矿物质、维生素和植物成分对慢性肾脏病炎症和氧化应激的潜在治疗作用

大光

某些具有抗炎和抗氧化活性的天然物质在体外和体内治疗慢性肾脏疾病方面显示出积极的效果。本篇综述回顾了各种可能有益于慢性肾脏病的矿物质、维生素和植物成分的抗炎和抗氧化特性。


矿物质、维生素和植物源性代谢物对慢性肾脏病炎症和氧化应激的潜在治疗作用
Inflammation and Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease—Potential Therapeutic Role of Minerals, Vitamins and Plant-Derived Metabolites
译者：中庸
来源：移友中庸 2021年7月15日


1. 引言


　　肾衰竭是一个重大的健康问题，在世界范围内一直在增加。肾脏疾病包括急性肾脏损伤和慢性肾脏疾病（CKD）。急性肾损伤是一种可逆性疾病，但也可能会发展为终末期肾病（ESRD）；而CKD是一种慢性疾病，其特点是蛋白尿，肾小球滤过率（GFR）正常或降低，肾小球、肾小管和肾间质逐渐受损。CKD是一个全球性的健康问题，估计患病率在8%～16%之间不断上升。
　　导致CKD的主要原因是高血压、糖尿病、高龄、免疫介导的疾病、肾小球肾炎、肾小管间质疾病和遗传性肾脏疾病。CKD是一种破坏性的疾病，可能会发展成ESRD，需要以透析或肾脏移植的方式进行肾脏替代治疗。由于透析只能部分纠正尿毒症状态，肾移植是首选疗法；但是，它需要终身免疫抑制。
　　高水平的代谢终产物尿毒症毒素已经成为CKD进展中的临床相关因素，与许多CKD相关的并发症密切相关。CKD患者往往患有许多并发症，如高血压、心血管疾病、贫血、代谢性酸中毒、免疫反应改变、矿物质和骨骼代谢异常以及神经系统并发症。在这些并发症中，心血管功能障碍和免疫反应改变引起的感染已被证明是发病和死亡风险增加的原因。在这些情况下，炎症和氧化应激起着关键作用。
　　CKD的进展已被证明会导致炎症和氧化应激。事实上，CKD患者通常患有慢性炎症，并且抗氧化系统严重受损，随着肾衰竭程度的加深而逐渐恶化。炎症和氧化应激作为防御感染的机制至关重要，但如果没有适当的调节，它们可能会引发一些有害的影响，如细胞因子的过度生产和促炎症和氧化应激介质的增加。因此，治疗炎症和氧化应激是尿毒症综合征的首要任务。


2. 炎症在CKD中的关键作用


　　炎症的特点是炎症标志物的增加，包括细胞因子、急性期蛋白和粘附分子，先天免疫应答系统的细胞主要参与其中。许多因素导致了CKD的慢性炎症状态，包括促炎症细胞因子和氧化应激的产生增加，以及酸中毒、慢性和复发性感染、肠道菌群失调和脂肪组织代谢的改变。即使在疾病的早期阶段，也应该对这些标志物进行系统的评估。事实上，多个证据都支持炎症在CKD中的直接致病作用。临床研究表明，炎症标志物与CKD期间的许多并发症有关，如营养不良、冠状动脉钙化、动脉粥样硬化、心房颤动、左心室肥大、心力衰竭以及CKD死亡率增加。此外，炎症有助于CKD的进展、胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍、矿物和骨骼疾病、贫血和红细胞生成素（Epo）抵抗。炎症对CKD中Epo抵抗的影响是多方面的，包括Epo生成减少，Epo对红细胞生成的作用降低，以及由于血红蛋白生成增加而导致的功能性铁缺乏，从而损害细胞铁的释放。炎症也是小儿CKD/ESRD患者的一个大问题。
　　CKD中重要的炎症标志物是C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂肪因子、粘附分子和CD40L，尤其与CKD的进展有关的（图1）。炎症标志物CRP与营养不良、动脉粥样硬化、红细胞生成素抵抗和心血管疾病发病率和死亡率有关。在一个大型的血液透析（HD）患者的多中心国际数据库中，CRP预测死亡率的精确度与低白蛋白血症相当，并超过铁蛋白和白细胞计数。





