48例及双侧供肾移植22例两个亚组。
　　回顾性分析其临床资料和移植预后，结果表明：
　　成人供肾组受者年龄为（15.6±1.9）岁，亲属活体供肾组术后发生移植物功能恢复延迟0例，器官捐献供肾组6例（27.3%），两组差异有统计学意义（P＜0.05）。随访22～181个月，移植肾1、5年存活率在亲属活体供肾组和器官捐献供肾组之间差异无统计学意义（1年：100%比94.1%；5年：93.8%比94.1%）。
　　儿童供肾组的供者年龄在单侧供肾组和双侧供肾组分别为6（0.6，60.0）个月和0.5（0.1，2.0）个月（P＜0.05），受者年龄分别为（9.5±5.3）岁和（11.5±1.8）岁，差异无统计学意义（P>0.05），其中包括＜1岁的婴儿受者肾移植7例。单侧供肾移植组3例（6.3%）发生血栓，双侧供肾移植组5例（22.7%）发生血栓，差异无统计学意义（P＝0.06）。随访4～54个月，移植肾1、2年存活率在单侧供肾组为85%和80%，在双侧供肾组为75%和70%（组间差异无统计学意义）。
　　除血栓形成外，导致儿童移植肾功能丧失的其他原因包括急性排斥反应和原发病复发等。
　　儿童移植受者1年存活率在单侧供肾组为98%，双侧供肾组为95%。
　　结论：成人供肾给大龄患儿可获得满意疗效，儿童供肾给儿童受者的移植肾存活率有待进一步提高，尤其对新生儿供肾，应在充分评估风险后使用。

来源：朱兰,郭志良,刘斌,曾凡军,杜敦峰,昌盛,宫念樵,明长生,张伟杰,蒋继贫,陈知水,陈刚.儿童肾移植111例报道[J].中华器官移植杂志,2020(01):3-8.


【附二】
　　中山大学附属第一医院器官移植中心对儿童肾移植244例次进行了总结。
　　该中心1990年1月至2019年10月244例次儿童肾移植资料，受者年龄最小1.8岁，中位年龄12.2岁。原发病主要是原发性或遗传性肾小球肾炎160例（69.0%）和先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）、囊性肾病及其他遗传性肾病55例（23.7%）。死亡供肾42例（17.2%），亲属活体供肾19例（7.8%），器官捐献供肾183例（75.0%）。器官捐献供者中位年龄2岁（0～51岁），中位体重12.0 kg（2.7～72.0 kg）。器官捐献时代下（2013年1月至2019年10月）170例的免疫诱导方案主要是抗胸腺细胞球蛋白（ATG）110例（64.7%）或巴利昔单抗58例（34.1%），维持方案为他克莫司＋霉酚酸（MPA）＋激素。
　　回顾性分析结果表明：
　　244例儿童肾移植受者1、3、5年存活率分别为98.1%、94.5%、93.4%，移植肾1、3、5年存活率分别为92.6%、84.2%、82.0%。10例死亡，原因主要为意外死亡2例（20.0%），肺部感染2例（20.0%），颅内出血2例（20.0%）。33例移植肾功能丧失，原因主要是移植肾血管内血栓形成5例（14.3%）和急性排斥反应5例（14.3%）及受者带移植肾功能死亡9例（25.7%）。
　　109例器官捐献供者儿童肾移植术后移植肾功能恢复延迟（DGF）27例（24.8%），动脉血栓6例（5.5 %），静脉血栓1例（0.9%），移植肾周血肿6例（5.5%），移植肾动脉狭窄10例（9.2%），移植肾输尿管瘘1例（0.9%）；急性排斥反应1、3年发生率为17.5%、23.2%。原发病复发率6.9%，以原发性局灶节段性肾小球硬化复发3例（42.9%）和IgA肾病复发2例（28.6%）为主。术后1、3年肺部感染发生率为16.9%、22.4%，尿路感染发生率为26.9%、31.7%。除移植肾功能丧失受者外，其他受者术后1、2、3年估算肾小球滤过率（eGFR）分别为（80.3±25.2） ml/(min·1.73m2)、（81.4±27.8） ml/(min·1.73m2)、（71.8±27.6） ml/(min·1.73m2)。
　　结论：本中心儿童肾移植取得良好疗效。需继续优化供肾选择策略，同时加强术前评估、围手术期管理和术后随访，进一步提高长期疗效。


