超长存活肾移植受者的临床和免疫学特征

大光

　　从1954年人类首次成功进行肾移植60多年来，移植技术和管理取得了巨大的进步，也出现了一批长期存活的肾移植受者，作为一个独特的人群，他们的临床、生物学和免疫学特征有什么特殊吗？现介绍国外有关研究资料，以供学习参考。


【1】
30年：单次肾移植后长期存活者的临床和免疫学特征
Clinical and immunological features of very long-term survivors with a single renal transplant

　　法国巴黎公立医院集团耐克尔医院（Hôpital Necker-Assistance Publique-Hôpitaux de Paris）分析了56例长期存活的单次肾移植（1978年1月之前）受者的临床和免疫学特征，文章2012年2月21日在线发表于《国际移植》（Transplant International Volume 25, Issue 5）。
　　该机构从1959年到1978年共进行了499例肾脏移植手术。499例患者中有40例（8%）失访，226例（45%）死亡，177例返回透析（35%）。在1978年1月之前单次肾移植的存活患者（在下文中称为Tx30患者）56例被纳入研究，56名Tx30患者中有5名（9%）在随访期间更换了移植中心。患者数据的记录始于2008年1月。
　　所有Tx30患者移植后平均生存期为35.4±3.1年（最少30年，最高42.5年），平均血清肌酐浓度为128.7±7μmol/l，平均尿蛋白浓度为0.6±0.5g/l。





　　Tx30患者某些共同特征包括：①年轻的供体和受体（分别为27.6±10.3年和27.1±7.3年），②活体捐赠（44%，23例）及平均冷缺血时间为16.5±8.5h的尸体捐助者。③移植前透析持续时间17.1±14.6个月。这些特征预示着移植失败的风险低。
　　其他一些特征有：
　　（1）慢性肾衰竭的主要原因是慢性肾小球肾炎（38/56例，占68%），包括膜性肾病、IgA肾病和Alport综合征，其反映的流行病学与今天不同。
　　（2）初始免疫抑制方案（第0天）：抗淋巴细胞球蛋白球蛋白1例，硫唑嘌呤+皮质类固醇51例。
　　作为最初的免疫抑制方案，51名患者（91%）联合使用硫唑嘌呤（2mg/kg）和高剂量（5mg/kg）泼尼松，只有5名患者（9%）单独使用硫唑嘌呤。只有1例接受了抗淋巴细胞球蛋白的诱导。
　　（3）维持免疫抑制方案（30年）：单用硫唑硫嘌呤8例，单用泼尼松15例，联用泼尼松和硫唑硫嘌呤20例，钙调磷酸酶抑制剂2例，霉酚酸酯5例，完全停用免疫抑制剂2例。皮质激素的平均剂量为9.1±2.1mg/d。
　　在无免疫抑制的患者中，一例于1999年死于败血症，另一例于2000年（移植32年后）失去移植物。
　　（4）活检证实有急性排斥反应27例。56例患者中有27例（48%）在移植后9.2±24个月经历了活检证实的急性排斥反应（BPAR），并接受了高剂量类固醇治疗。值得注意的是，一例BPAR发生在移植后10年。值得注意的是，在进行检测的24名患者中有6人发现了HLA抗体，并且全部针对II类HLA。
　　（5）手术方式方面，91%的病例行端-端输尿管吻合。40例患者（71%）在移植前进行了肾切除术；当初这种肾切除术是移植物的同侧，是为了使用残余的输尿管进行吻合术。