　　促炎性细胞因子，如IL-6、IL-1和TNF-α，与CKD的严重程度正相关。这些是由脂肪组织产生的（除了由淋巴细胞产生），在CKD期间，脂肪组织会出现功能失调。事实上，在这种情况下，内脏脂肪组织表达高水平的促炎症细胞因子的mRNA（如TNF-α、脂肪素受体-1、CD68和单核细胞螯合蛋白-1；MCP-1） 。此外，IL-6通过代谢、内皮和促凝血机制促成了动脉粥样硬化的发展。因此，IL-6的检测作为动脉粥样硬化的预测标志物可能具有临床效用。促炎症标志物，如IL-6，也可能与晚期CKD患者的抑郁症有关。这方面可能是CKD患者发病率和死亡率的预测因素，因为它与营养摄入的减少有关。此外，IL-1和IL-6已被证明可以抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌。HD患者的低PTH水平与营养不良、炎症和恶病质综合征以及低骨量疾病有关。PTH水平低也可能导致HD患者的死亡率增加。除传统的危险因素外，TNF-α也与CKD的心力衰竭风险增加明显相关，高水平的TNF-α与营养不良和炎症的标志物有关，也可预测死亡率。此外，它已被证明在糖尿病肾病的发展中可能起作用。TNF-α也是活化的核转录因子κB （NF-κB）配体（RANKL）的主要激活剂之一，它被认为是破骨细胞激活和骨吸收的关键触发因素，因此也可能与在HD患者中观察到的骨折有关系。在CKD患者中，这些细胞因子的水平以及环氧化酶-2（COX-2）和诱导性一氧化氮合成酶（iNOS）等促炎症酶的增加都受到NF-κB激活的正向调节。
　　许多研究表明，从肠道释放的尿毒症毒素，如硫酸吲哚酚（IS）、对甲酚（p-cresol,PC）和对甲酚硫酸盐（p-cresol sulfate ,PCS），参与了CKD的炎症状态。尿毒症毒素也被证明会导致许多尿毒症相关的功能障碍，包括免疫反应的改变。事实上，一些研究表明，尿毒症毒素，如IS，增加了TNF-α和IL-6的水平，并通过促进氧化应激而导致炎症状态的恶化。许多研究都报道了来自肠道的尿毒症毒素的影响。这些来自肠道的尿毒症毒素已被证明在影响肠道平衡以及在系统循环中诱发炎症和氧化应激方面起着关键作用。尿毒症毒素与NF-κB表达呈正相关，并与CRP水平、iNOS和COX-2表达呈正相关。有研究表明，IS会诱发明显的神经炎症，这是导致CKD相关的神经退行性疾病的原因。神经炎症的特点是促炎症细胞因子明显增加，如TNF-α，由参与炎症机制的酶（如COX-2和iNOS）、一氧化氮（NO）水平和NF-κB的核易位引起。尿毒症毒素通过调节CRP、细胞因子和转录因子等一系列介质，与CKD相关的炎症状态的表现和进展有密切关系。
　　最近，脂肪素在CKD中的作用得到了科学研究的广泛关注。特别是对促炎因子的瘦素、脂肪炎症因子（Apelin）、网状蛋白、粘蛋白和抵抗素以及抗炎剂脂肪素的研究表明，CKD与较高的瘦素和脂肪素水平有关，这是由《国家健康和营养调查（NHANES）》确定的；表明减少此类脂肪素的手段，如肥胖患者的体重减少，可能会改善CKD风险人群的GFR。
　　由于这些原因，这些生物分子既可用于风险分层，也可作为潜在的治疗目标。
　　粘附分子（ICAM-1和VCAM-1）是在炎症的内皮部位诱导的细胞表面糖蛋白，部分负责造血细胞对内皮的粘附。粘附分子在CKD患者中被上调，这是清除率下降和合成增强的结果。这种上调目前被认为是CKD患者内皮功能障碍的一种表现。


