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他克莫司是器官移植术后免疫抑制治疗的一线用药，具有大环内酯类化合物化学结构，在我国临床主要用于肝、肾、心、肺及骨髓移植治疗中的抗排斥治疗。
他克莫司属于狭窄治疗指数（NTI）类药物，药动学/药效学（PK/PD）个体差异大，药物暴露受多种因素影响，其药品说明书、临床指南和文献研究普遍推荐临床应进行治疗药物监测（TDM），实施个体化用药。
他克莫司受食物、年龄、疾病、基因多态性和联合用药等多种因素影响，存在较大的受者个体间变异；剂量调整、药品（剂型、品牌、规格和配伍药物等）替换、受者状态（生理、病理等）都可以影响药物的体内暴露，即个体内变异也较大；医院间、药品间存在TDM技术支持差异，意味着不同医疗机构并未能提供同质化的药学技术规范性服务；根据实体器官移植的种类、维持治疗所处的时期以及他克莫司剂型的不同，他克莫司的使用方法和目标浓度也存在差异。上述因素可导致药物疗效和安全性发生较大变化。
药物治疗是以患者为中心、临床为主导的多学科融合的技术工作，他克莫司药品说明书中的信息无法覆盖临床实践中的全部问题，临床指南、专家共识作为医疗文件的重要补充，有助于临床问题的解决和患者治疗获益。
由临床医师和药师组成的中国药理学会专家组分析了2020年以前的他克莫司相关指南和专家共识54篇，共同撰写了《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》（2021年），发表于《中国医院用药评价与分析》2021年第12期。
《共识》分为前言、临床应用、药学监测、临床药师和附则五个部分，内容包括肝、肾、心和肺等器官移植中他克莫司的使用方法和目标浓度、血药浓度和PK/PD监测、基因多态性、药物相互作用、剂量调整、药物转换、给药方案设计、专科药师干预等，《共识》的发布有助于他克莫司个体化合理应用，提高受者疗效获益。现摘录部分内容以供学习参考。
一、他克莫司在肾脏移植中的使用方法和目标浓度
（一）使用方法
（1）肾移植受者的初始应用
①他克莫司胶囊的初始剂量：
日总量为0.075～0.250mg/kg，分2次服用，间隔12h（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹服用或者至少在餐前1h或餐后2～3h服用。如必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
②他克莫司缓释胶囊的初始剂量：
总量与常释胶囊一致，每日早晨空腹顿服。
③初始应用时间：
a.心脏死亡器官捐献（DCD）供肾移植：常规是于术后开放饮食后开始口服；部分中心于术前2h服用首剂；连续检测他克莫司谷浓度（C0）及时调整剂量。要求在术后1周内达到目标浓度。
b.活体肾移植：他克莫司胶囊的初始应用时间、给药剂量和目标血药浓度同尸体肾移植受者；给予他克莫司缓释胶囊时，考虑到其达到稳定的目标C0较他克莫司胶囊慢，可以在术前3～7d开始给药，起始日剂量为0.10～0.15mg/kg。
④静脉注射剂的初始应用：
若受者不能口服，则需静脉给药，日总量为0.05～0.10mg/kg。一般总量不超过2mg。于移植肾再灌注后开始24h持续静脉泵注，根据血药浓度、患者反应以及药品不良反应调整泵速。2～3d后或患者情况允许即转为口服给药。
⑤他克莫司颗粒的初始应用：另见儿童移植。
（2）维持期剂量调整
①他克莫司胶囊的剂量调整：应基于目标血药浓度进行调整，少量多次，避免“大起大落”。移植后6周内浓度“宁高勿低”，低浓度必须迅速足量上调剂量以迅速达到治疗浓度窗口。
【插话：维持期免疫抑制剂基于目标血药浓度的剂量调整实行“少量多次，避免大起大落”的原则，我似乎第一次看到这样的条文写入国内指南。】
②长期以钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为基础免疫抑制方案且未发生过排斥反应的低危受者，如出现血清肌酐慢性升高，且有明确证据证实其与CNI肾毒性相关，可以考虑转换为无CNI免疫抑制维持治疗方案。目前，无CNI免疫抑制方案的使用并不普遍且不成熟，应密切关注其安全性和耐受性问题。
（二）目标浓度与监测
（1）初始使用目标浓度：
如肾功能正常恢复，则通过提高监测频次，在1周内加量使C0达到10～15ng/ml；如肾功能延迟恢复，可加用其他免疫抑制剂，降低他克莫司用量，将C0控制在6～10ng/ml。静脉制剂因其血药浓度峰谷现象得以改善，所以其靶值应略高于口服药谷值水平。
（2）维持期治疗目标浓度：
根据目前国内肾移植术后常用的含有他克莫司的方案，即他克莫司+吗替麦考酚酯（MMF）+糖皮质激素，建议术后各时段他克莫司目标C0维持水平为：
·0～3个月为8～15ng/ml，
·4～6个月为6～12ng/ml，
·7～12个月为5～10ng/ml，
·＞12个月为5～9ng/ml；
·特殊情况下，遵医嘱调整。
（3）血药浓度监测：
他克莫司浓度的监测频率根据临床需要而定。一般情况下移植后1～2周，每周监测1～2次，以后逐渐减少，第3～4周每周1次，第5～12周每2周1次。