　　（6）Tx30患者组织学变化轻微。34例患者（60%）在术后10年进行了系统异体移植活检。11例（32%）肾脏组织学为正常，11例（32%）为轻-中度小动脉病变，4例（11%）为非特异性病变。4例活检标本（11%）显示复发性肾病：1例为IgA肾病，3例为致密沉积病。有趣的是，对于这三例致密沉积病的样本，在移植后6个月就诊断为复发。在复发性肾病患者中，平均末次血肌酐为98±24μmol/l，蛋白尿为0.3±0.4g/24h。
　　（7）Tx30患者肾功能基本正常。平均血清肌酐水平随着时间的推移保持稳定，尽管在30年后差异增加。移植后30年平均蛋白尿水平较低，为0.6±0.5g/l，并且大多数患者的蛋白尿水平＜0.5g/l。56例患者中有26例（46%）接受肾素-血管紧张素系统阻断治疗，但与蛋白尿无关。
　　（8）5年（即30周年后5年）的死亡删失移植物丢失率为20%，这与年龄相关的一般移植人群的情况相似。死亡删失的移植物存活不受BPAR的影响。
　　（9）Tx30患者因癌症死亡率很高。
　　在56例Tx30患者中，有19例（33%）在30年后的随访中死亡。在56例Tx30患者中，大多数（51%）在移植30年后罹患癌症，40%的死亡归因于癌症；其余的原因是心血管疾病（20%）和感染。
　　56例患者中有26例（46.1%）被诊断为皮肤癌，5年生存率为52.6%，而未受影响的患者5年生存率为70.3%。
　　56名患者中有16名（28%）患有非皮肤癌（3名淋巴瘤、2名食道癌、2名乳腺癌、3名肝癌和8名结肠癌），这些患者的5年生存率为27%，而未受影响的患者5年生存率为87%。
　　27例患者（48.2%）患有乙型和/或丙型病毒性肝炎，其中14%的病例伴有肝硬化，11.1%的病例伴有肝癌。然而，肝炎患者的生存率与其他患者相同。
　　总的来说，Tx30患者构成了一个非常高的癌症风险人群，这可能会影响他们的生存。
　　（10）Tx30患者的T、B淋巴细胞亚群与近期移植患者相似。
　　（11）Tx30患者的抗EBV和CMV T细胞反应与完全免疫抑制的患者没有区别。
　　如何理解这些Tx30患者的特征？
　　研究者认为，事实上，已经确定的影响移植物长期功能和生存的因素在这些患者中是有利的：透析持续时间和冷缺血时间较短，活体供体比例（44%）高等。
　　研究者认为，在解释Tx30患者良好的功能结果时，应该考虑到大多数患者在CNI时代开始之前就进行了移植。不使用CNI可能有助于预防慢性肾毒性以及BPAR（活检证实急性排斥反应）的高发生率（接近50%，这与引入CNI作为现代免疫抑制疗法之前观察到的发生率一致）。
　　Tx30患者的长期存活可能与相对免疫抑制和/或在某些情况下对同种异体抗原产生耐受有关。最近在肾移植患者中发现了可操作性耐受的生物标志物［除了外周血中B细胞的转录特征外，外周血B细胞数量增加，B细胞/T细胞比率增加，IgD+CD38+/-频率增加和过渡性B细胞被发现］，但这些特征在大多数Tx30患者中没有观察到，研究者认为，不能排除某些Tx30患者可能确实产生了同种异体移植耐受。
　　与高癌症患病率相关的长期移植物存活被认为是免疫功能整体受损的结果，这导致了抗供体和抗肿瘤免疫反应的同时降低。Tx30患者与最近接受全剂量免疫抑制的移植患者有一些共同的免疫学特征。因此，研究者认为，Tx30患者癌症的高发病率很可能是由于免疫监视降低（主要与慢性免疫抑制有关）和致癌所需时间的协同作用所致。