3. 氧化应激与CKD


　　在CKD/ESRD中经常观察到氧化应激，是所有死亡原因的非传统风险因素。因此，氧化应激已成为一个重要的诊断和预后因素，是CKD预防/治疗的目标。
　　在CKD的早期阶段已经发现了高水平的氧化应激，它随着ESRD的进展而增加；并且在血液透析（HD）患者中进一步加剧。腹膜透析（PD）的ESRD患者与非透析尿毒症患者相比，氧化应激也增加（但与HD患者相比，则较低）。事实上，HD和PD都被证明会增加氧化过程，导致氧化应激状态的增加。此外，氧化应激也可能在肾移植后持续存在。
　　氧化应激也与炎症期间产生的高活性中间产物有关；另一方面，活性氧（ROS）能够通过触发促炎症介质（如NF-κB）进一步增强炎症反应。低量的促氧化剂具有重要的防御作用，通常由细胞产生，但被酶系统（如谷胱甘肽）和其他抗氧化剂（称为清道夫）中和自由基的能力而失活。在肾脏，ROS主要由线粒体呼吸链和NADPH氧化酶（NOX）等酶产生。不同的NOX异构体，包括NOX1、NOX2和NOX4，主要负责氧化应激，恶化血管功能和促进纤维化。最近，观察到NOX5的表达在糖尿病肾病患者的人体活检样本中有所增加。过量的ROS产生不能被清道夫系统中和，会对蛋白质、核酸和脂质造成氧化损伤，并影响细胞活性和抑制酶的活性。当氧化剂和清道夫防御系统之间出现失衡时，就会产生氧化应激的状况。其后果是非常危险的；特别是对核酸来说，可能发生碱基的修饰、共价交联和单双链断裂。在DNA的碱基中，鸟嘌呤对由于自由基物种引起的氧化反应特别敏感，导致氧化产物包括8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OH-dG），这是核酸最丰富的氧化产物之一。这种损害似乎与各种慢性疾病和退行性疾病有关，如CKD。在CKD患者中，由于其生理防御机制的损害，已经观察到氧化应激的水平升高。这可能会导致核酸的氧化损伤，从而导致后续肿瘤发生的风险增加。
　　除了来自氧气的自由基簇外，其他自由基来自活性氮簇（RNS）。其中，超氧阴离子（O2- ）是体内的主要自由基，通过NOX酶复合物的作用还原分子氧而产生。一旦O2- 形成，它就会转化为过氧化氢（H2O2）。NADPH氧化酶产生过多的ROS通常被认为是与一系列慢性炎症疾病相关的组织损伤的原因，并且长期以来被认为是吞噬细胞的一个独特属性。O2-和H2O2都是产生更强大氧化剂的前体。O2- 与自由基NO有很强的亲和力，能迅速产生RNS过氧化亚硝酸（ONOO- ）。ONOO- 和羟基（OH- ）可以导致蛋白质、脂质和核酸的广泛亚硝化和氧化修饰。
　　一些氧化应激的标志物，如丙二醛（MDA）、氧化的低密度脂蛋白、 （AGEs）和8-羟基二氧鸟苷，在CKD患者的循环血液和/或组织中水平明显升高。AGEs通过一个特定的AGEs受体系统（RAGE）与细胞相互作用。AGEs和RAGE受体之间的相互作用诱发了MAP激酶转导途径的激活，决定了NF-κB的p65亚基的核转位和第二信使的激活，随之而来的是细胞因子、促炎性酶和粘附分子的增加。这主要是由核因子-E2相关因子2 （Nrf2）的激活受损造成的，该转录因子调节编码抗氧化和解毒蛋白和酶的基因，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和NAD（P）H醌脱氢酶1 （NQO1）。
　　在肾脏层面，氧化应激是导致进行性肾损害的原因，可导致肾脏缺血、肾小球的病变、细胞死亡和凋亡，加剧了已经发生的严重炎症过程。除此之外，氧化应激也是导致被认为是CKD风险因素的几种病理状况的原因，如糖尿病、高血压和动脉硬化。事实上，由氧化应激引起的内皮功能紊乱造成的NO生物利用度的降低有利于动脉粥样硬化的进展。具体来说，ROS（尤其是O2- ）的积累导致NO的失活和缺乏，而NO是一种重要的抗氧化剂，通过增加肾血流量、增强压力排泄、调节肾小管功能和保持液体和电解质平衡来保护肾功能。氮氧化物的缺乏和高水平的血浆O2- 被认为是氧化应激的关键促进因素。抗氧化剂疗法可能有利于减少氧化应激，降低尿毒症心血管毒性，提高生存率（图2）。
　　即使在氧化应激发病时，尿毒症毒素也有主导作用。事实上，最近的证据表明，IS增加的ROS产生主要是通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶产生的。此外，有报道称IS增强了LPS刺激的巨噬细胞的炎症反应和ROS。此外，有报道称，尿毒症毒素通过增加胶质细胞的氧化应激，增加ROS和氧化剂标志物（如MDA[71]和ONOO- ）和下调转录因子Nrf2以及与之相关的细胞保护和抗氧化活动的酶的表达，对CKD所特有的神经退行性疾病负责。





4. 抗炎和抗氧化活性的化合物


　　在CKD患者中，生活方式因素，如有氧运动和饮食干预，已被证明可以发挥抗炎作用；然而，CKD患者的依从性往往很差，因此导致药物治疗成为一种潜在的选择。使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂，以及AT1受体阻断剂，已被证明可以发挥一些抗炎作用，即使一些研究表明它们在透析患者中的效率不高。然而，除了常规治疗外，保健品的使用也引起了科学研究的兴趣。尽管有氧化应激的参与，但到目前为止，抗氧化疗法还没有成为CKD患者的标准治疗方法，需要更多的调查。许多研究表明，使用具有抗炎和抗氧化活性的化合物来治疗CKD的可能性。特别是几类维生素和矿物质，以及植物衍生的代谢物，越来越受到关注。


4.1. 矿物质和维生素


　　CKD患者表现出抗氧化防御机制的减弱，部分原因是饮食中对水果和蔬菜的限制导致维生素C和E的水平降低。此外，维生素C在透析治疗中丢失，硒的水平也是如此；此外，谷胱甘肽（GSH）清除机制的功能降低。内源性或饮食中的抗氧化剂对CKD中的氧化、炎症和肾脏损害有保护作用（表1）。


4.1.1. 镁
　　镁是人体中最重要的阳离子之一。肾脏在调节镁的平衡和体内平衡方面起着主要作用，70%的循环镁由肾小球过滤，大约90～95%的过滤镁被重吸收。当肾功能下降时，肾脏排泄的能力就会恶化。
　　低水平的镁与一些并发症有关，如高血压和血管钙化，也与心血管疾病和非心血管死亡的风险增加有关。鉴于心血管疾病和CKD有相似的风险因素，低镁状态也可能导致CKD的进展。在HD、PD和CKD患者的队列研究中，较低的血清镁水平与全因死亡和/或心血管死亡的风险增加有关。镁能够降低CKD期间心血管并发症的风险，也是由于其抗炎特性，包括降低CRP水平。
　　镁的缺乏应通过服用镁盐来补充。
　　在中期CKD中，镁的部分排泄的增加在很大程度上补偿了肾小球滤过率的损失，维持正常的血清镁水平。然而，在晚期CKD（第4-5期），这些补偿机制变得不充分，由于肾小管重吸收功能受损，排泄镁的比例增加。当GFR低于10 mL/min时，这种情况变得更加明显。因此，镁排泄的补偿性增加不足以防止血清镁浓度的增加。因此，ESRD是唯一可能出现持续高镁血症的临床情况，净镁平衡可能为正；这可能与胃肠道正常吸收和肾脏净排泄受损有关。一般来说，应定期测量镁，并相应调整透析液镁，以维持血浆镁在正常范围内。


