五酯胶囊在他克莫司缓释剂型转换中对个体变异度的影响

大光

　　他克莫司从普通剂型（口服，2次/d）向缓释剂型（口服，1次/d）转换是肾移植术后优化免疫抑制治疗的措施之一。他克莫司缓释剂型的优势在于提高受者依从性，减少他克莫司血药浓度个体内变异度（IPV）。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，肾移植受者可以使用细胞色素CYP3A酶系（CYP3A4/5）抑制剂增加他克莫司谷值浓度，以减少药物使用剂量或费用，但其在他克莫司剂型转换过程中对药物浓度变异度的影响研究较少。五酯胶囊是目前普遍使用的CYP3A4/5抑制剂，天津市第一中心医院回顾性分析了五酯胶囊在肾功能稳定受者他克莫司缓释剂型转换前后对IPV及他克莫司使用剂量的影响。

　　一、一般资料
　　选取2010年1月至2019年10月在该医院行肾移植术且随访期进行他克莫司普通剂型向缓释剂型转换的158例移植肾功能稳定受者，药物转换前后随访3个月。
　　根据药物转换时是否使用五酯胶囊，分为两组：佐剂组53例和非佐剂组105例。
　　入选标准：药物转换时肾功能稳定的成人肾移植受者（血清肌酐＜120μmol/L）。
　　排除标准包括：（1）胰肾联合移植的受者；（2）环孢素A向他克莫司缓释剂型转换的受者；（3）随访资料不完善，中途失访的受者；（4）非本中心移植手术受者。（5）非五酯胶囊的佐剂使用受者及佐剂使用情况不明受者。
　　两组受者在性别、年龄、体重指数及术前群体反应性抗体（PRA）方面差异无统计学意义（表1）。


　　两组受者均以白细胞介素2受体（IL-2R）拮抗剂（巴利昔单抗/重组抗CD25人源化单克隆抗体）为主要免疫诱导方案，术后均以他克莫司联合霉酚酸酯（MPA）和糖皮质激素为免疫维持方案（表2）。


　　二、他克莫司缓释剂型转换及五酯胶囊应用方案
　　当他克莫司谷值浓度（C0）未达到目标浓度且他克莫司剂量＞1.5mg/kg/d，联合五酯胶囊辅助治疗，与他克莫司同服，初始剂量为1～2粒/d，根据他克莫司浓度调整用量。（他克莫司C0目标范围：移植后1～28d，浓度为10～15μg/L，移植后29～168d，浓度为5～15μg/L，移植后168d以上，浓度为5～10μg/L）。
　　转换比例：转换前C0达到或高于目标浓度时，按剂量比1∶1进行他克莫司普通剂型向缓释剂型转换。C0低于目标浓度则延迟或放弃转换。
　　转换后若C0下降水平在目标范围的10%～15%或保持稳定，无需调整药物剂量；若C0下降水平大于30%，应增加他克莫司或五酯胶囊使用剂量；若谷值浓度较目标浓度升高大于30%，减少五酯胶囊使用剂量或停用，或减少他克莫司剂量。

　　三、结果

　　（一）五酯胶囊在他克莫司缓释胶囊转换中对IPV的影响
　　1．转换前比较：
　　佐剂组他克莫司使用剂量高于非佐剂组，差异有统计学意义[(3.6±1.1)mg/d和(2.7±1.2)mg/d，P＜0.001]。佐剂组IPV略高于非佐剂组，但差异无统计学意义[6.5%（3.4%～10.4%）和6.3%（3%～9.9%），P＝0.544]。（表3）


　　2．转换比率及时间：
　　两组受者他克莫司缓释剂型的转换时间差异无统计学意义[1.3（0.8～2.4）年和1.6（0.7～3）年，P＝0.332]。两组转换比率相近，差异无统计学意义[1∶(0.97±0.15)和1∶(0.98±0.13)，P＝0.675]。（表3）

　　3．转换后比较
　　组间比较：佐剂组他克莫司使用剂量高于非佐剂组，差异有统计学意义[(3.5±1.2)mg/d和(2.7±1.3)mg/d，P＜0.001），IPV也略高于非佐剂组，但差异无统计学意义[4.6%（1.7%～7.3%）和4.3%（1.7%～6.4%），P＝0.476）。（表3）
　　组内比较：佐剂组和非佐剂组各组他克莫司剂量在转换前后差异无统计学意义[(3.6±1.1)mg/d和(3.5±1.2)mg/d，P＝0.237；(2.7±1.2)mg/d和(2.7±1.3)mg/d，P＝0.117]。两组受者转换后IPV均下降，佐剂组转换前6.5%（3.4%～10.4%），转换后4.6%（1.7%～7.3%），平均下降29.2%，但差异无统计学意义，P＝0.0612；非佐剂组转换前6.3%（3.0%～9.9%）转换后4.3%（1.7%～6.4%），平均下降31.7%，差异有统计学意义（P＝0.0002，表3）。

　　（二）五酯胶囊及他克莫司剂量变化
　　佐剂组受者在他克莫司缓释剂型转换后五酯胶囊使用剂量增加的2例（3.77%），但他克莫司剂量不变；
　　五酯胶囊使用剂量无变化34例（64.15%），其中他克莫司剂量增加4例，减少7例，不变23例；
　　五酯胶囊使用剂量减少17例（32.08%），其中他克莫司剂量增加2例，减少4例，不变11例。
　　表明转换前后五酯胶囊剂量的调整与他克莫司剂量的增减无相关性（r＝0.230，P＝0.097）。