【2】
肾移植存活20年
Twenty-Year Survivors of Kidney Transplantation
   
　　对爱尔兰肾移植数据库进行了回顾性分析，探讨与肾移植长期存活相关的因素。文章2012年9月4日在线发表于《美国移植杂志》（American Journal of Transplantation Volume 12, Issue 12 ）。
　　爱尔兰的所有肾移植均在1987年之前在慈善医院（the Charitable Infirmary）和1987年之后在博蒙特医院（Beaumont Hospital）进行。纳入1970年1月1日至1991年8月1日期间1002例患者的1174例移植，255例（21.74%）移植肾功能持续20年及以上，有44名肾移植患者功能超过30年。随访分析至2011年8月1日。






　　初始治疗所有患者均接受静脉注射甲基强的松龙500mg/d，连续3d，然后是泼尼松龙20mg/d；只有24名患者接受了ATG诱导治疗。1986年之前，所有患者最初都接受硫唑嘌呤和泼尼松龙治疗。1986年后，所有患者均接受环孢素（4mg/kg，每日两次）、硫唑嘌呤（2mg/kg）和泼尼松龙治疗。环孢素剂量调整为在移植后早期达到200-250ng/mL的谷值，6个月后维持水平为120-180ng/mL。
　　分析发现：
　　（1）终末期肾功能衰竭的原因包括肾小球肾炎(24%)、慢性肾盂肾炎(17%)、遗传性肾病(11%)、其他原因(21%)和未知(27%)，反映了与今天不同的流行病学。
　　（2）在移植失败前20年的患者中，最常见的原因是移植物功能正常导致的死亡(38.6%)，其次是慢性同种异体移植肾病(35.2%)。
　　（3）1970年代、1980年代和1990年代不同移植时代的20年移植肾存活率分别为18.5%、23.5%和19.6%（1990年代移植的患者数量很少，因为仅包括1991年之前移植的患者）。
　　（4）受体年龄、性别、急性排斥反应和移植类型（活体亲属供者或已故供者）与长期移植失功显著相关。年轻的受者、女性受者、活体供者和没有急性排斥反应与移植肾存活20年相关。
　　然而，有趣的是，20年移植幸存者中有49%有早期急性排斥史，因此，即使在急性排斥的情况下，移植物超长期存活也是可能的。
　　（5）在未经调整的分析中，接受硫唑嘌呤治疗的肾移植患者（n=593）20年存活率为25.8%，而接受环孢素（n=581）和低剂量硫唑嘌呤治疗的患者20年存活率为17.6%。然而，对免疫抑制类型、受者年龄、性别、HLA错配数量、移植数量和移植类型进行调整后的分析表明，与硫唑嘌呤相比，环孢素的使用可改善移植物的短期和长期生存率。
　　（6）20年幸存者的中位肌酐为115μmol/L（99-162μmol/L）。20年幸存者的5年（即在20年时间点之后）移植物存活率为74.7%。
　　255名存活20年的患者中有38人在随访期间死亡。平均死亡年龄为62.7岁（±10.6），大多数死亡（32/38）为移植物带功能死亡。随后死亡的患者在20年时的中位肌酐为114.5μmol/L。移植后平均死亡时间为24.1年（±4.1年）。最常见的死亡原因是心血管疾病（12例，31.6%）和恶性肿瘤（11例，28.9%）。
　　（7）255例移植中有71例在随访期间移植失败。移植失败患者20年的中位肌酐为174μmol/L。移植物丢失的两个主要原因是由于死亡（DWFG，移植物带功能死亡）（32例，45.1%）和间质纤维化/肾小管萎缩（慢性移植物肾病）（28例，39.4%）。DWFG占非存活者移植物丢失的38%，而20年存活者为45%。
　　（8）环孢素和硫唑嘌呤免疫抑制组的中位肌酐分别为146μmol/L（113-187μmol/L）和107μmol/L（95-127μmol/L）。与硫唑嘌呤组相比，环孢素组患者的中位肌酐也显著更高，这可能反映了长期使用环孢素的肾毒性（肾小球硬化、小动脉玻璃样变性和肾小管萎缩和间质纤维化）。
　　35例患者发生了药物改变，其中18例发生在移植后20年之前。
　　在硫唑嘌呤组中，12例患者由于高尿酸血症和需要别嘌醇而改换免疫抑制剂：5例改为霉酚酸酯，4例改为环孢素，1例改为西罗莫司。1例患者由于播散性感染而停止了所有免疫抑制剂，随后移植失败。一名HLA相同的活体供体受者自愿停用硫唑嘌呤，并继续保持良好的移植功能。
　　环孢素组有23例患者改变了用药：5例改用硫唑嘌呤，8例改用他克莫司，2例改用西罗莫司。在环孢素组中有8名患者除环孢素外还在使用硫唑嘌呤，但硫唑嘌呤要么停止使用，要么改用霉酚酸酯。
　　在20年时间点之前改变用药的患者的中位肌酐较高（180μmol/L）。
　　（9）长期并发症包括：
　　非黑色素瘤皮肤癌发生率36.1%（90/249），DDRT（死者供体肾移植）的发生率36.9%高于LRRT（活体相关的肾移植）的33.8%。
　　冠心病发生率17.3%（43/249），男性冠心病的患病率高于女性（32/150，21.3%和11/99，11.1%），LRRT的冠心病发生率16.9%（11/65），DDRT的冠心病发生率17.3%（32/184）。
　　其他恶性肿瘤（包括乳腺癌、外阴癌、宫颈癌和结肠癌）发生率14.5%（36/249）。
女性发病率高于男性（20/99，20.2%与16/150，10.7%)。LRRT的癌症发生率为12.3%（8/65），DDRT的癌症发生率为15.2%（28/184）。
　　在发生恶性肿瘤的患者中，50%（18/36）随后发生移植物失败，高于总体比率的27.8%（71/255）。他们的死亡率为30.5%，高于没有癌症的人死亡率的14.5%。
　　研究者指出：本中心20年幸存者的特征反映了移植失败和并发症风险较低的患者群体中的幸存者偏差，应该考虑到这种局限性。还要注意，该中心的免疫抑制方案随着时间的推移发生了变化：吗替麦考酚酯在1994年取代了硫唑嘌呤，从2001年开始使用他克莫司代替环孢素，钙调神经磷酸酶抑制剂的暴露量比以前低。因此，对于新型免疫抑制剂时代肾移植术后长期存活的经验需要继续研究。