4.1.2. 硒
　　硒是一种重要的微量营养素，其消耗量取决于土壤中的硒含量和由此产生的食物含量。在西欧的许多人群中，血液中的硒含量比北美的要低。严重缺硒会导致大骨节病（Kashin-Beck disease）的发生，其特点是肌肉流失和心肌病。
　　在CKD和ESRD中，由于肠道吸收减少和/或在透析治疗期间损失，硒的缺乏是很常见的。硒是谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的辅助因子，谷胱甘肽过氧化物酶在肾脏中合成，在ROS代谢中发挥重要作用。在CKD和ESRD中，GSH-Px的形成会减少，但可以通过补充硒来治疗。
　　肾移植可迅速恢复血浆GSH-Px水平。


4.1.3. 磷酸盐
　　磷酸盐的平衡是由涉及肾脏、骨骼、肠道和肌肉的综合机制调节的。在CKD中，磷酸盐平衡的多个方面都发生了改变；其中每个方面都与较高的死亡风险、冠状动脉钙化、血管硬化、CKD和ESRD的进展有关。在CKD中，血清中的磷酸盐激素、PTH和成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的浓度明显增加；这可能是对磷酸盐处理失调的反应。
　　考虑到高磷酸盐与CKD的发病率和死亡率之间存在一致的关联，在临床实践中需要降低磷酸盐。有趣的是，尽管磷酸盐结合剂已被广泛用于CKD患者的降磷，并被KDIGO指南推荐用于CKD，但它们只被FDA批准用于ESRD患者。
　　此外，不含动物蛋白的营养疗法（如用植物蛋白代替，如极低蛋白饮食；VLPD）可以降低磷水平以及FGF23和PTH水平。


4.1.4. 维生素C
　　抗坏血酸在一些动物模型中以及在肾毒性急性肾损伤、缺血和横纹肌溶解诱导的肾损伤中减弱了氧化损伤、炎症和肾脏损伤。事实上，由于饮食限制和/或透析过程中的损失，血液透析中普遍存在维生素C（一种丰富的非酶性抗氧化剂）的缺乏。维生素C不能由内源性合成，而是通过饮食摄取。因此，在CKD期间，由于为了避免高钾血症而对水果和蔬菜的摄入进行饮食限制，这种维生素的血浆水平会降低。
　　维生素C的缺乏可能与心血管的不良后果有关。Deicher等人观察到，在HD患者中，血浆维生素C水平低可预测致命和主要非致命的不良心血管事件。肾功能障碍与CKD患者的血浆维生素C水平下降有关。在非糖尿病的CKD患者中，由于维生素C缺乏导致的氧化应激增加，也可以通过低密度脂蛋白氧化而导致内皮功能障碍。维生素C具有重要的抗氧化功能，能够降低ROS水平。这提供了对肾脏氧化损伤的保护，以及由于维生素C能够维持羟化酶和单氧酶的能力，从而维持血管和内皮功能。
　　补充抗坏血酸对于维生素C含量低的急性肾衰竭患者可能特别重要。此外，在血液透析过程中，维生素C也容易被氧化成脱氢抗坏血酸。
　　抗坏血酸补充的适应症形成得非常谨慎，目前，推荐的剂量可能不是最佳的，可能不符合实际需求。然而，应用大剂量的维生素C是有风险的，因为抗坏血酸的代谢会导致血浆和软组织中出现大量的草酸浓度；此外，透析患者的草酸水平会升高。因此，CKD和ESRD患者每天应限量补充维生素C，女性为75毫克，男性为90毫克。


4.1.5. 维生素E
　　维生素E是一种脂溶性维生素。它的主要活性化合物是α-生育酚。维生素E是一种有效的抗氧化剂，具有抗炎作用，特别是能干扰细胞膜脂质过氧化。
　　在实验研究中，包括对猫的调查，维生素E已被证明是一种潜在的抗氧化剂，并能减缓动脉硬化。此外，在观察性临床研究中，每天食用超过100 IU的维生素E可以降低冠状动脉事件的发生率。然而，在HOPE试验中，在心血管事件的高风险患者中，每日剂量为400 IU的维生素E补充剂对心血管结果没有明显的影响。此外，在轻度至中度肾功能不全和心血管风险较高的患者中，它对心血管结果没有明显的影响。遗憾的是，这项研究的后续扩展（HOPE TOO试验）中，接受维生素E治疗的患者心血管并发症增强。
　　在ESRD中，已经发现维生素E水平低、正常或增加。较低的水平显然是由饮食摄入减少引起的。在一项针对血液透析患者的随机前瞻性调查（SPACE研究）中，补充α-生育酚（800 IU）导致心血管并发症的明显改善。在另一项针对少数透析患者的研究中，描述了α-生育酚治疗的有益效果。除了口服，维生素E包被膜透析器也被用于降低血液透析期间的氧化应激，并报道了各种有益的效果。