来源：张桓熙,李军,黄铭川,吴晟晖,傅茜,刘龙山,邓荣海,吴成林,徐博文,陈立中,邱江,陈国栋,黄刚,费继光,邓素雄,王长希.儿童肾移植244例次临床分析[J].中华器官移植杂志,2020(01):9-14.


【附三】
　　海军军医大学附属长海医院器官移植科对儿童供肾儿童肾移植147例进行了总结。
　　2011年9月至2019年9月该中心接受儿童供肾的147例，147例移植受者中位年龄130个月（21～207个月），中位体重26.0 kg（8.5～71.5 kg）。120例供者中位年龄12个月（4d～180个月），中位体重9.3 kg（2.5～50.0 kg）。
　　分析结果表明：
　　经过10d～9年的随访，受者/移植物累积存活率分别为97.3%和88.8%，其中双肾整块移植受者和移植物累积存活率为95.7%和60.9%，单侧肾移植受者和移植物累积存活率为96.8%和94.2%。双肾整块移植的主要并发症是移植物血栓形成（47.8%）和输尿管并发症（17.4%），而单侧肾移植则以移植物功能延迟恢复（18.6%）和急性排斥反应（10.5%）为主。双肾整块移植和单侧肾移植中导致移植物丢失的主要原因均为移植肾血栓形成。
　　受者死亡4例，其中2例因供者来源感染死亡，1例因巨细胞病毒感染性肺炎合并肝炎导致死亡，1例因癫痫大发作呼吸心博骤停死亡。
　　结论：儿童供肾儿童肾移植总体疗效良好。做好供、受者匹配及手术方式最优化选择非常重要。预防术后血栓形成避免早期移植物丢失仍是儿童供肾儿童肾移植移植研究的重点。


来源：陈瑞,赵闻雨,高晓刚,隋明星,陆瀚澜,张雷,朱有华,曾力.儿童供肾儿童肾移植147例临床分析[J].中华器官移植杂志,2020(01):15-19.


【附四】
　　郑州大学第一附属医院肾移植科对儿童肾移植202例进行了总结。
　　2007年7月至2019年9月该中心实施儿童（≤17岁）肾移植202例患儿，分析结果表明：
　　围手术期最常见并发症为肾移植术后移植肾功能延迟恢复（DGF）24例（11.9%）、急性排斥反应21例（10.4%）及肾病复发8例（4.0%）。受者死亡和移植肾功能丧失的主要原因为肺部感染9例（，4.5%）、排斥反应11例（5.4%）。
　　围手术期血肌酐呈进行性下降，由术前（816.1±303.1）)μmol/L，降至术后3个月（62.7±20.6）μmol/L。术后1、3、5年估算肾小球滤过率（eGFR）分别为：（166.8±37.3）ml/(min·1.73m2)、（135.1±29.0） ml/(min·1.73m2)、（109.9±31.1） ml/(min·1.73m2)。
　　受者/移植物1、3、5年生存率分别96.7%/96.3%、94.1%/93.5%、94.1%/90.7%。亲属活体供肾与器官捐献供肾组相比1、3、5年受者/移植肾生存率差异无统计学意义（P＞0.05），移植效果良好。
　　结论：我们中心儿童肾移植取得了良好的效果，下一步仍需优化诸多问题。


来源：丰永花,王志刚,谢红昌,王军祥,李金锋,刘磊,郭华,丰贵文,尚文俊.儿童肾移植202例回顾性分析[J].中华器官移植杂志,2020(01):20-23.