　　（三）肌酐和估算肾小球滤过率（eGFR）
　　两组转换前后移植肾功能稳定。
　　佐剂组肌酐为(104.7±29.9)μmol/L和(108.2±37.9)μmol/L，差异无统计学意义（P＝0.180）；eGFR为(76.6±17.7)ml/(min·1.73㎡)和(76.7±19.4)ml/(min·1.73㎡)，差异无统计学意义（P＝0.960）；
　　非佐剂组肌酐为(110.5±46.3)μmol/L和(107.2±45.3)μmol/L，差异有统计学意义（P＝0.024）；eGFR为(73.1±22)ml/(min·1.73㎡)和(73.7±21.5)ml/(min·1.73㎡)，差异无统计学意义（P＝0.328）。

　　四、讨论
　　他克莫司是细胞色素CYP3A酶系及P-糖蛋白（P-gp）的共同底物。五酯胶囊作为中药五味子经醇提获得的脂溶性活性部位，其与他克莫司合用可明显增加血药浓度。作为他克莫司的辅助用药已广泛应用于移植领域。本文中佐剂组受者均服用五酯胶囊作为辅助药物，以实现血药浓度达标，避免他克莫司过量引起药物毒副作用。我中心既往研究显示在他克莫司缓释剂型转换后五脂胶囊的使用比例减少。本文继续分析研究五酯胶囊对他克莫司浓度变异度的影响。
　　本文按照1∶1（mg∶mg）进行他克莫司缓释剂型转换。转换前后两组受者组内比较他克莫司剂量差异无统计学意义，即使在转换为他克莫司缓释剂型后，佐剂组受者他克莫司使用剂量仍高于非佐剂组。我们分析认为他克莫司使用剂量与CYP3A5基因表达有关，快代谢型（CYP3A5表达）往往需要更高的药物剂量以达到目标浓度。五酯胶囊的使用可以减少他克莫司药物过量，从而减少药物不良反应的发生及经济压力。在他克莫司缓释剂型转换过程中，五酯胶囊的使用并不影响药物剂型的转换，且并未显著增加药物剂量。
　　他克莫司从普通剂型向缓释剂型转换是个体优化免疫抑制治疗的措施之一，通过减少服药次数，改善受者依从性，降低个体内变异系数。高IPV显著增加肾移植术后急性排斥反应发生风险，降低移植物长期存活率。一项回顾性分析，纳入1999年1月1日至2010年6月1日间1290例肾移植受者，评估移植后依从性下降与移植后5年肾移植物活检病理学特点的相关性发现移植后3～5年对钙调神经磷酸酶抑制剂类药物依从性差的受者术后5年移植物间质纤维化和炎症发生率高。
　　本文中，两组受者转换后的IPV均有较大幅度的下降（佐剂组29.3%，非佐剂组31.7%），与文献报道相符，表明他克莫司缓释剂型可有效降低浓度变异度。进一步的统计学分析发现，非佐剂组IPV的下降更具统计学意义。分析原因，我们认为这种差异与五酯胶囊本身就会引起血药浓度波动增大（IPV增高）有关。五酯胶囊的使用虽然不影响药物转换，但减弱了他克莫司缓释剂型转换对浓度变异度的改善效果，而未使用五酯胶囊受者在转换为他克莫司缓释剂型后获益更大。
　　在转换过程中，需要保证足够的他克莫司药物暴露量，减少急性排斥反应、炎症和新生抗供者特异性抗体（DSA）的发生风险。他克莫司缓释剂型转换后，为达到目标浓度，可根据受者具体情况，选择性的调整五酯胶囊及他克莫司的使用剂量。我们遵循的原则是转换后C0下降水平在目标范围的10%～15%，不做药物剂量的调整（佐剂组23例，占43.40%）；若下降水平大于30%，优先增加他克莫司使用剂量（佐剂组6例，占11.32%），本文中并未出现因他克莫司药物剂量过高仍未能达到目标浓度需要增加五酯胶囊受者。同时也应警惕因为五酯胶囊的使用造成的药物浓度过高引起的药物不良反应。若谷值浓度较目标浓度升高大于30%，则减少五酯胶囊使用剂量（佐剂组17例减少，占32.08%，其中包括2例受者停用）。由此可见，使用五酯胶囊受者进行他克莫司缓释剂型转换并未增加五酯胶囊及他克莫司剂量，且在一定程度上减少佐剂的使用。进一步的相关分析也显示他克莫司缓释剂型转换前后五酯胶囊的剂量调整与他克莫司剂量的增减无相关性（r＝0.2302，P＝0.0971）。
　　综上所述，使用五酯胶囊受者可以进行他克莫司缓释剂型转换且维持移植肾功能稳定。五酯胶囊的使用减弱了他克莫司缓释剂型转换对浓度变异度的改善效果，不使用五酯胶囊受者在转换为他克莫司缓释剂型后获益更大。他克莫司缓释剂型转换可在一定程度上减少五酯胶囊的使用。但本文为回顾性分析，对于转换后的远期效果，尤其是DSA及慢性排斥反应的影响，仍需长期随访观察。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王振,曹玉,乜兆玲,等. 五酯胶囊在他克莫司缓释剂型转换中对个体变异度的影响 [J]. 中华器官移植杂志,2020,41(10): 619-622. DOI: 10.3760/cma.j.cn421203-20200426-00133

【链接】

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