4.1.6. 维生素D
　　维生素D不仅对钙/磷的平衡和骨骼健康很重要，而且对许多骨骼外功能也很重要。在普通人群的许多疾病中已经观察到维生素D缺乏（血清25(OH)D水平＜20ng/ml）和不足（血清25(OH)D水平＜30ng/ml）。特别是，在CKD和ESRD中经常观察到维生素D的缺乏。
　　血清25(OH)D水平似乎与肾功能呈反比关系，在血液透析患者中特别普遍。越来越多的证据表明，维生素D的缺乏可能导致肾功能恶化，以及CKD患者的发病率和死亡率增加。在大鼠模型中，维生素D的缺乏已被证明可以增强造影剂诱导的肾病，这是医院中急性肾衰竭的一个常见原因。
　　在糖尿病肾病中，应用维生素D可改善肾脏足细胞功能，减少蛋白尿。在其他临床前研究中，维生素D通过抑制肾脏损伤的多个关键途径，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、NF-κB、TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin信号途径，从而抑制了肾脏的损伤。


4.1.7. 维生素A
　　维生素A的平衡在成人CKD患者中是有改变的。
　　有研究表明，全反式维甲酸（ATRA）对链脲霉素诱导的糖尿病患者的肾小球和近端和远端肾小管的早期炎症有好处；ATRA减少了炎症反应。事实上，ATRA的使用减弱了TLR4/NF-κB的炎症信号，并阻止了NF-κB在肾小球和近端肾小管的核转位。


4.1.8. 维生素B1（硫胺素）
　　维生素B1是一种不可缺少的营养素，它的缺乏与中枢和心血管障碍有关。在血浆中，它主要与白蛋白结合。硫胺素-焦磷酸是一种辅酶，特别参与碳水化合物的代谢。
　　在ESRD中，它的血浆浓度被发现为正常、减少或升高。经常观察到功能性硫胺素缺乏症，甚至在血浆水平较高的情况下也是如此。根据最新的调查，这种功能性硫胺素缺乏可由血浆中硫胺素抗代谢物（oxythiamine）的高浓度解释。关于这种功能性硫胺素缺乏，接受HD和PD治疗的病人每天应获得1.1～1.2mg的剂量。
　　硫胺素的紊乱在糖尿病患者中非常常见。它的治疗经常使用苯磷硫胺（benfotiamine），这是一种硫胺素的脂溶性衍生物。它的脂溶性要高得多，因此，它可以更容易地渗透到神经。它已被证明可以改善由个体2型糖尿病引起的大血管和微血管内皮功能紊乱。在一项对血液透析患者的研究中，苯磷硫胺改善了血浆的抗氧化能力，并改善了外周淋巴细胞中频繁出现的基因组损伤（表1）。





4.2. 植物源性代谢物


　　除内源性抗氧化剂外，一些膳食植物代谢物，包括槲皮素、姜黄素、白藜芦醇和其他，似乎对CKD有疗效。一些天然的制剂已被用于中药，包括黄酮类化合物（或生物黄酮类化合物），它们构成了一个重要的植物次生代谢产物组（表2）。许多研究提供了支持CKD期间营养重要性的证据；特别是，营养在调节肠道尿毒症毒素水平方面的作用已被证明对CKD患者有益。


4.2.1. 槲皮素
　　槲皮素是一种重要的黄酮类化合物，据报道，它表现出多种生物活性，包括（但不限于）抗氧化、抗糖尿病和抗炎活性。
　　在腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型中，槲皮素可降低FGF23、PTH、无机磷酸盐和尿蛋白与肌酐的比值以及尿酸、肌酐和血尿素氮的水平，并增加血清乳酸脱氢酶（LDH）、SOD和总抗氧化剂活性的表达。此外，对CKD大鼠进行槲皮素治疗，可减少肾脏组织病理学的异常变化，包括慢性间质炎症。


4.2.2. 姜黄素
　　姜黄素是一种明亮的黄橙色植物性色素。它在不同种类的姜黄属植物的块茎化根中含量很高，特别是在姜黄的块茎化根中。姜黄的根已被广泛用于印度和亚洲的菜肴中，用于制作咖喱和各种典型的地方酱汁。在阿育吠陀医学中，由于其含有姜黄素，许多世纪以来，它们一直被用于治疗各种疾病。在食品和化妆品行业，姜黄素是一种黄橙色的着色食品添加剂。姜黄素最有趣的特性——因为它们对相当广泛的病症有潜在的治疗作用——是其抗氧化和抗炎特性。姜黄素的抗氧化特性是由于它们能够直接与自由基物种发生反应，并增加具有细胞保护和抗氧化活性的蛋白质的基因表达。
　　姜黄素对肾脏损害的保护作用与顺应性细胞因子、血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β、结缔组织生长因子（CTGF）和骨膜蛋白以及细胞外基质蛋白（如纤维连接蛋白和IV型胶原蛋白）的下调有关。此外，姜黄素已被证明能够通过降低肾小球硬化指数、肾小管间质纤维化和动脉病变来减少肾脏结构性损害的进展。姜黄素的合成类似物，如C66，已被证明可以改善糖尿病肾病。姜黄素治疗已被证明可以通过减少肾脏巨噬细胞的浸润和iNOS、COX-2及促炎症细胞因子如TNF-α和MCP-1的表达来减少肾脏的炎症反应。
　　姜黄素的抗炎作用与抑制c-Jun N-末端激酶（JNK）/NF-κB的激活有关。姜黄素的抗氧化特性可以追溯到其清道夫特性。事实上，它能够中和自由基簇，如超氧阴离子和NO。这些活性可能是由于姜黄素的化学结构中存在酚基。除了直接清除的特性外，姜黄素还具有间接的抗氧化活性，这是因为它能够决定酶和细胞保护和抗氧化蛋白的上调，如SOD、CAT、NQO1[135]、谷胱甘肽S-转移酶和γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶。
　　此外，姜黄素的抗氧化和肾脏保护特性已在5/6肾切除的大鼠中被确认。在这些条件下，姜黄素可逆转氧化应激和肾小球血流动力学的改变；诱导Nrf2核转位；防止肾小球高血压、高滤过和氧化应激；并改善抗氧化酶的表达。在同一实验模型中，姜黄素可防止线粒体动力学的紊乱。事实上，保留线粒体功能、生物能量和防止氧化应激可改善肾功能。
　　此外，姜黄素已被证明可以通过抑制NLRP3炎症体的激活来改善CKD引起的心脏纤维化和舒张功能障碍。
　　姜黄素的另一个重要的抗炎活性是改善肠道上皮的屏障功能，积极调节肠道碱性磷酸酶和紧密连接蛋白的表达，纠正肠道的渗透性。事实上，在CKD期间，肠道渗透性普遍增加，这导致促炎症分子从血液进入肠道。这种作用降低了循环系统炎症生物分子的水平，这对治疗CKD可能是有用的。