【3】
30年：肾脏移植的长期存活者
Very long-term survivors of kidney transplantation


　　对爱尔兰全国性肾移植数据库存活20年的受者进行回顾性分析之后，卡罗尔·特雷诺（Carol Traynor）等研究者继续探讨了存活超过30年的肾移植受者的经验，文章2012年12月11日在线发表于《国际移植》（Transplant InternationalVolume 26, Issue 2）。
　　纳入1970年1月至1981年11月间的324名患者的349例肾移植手术，其中44例(12.6%)患者的肾移植功能存活超过30年（表1）。这一时期的标准免疫抑制是硫唑嘌呤(2mg/kg)和泼尼松龙。





　　结果显示：
　　（1）那些移植肾功能存活超过30年的人更有可能更年轻，人类白细胞抗原（HLA）错配更少，并且有活体相关供体。
　　（2）性别不是影响移植物长期存活的因素。
　　（3）供体年龄不显著，可能反映了研究期间的总体平均供体年龄较低。
　　（4）60.6%的非存活者和48.7%的存活者在移植后的前3个月内发生急性排斥反应。
　　（5）中位肌酐为102μmol/l (66-386μmol/l)。
　　（6）缺血性心脏病、皮肤恶性肿瘤和其他恶性肿瘤的患病率分别为13.6%、45.4%和18%。缺血性心脏病的患病率低于预期，可能是因为缺血性心脏病患者在移植后30年之前死亡的可能性更大。
　　（7）在术后30年时有移植功能的44例患者中，有3例随后失去了移植功能；2例在移植后31年和34年均因恶性肿瘤带功死亡，另1例在移植后30年死亡原因不明。
　　研究者提示：活体相关肾移植良好的长期结果凸显了扩大活体相关肾移植项目的重要性；癌症的高患病率强调了在长期暴露于免疫抑制后对这些患者继续密切监测的必要性。


【4】
接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的超长期肾移植受者的临床和免疫学随访显示双重表型
Clinical and immunological follow-up of very long-term kidney transplant recipients treated with calcineurin inhibitors indicates dual phenotypes


　　可操作性耐受的肾移植受者具有与低排斥风险相关的免疫学特征，主要集中于B淋巴细胞。与低免疫排斥风险相关的三种表型（Tfh、B和调节性T细胞），最初在可操作性耐受的肾移植受者中发现。
　　2020年10月30日kidney international在线发表的法国南特大学的一篇文章探讨了长期移植并仍在接受免疫抑制治疗的患者是否会出现这种低免疫排斥风险的特征。在纳入的114名肾移植受者中，38名移植物存活超过25年且在钙调神经磷酸酶抑制剂作用下移植物功能稳定，与两组不同的移植患者（移植后10-15年和5-7年）相匹配。
　　研究发现，与最近移植的患者相比，超长期存活的患者的特征是总B细胞的百分比显著较低， CD24^Hi CD38^Lo记忆B细胞的比例显著较高，CD24^Lo CD38^Lo幼稚B细胞显著减少，PD1^Hi CCR7^Lo Tfh淋巴细胞比例显著降低。这种表型与移植超过25年的患者的耐受性综合评分呈阳性相关。
　　该研究表明，超长期存活的肾移植患者具有双重表型，其免疫学特征与低排斥风险相关。


　　上述肾移植后超长存活者的临床和免疫学特征是从医学视角观察总结的，如果从社会学视角和患者个人生活特征来观察，会总结出哪些“幸存者偏差”呢？又，本文据网页自动翻译译文整理，请对照原始文献学习参考，错讹之处希不吝批评指正。


参考资料：
【1】Bererhi L, Pallett N, Zuber J, et al. Clinical and immunological features of very long term survivors with a single renal transplant. Transplant Int 2012; 25: 545.
https://doi.org/10.1111/j.1432-2277.2012.01451.x
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1432-2277.2012.01451.x
【2】Traynor C, Jenkinson A, Williams Y, et al. Twenty year survivors of kidney transplantation. Am J Transplant 2012；https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04236.x
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-6143.2012.04236.x
【3】Traynor, C. and Conlon, P.J. (2013), Very long-term survivors of kidney transplantation. Transpl Int, 26: e8-e9. https://doi.org/10.1111/tri.12028
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/tri.12028
【4】Amaury Dujardin,Mélanie Chesneau, et al. Clinical and immunological follow-up of very long-term kidney transplant recipients treated with calcineurin inhibitors indicates dual phenotypes. kidney international vol. 99(6),P1418-1429, June 01, 2021
https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.09.036
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)31247-3/fulltext


【链接】


服用微乳化环孢素A的长期存活肾移植患者环孢素浓度监测的回顾性分析
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87090


肾移植长期存活500例分析
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=65738


加强肾移植术后管理，提高人、肾长期存活率
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=24518


肾移植术后长期存活的相关免疫学问题——中国科协第210次青年科学家论坛简报
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=23902


对2016例次肾移植的总结分析
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87080