4.2.3. 白藜芦醇
　　白藜芦醇是一种二苯乙烯（天然酚的一种类型）和一种植保素，它是由几种植物对损伤的反应或受到病原体（如细菌或真菌）攻击时所产生。食物中的白藜芦醇来源包括葡萄皮、蓝莓、树莓、桑葚和花生。它具有抗炎、抗氧化和保护血管的特性。它的抗氧化活性是由于对脂质过氧化的抑制，螯合金属离子的能力和清除自由基的直接作用。此外，白藜芦醇能增强抗氧化酶的产生，并调节参与炎症和氧化压力的核因子，如Nrf2和NF-κB。事实上，NF-κB的激活在CKD及其相关疾病的发生和发展中起着关键作用。与NF-κB相反，Nrf2负责抗氧化和细胞保护酶的表达，是防御与氧化应激有关的细胞损伤的主要力量。
　　由于其抗炎和抗氧化作用，白藜芦醇已被广泛用于慢性肾脏疾病和相关疾病的动物模型中。在小鼠中，Liang等人提出，白藜芦醇治疗可以抑制氧化应激和肾脏间质纤维化。最近，在高脂肪饮食诱导的肥胖症相关的肾病小鼠模型中，Cheng等人表明，白藜芦醇治疗可以通过抑制炎症和氧化应激来减轻肾脏损伤。在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠中，白藜芦醇还通过Nrf2-Keap1信号传导减弱高血糖介导的氧化应激和肾脏炎症细胞因子来保护肾脏。此外，白藜芦醇治疗通过MuRF1信号通路减弱了CKD引起的骨骼肌萎缩。这些令人满意的结果可能表明，白藜芦醇可以作为治疗CKD的补充剂在临床上使用。然而，尚未对CKD患者进行研究，以便更好地澄清其副作用，这可能是由于其可用性低。


4.2.4. 虫草素
　　虫草素（3′-脱氧腺苷）是核苷腺苷的衍生物，与后者的不同之处在于其核糖分子的3′位上没有羟基。虫草素最初是从真菌冬虫夏草中提取的，但也可以通过合成方法生产。冬虫夏草素因其抗炎作用和对健康的益处而被广泛用于传统的中医和藏医，特别是包括其抗哮喘作用。此外，虫草素已被证明可以改善细胞的氧吸收，心血管健康和心脏功能，性功能，保护肝脏，并被用来治疗儿童心悸，癫痫和抽搐。
　　虫草素的肾脏保护作用也已被观察到。在最近的一项临床研究中，虫草素被证明可以通过影响TLR4/NF-κB信号通路改善CKD。在该研究中，促炎症参数如TLR4水平、NF-κB激活、COX-2表达和TNF-α和IL-1β水平被虫草素治疗所调节。这种治疗还能降低尿蛋白、血尿素氮和肌酐的水平，并改善CKD患者的血脂状况和氧化应激。
　　除了虫草素，虫草属物种的另一个重要成分是N6-（2-羟乙基）-腺苷（HEA）。一些研究表明，HEA通过调节NF-κB和TGF-β1/Smad信号通路，抑制炎症和肾脏成纤维细胞的激活，对单侧输尿管梗阻（UUO）引起的肾小管间质纤维化有好处。HEA已被证明可以改善这种实验模型的肾脏损伤，以及减少纤维化相关蛋白和促炎症细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β），并在体内和体外抑制TGF-β1/Smad和NF-κB信号通路。


4.2.5. 两色金鸡菊黄酮类化合物
　　两色金鸡菊（C. tinctoria）是一种在中国和许多其他国家，如加拿大、墨西哥和美国广泛种植的观赏植物。据报道，C. tinctoria具有许多生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗高脂血症和抗低血糖活性。它的抗炎活性主要归因于对COX-2表达的抑制。然而，其抗氧化性能是由于对自由基物种的直接清除作用。
　　一些研究表明，富含黄酮类化合物的C. tinctoria可以减少高糖/脂肪饮食和链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的肾脏组织的损害。C. tinctoria还可能通过脂肪分化相关蛋白（ADRP）降低脂质水平。脂质积累也可能诱发ROS的激活。此外，C. tinctoria通过抑制AMPK和TGF-β/Smad信号通路减少肾脏炎症和纤维化。肾脏炎症也通过抑制NF-κB途径而减少。事实上，由C. tinctoria介导的NF-κB的抑制减少了MCP-1和胶原蛋白IV的表达，改善了肾脏炎症和纤维化。


4.2.6. 珠子草的黄酮类化合物和多酚
　　珠子草是一种广泛分布的热带植物，属于大戟科，在阿育吠陀医学中被广泛用于治疗支气管炎、贫血、麻风和哮喘。许多研究表明其在体外和体内都具有抗氧化活性。事实上，它的高黄酮和多酚含量导致了清除ROS和螯合过渡金属离子的活性，这在防止低密度脂蛋白的氧化和改善炎症状况方面起着关键作用。
　　它的肾脏保护活性可能是由于珠子草能够中和自由基氧物种，抑制过氧化物的形成，阻断氧化反应链，保护肾脏在CKD期间免受氧化损伤。珠子草能在肾脏层面提高SOD的活性，并保持肾脏功能，这一点也非常有趣。珠子草的叶子提取物提高了CAT和GPx的水平，它们在防御氧化压力的机制中起着关键作用。这些活动已经得到了研究的支持，这些研究验证了其他植物物种保护大鼠肾脏功能免受对乙酰氨基酚诱导的损害的能力。


4.2.7. 大蒜素
　　大蒜素（2-丙烯基硫代磺酸烯丙酯或硫代磺酸二烯丙酯）是一种有机硫化合物，从大蒜中获得，大蒜是百合科的一个物种。当大蒜瓣被碾碎或浸泡时，蒜素酶负责将稳定的前体S-烯丙基半胱氨酸-S-氧化物（蒜素）转化为蒜素。它的生物特性可以归因于它的抗氧化活性和它与含有硫醇基的蛋白质的反应。
　　在一些研究中，大蒜素已显示出对冠状动脉内皮功能紊乱和肺性高血压大鼠右心肥大的保护作用。这种保护心脏的作用在CKD的大鼠模型中也有体现。除了减少CKD介导的系统性高血压外，在肾脏层面的保护性活动似乎是由于大蒜素的抗氧化作用。
　　事实上，大蒜素已被证明可以通过调节AT1、Nrf2/Keap1和eNOS途径改善肾功能。大蒜素表现出的有益效果与氯沙坦相似，甚至更好，氯沙坦是一种常用的一线治疗药物。通过增加Nrf2因子的核转位，大蒜素也增加了Nrf2相关酶的基因转录，如CAT、SOD和GPx，这些酶在抵御氧化损伤的细胞机制中发挥着关键作用。在CKD期间，大蒜素已被证明可以改善肾功能障碍的生化标志物，如肌酐、血尿素氮、利尿和蛋白尿。


4.2.8. 熊果酸
　　熊果酸是一种五环三萜类化合物，早在1920年就在苹果的表皮蜡中被发现，并广泛存在于水果皮以及草药和香料中（如迷迭香和百里香）。已经对熊果酸的一些潜在的生物化学作用进行了调查，但还没有进行证明其对人类健康有益的临床研究。在动物模型中用熊果酸治疗获得的积极结果主要与改善糖和脂质代谢有关，从而提供证据表明它可能对治疗糖尿病和肥胖症有用。
　　一些研究表明，熊果酸对CKD和肾脏纤维化有保护作用。这种保护作用似乎是由于其抗炎特性。特别是，熊果酸已被证明可以抑制STAT3和NF-κB途径的激活，减少CKD引起的肌肉质量下降与蛋白质逐渐流失的炎症反应。有趣的是，熊果酸已被证明可直接抑制CKD小鼠肌肉中促炎症细胞因子的表达。这种效果与肌肉水平上的肌肽抑制直接相关。熊果酸对NF-κB的抑制抑制了CKD刺激的IL-6的表达，可能还有其他细胞因子；因此，熊果酸抑制了p-STAT3的激活和C/EBP-δ转录。
　　熊果酸可增加胆汁排泄，降低胆红素水平；总胆红素水平高可能与接受长期血液透析的CKD患者的死亡率相关。


4.2.9. 表没食子儿茶素没食子酸酯
　　表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶植物中存在的众多多酚之一。它也是最活跃的，具有许多生物特性。特别是，一些研究已经强调了EGCG的抗氧化潜力。这一特性是由于它能够中和自由基，作为ROS清除剂和螯合金属离子的能力。
　　Bao等人已经证明了它在治疗肾小球肾炎动物模型中的有益作用。在另一项研究中，EGCG已被证明可通过增强Nrf2抗氧化途径和抑制NLRP3炎症体的激活来减少小鼠狼疮肾炎的进展。特别是，EGCG能够增强Nrf2的核转位并增加GSH-Px的表达。这种活性与它通过抑制半胱氨酸蛋白酶-1、IL-1β和IL-18抑制p65 NF-κB转位和NLRP3炎症体激活的能力相结合。EGCG还改善了肾功能障碍的生化标志物，如蛋白尿和血清肌酐。许多研究表明，EGCG处理的小鼠显示p-Akt、p-JNK、p-ERK1/2和p-P38的减少，以及PPAR-γ和沉默信息调节子SIRT-1（sirtuin 1）水平的增加。在糖尿病肾病的小鼠模型中，EGCG通过减少氧化应激标志物改善了肾脏损伤。有趣的是，EGCG还通过抑制大鼠肾脏损伤中的氧化应激，降低尿毒症毒素的水平，如甲基胍。最终，EGCG已被证明能够通过血红素加氧酶1的上调来保护肾脏免受缺血再灌注损伤，并抑制巨噬细胞的浸润，这两者都是肾脏损伤进展的原因。





5. CKD期间营养治疗的重要性


　　科学界对CKD期间的营养治疗的重要性越来越重视。事实上，营养治疗特别是极低蛋白饮食（VLPD）已经在CKD患者中表现出一些有益的效果，减缓了CKD的进展。事实证明，营养治疗既有助于减少蛋白质的摄入，从而减少尿素的形成和与之相关的尿素症状，也为延缓CKD的进展提供了可能。营养治疗也有助于减少CKD患者的药物数量和使用，如降压药、磷酸盐结合剂（防止继发性甲状旁腺功能亢进和血管钙化）、红细胞生成素（治疗贫血）和利尿剂（减轻水肿）。
　　营养治疗的目的包括维持最佳的营养状态；预防和/或纠正CKD的体征、症状和并发症；以及可能的话，推迟透析的需要。这类饮食包括调节蛋白质的摄入、充足的热量摄入、控制钠和钾的摄入以及减少磷的摄入。
　　最近的证据表明，肾脏和肠道之间存在联系。事实上，CKD患者尿素水平的增加和肠道微生物群的有利改变可以导致肠道上皮屏障的通透性增加和改变。为此，有必要通过饮食来保持肠道微生物组的质量；即通过引入适量的蛋白质和纤维。还有人观察到，VLPD饮食仅在饮食治疗一周后，就使CKD患者的对甲酚硫酸盐（PCS）水平降低约30～35%。此外，有证据表明，尿毒症毒素的减少是由于使用营养疗法衍生的植物而获得的尿素水平下降。同样，补充短链脂肪酸（如乙酸、丁酸、丙酸和饱和脂肪）对HD患者的炎症参数和肠道来源的尿毒症毒素有好处。


6. 结论


　　CKD的进展和严重程度与炎症状态和氧化应激的加剧密切相关。这些都是已知的发生严重的系统性并发症、心血管疾病、贫血和矿物质紊乱的风险因素。一些研究报告称，促炎症酶、细胞因子和氧化应激标记物的水平较高，同时抗氧化系统也减少。一些生物机制有助于炎症和氧化应激的发生和加剧，包括线粒体活动、黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶。
　　由于这些原因，最近科学界越来越关注具有抗炎和抗氧化活性的天然物质，这些物质在体外和体内治疗CKD方面都显示出积极的效果（表3）。其中许多化合物已被证明可以通过调节NF-κB依赖性途径减少炎症状态，降低细胞因子和促炎症酶的水平。其他化合物由于其分子结构，既具有直接清除ROS的特性，也具有由抗氧化酶上调介导的间接抗氧化作用（如维生素E、维生素C、姜黄素、白藜芦醇、绿茶和其他代谢物、来自植物物种的黄酮类和多酚）。
　　然而，大多数这些研究的重要限制因素是低样本量、生物可重复性和短期随访。因此，这些分子都还没有被引入到临床实践中。因此，未来有必要进行前瞻性和比较性研究，分析不同的抗炎药和抗氧化剂的共同使用，并进行长期跟踪。




【缩略语】


CKD：慢性肾病
ESRD：终末期肾病
GFR：肾小球滤过率
Epo：红细胞生成素
CRP：C-反应蛋白
IL-6：白细胞介素-6
IL-1：白细胞介素-1
TNF-α：肿瘤坏死因子-α
HD：血液透析
MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1
PTH：甲状旁腺激素
RANKL：核因子κB受体活化因子配体
COX-2：环氧化酶-2
iNOS：诱导型一氧化氮合酶
NF-κB：核转录因子κB
IS：硫酸吲哚酚
PC：对甲酚
PCS：对甲酚硫酸盐
NO：一氧化氮
PD：腹膜透析
ROS：活性氧簇
NOX：NADPH氧化酶
8-OH-dG：8-羟基-2′-脱氧鸟苷
RNS：活性氮簇
AGEs：晚期糖基化终产物
RAGE：晚期糖基化终产物受体
Nrf2：核因子-E2相关因子2
SOD：超氧化物岐化酶
CAT：过氧化氢酶
NQO1：NAD(P)H醌脱氢酶1
MDA：丙二醛
GSH-Px：谷胱甘肽过氧化物酶
ATRA：全反式维甲酸
FGF23：成纤维细胞生长因子23
LDH：乳酸脱氢酶
VEGF：血管内皮生长因子
HEA：N6-(2-羟乙基)-腺苷
UUO：单侧输尿管梗阻
EGCG：表没食子儿茶素没食子酸酯
VLPD：极低蛋白饮食

参考文献（略）

原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/Jk_OosGMqdnAUU1D8-5UvQ
原始来源：Shara Francesca Rapa et al. Inflammation and Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease—Potential Therapeutic Role of Minerals, Vitamins and Plant-Derived Metabolites[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21（1） DOI: 10.3390/ijms21010263

【链接】


2021，肾移植受者营养治疗官方指南
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肾移植受者营养治疗2020美国指南摘读
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肾移植与营养治疗
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书摘：肾移植受者的营养
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