特殊情况下，如出现肝功能改变、药品不良反应以及使用能改变他克莫司药动学（PK）的药物时，必须增加监测频率。如遇剂量调整、品牌更换、其他免疫抑制剂转换为他克莫司、合用可能影响他克莫司浓度的药物时。均应监测血药浓度。
二、他克莫司在肝脏移植中的使用方法和目标浓度
（一）使用方法
（1）肝移植受者的初始应用
①他克莫司胶囊的初始剂量：
起始日剂量为0.075～0.150mg/kg，分2次服用，间隔12h（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹或者至少在餐前1h或餐后2～3h服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
②他克莫司缓释胶囊的初始剂量：
总量与常释胶囊一致，每日早晨空腹顿服。
③初始使用时间：
不论口服还是静脉给药，首次剂量宜在肝移植后6～48h内给予，肾功能不全者可根据情况推迟给药。
④静脉注射剂的初始应用：
若受者不能口服，首剂需静脉给药，日总量为0.01～0.05mg/kg，24h持续静脉泵注，根据血药浓度调整泵速。
⑤他克莫司颗粒的初始剂量：另见儿童移植。
（2）维持期剂量调整
维持治疗期间，在对排斥反应和受者耐受性进行综合评估的基础上，依据目标血药浓度调整剂量。
（二）目标浓度
（1）初始使用目浓度：国内外不同移植中心在移植后早期的目标浓度略有不同，常用的他克莫司C0范围为8～12ng/ml。
（2）维持期治疗目标浓度：参考2018年国际肝移植学会（ILTS）专家共识中关于肝移植免疫抑制治疗的推荐，建议术后各时段他克莫司目标C0为：
·0～3个月为10～12ng/ml，
·3～6个月为6～8ng/ml，
·7～12个月5～7ng/ml，
·＞12个月为3～7ng/ml；
·特殊情况下，遵医嘱调整。
三、他克莫司在心脏移植中的使用方法和目标浓度
（一）使用方法
（1）心脏移植受者的初始应用
①他克莫司胶囊的初始剂量：
日总量为0.05～0.25mg/kg，分2次服用（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹服用，或者至少在餐前1h或餐后2～3h服用。如必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
②鉴于心脏移植一般采用免疫诱导治疗，延缓他克莫司开始使用时间相对比较安全。对于心脏移植术前或术后早期肾功能异常的受者，可以在肾功能好转时，从最小剂量（0.5mg，每12h给药1次）开始服用，逐渐加量。因血肌酐升高显著，他克莫司浓度难以达标者，可以加用西罗莫司（手术等伤口愈合良好以后）。
（2）维持期剂量调整：
主要根据心脏移植受者的排斥反应发生情况及对免疫抑制剂的耐受性来调整剂量。部分受者属他克莫司快代谢型，大剂量仍然不能达到目标浓度，需要转换为环孢素或其他免疫抑制剂。除非出现严重感染等相关并发症，一般不能停用他克莫司。肾功能不全的受者联合应用西罗莫司后，可以适当降低他克莫司的C0。服用环孢素A反复发生排斥反应的受者，可以考虑换用他克莫司作为挽救治疗。
（二）目标浓度
心脏移植受者术后不同时期他克莫司C维持范围为：
·0～3个月为10～15ng/ml，
·3～12个月为8～12ng/ml，
·＞12个月为8～10ng/ml，
·＞24个月为6～10ng/ml。
如发生排斥反应，首先需要激素负荷治疗，并根据具体情况调整他克莫司剂量或免疫抑制剂的种类。
中国医学科学院阜外医院统计资料显示，心脏移植受者术后1年内的他克莫司C0为（15.2±4.1）ng/ml，术后2年为（11.9±4.9）ng/ml，术后3年为（9.6+3.6）ng/ml；远期随访总体生存率比国际心肺移植协会（ISHLT）注册数据高5%～15%。
四、他克莫司在肺移植中的使用方法和目标浓度
（一）使用方法
（1）肺移植受者的初始应用
他克莫司胶囊的初始剂量，一般按0.04mg/kg，每12h给药1次的方案起始给药。但由于肺移植具有不同于其他实体脏器移植的特点，初始他克莫司剂量需根据不同临床情况进行调整。
①由于肺是开放器官，受者术前、供者相关及术后院内获得性肺部感染发生率显著高于其他实体器官移植，获得性肺部感染是肺移植术后早期导致患者死亡的重要病因。因此，在肺移植术后的他克莫司治疗中，需兼顾患者感染状况。在初始治疗阶段，一般通过检测患者基因型同时根据是否应用免疫诱导治疗，适度降低他克莫司起始剂量，并通过早期监测等措施，尽量避免他克莫司浓度超出目标治疗范围。在存在感染的情况下，可根据感染部位、局部并发症及系统炎症反应情况，不同程度降低目标治疗浓度。
肺移植术后侵袭性真菌感染发生率高，三唑类抗真菌药是强化预防和抢先治疗的主要用药之一，为避免早期出现他克莫司浓度超出治疗目标范围，需在三唑类抗真菌药起始治疗前，提前减量或停药下调他克莫司浓度。
同时，有研究结果显示，他克莫司浓度达标时间与患者远期预后相关。因此，在感染控制后，应及时调整他克莫司至目标浓度，以降低急性排斥事件风险，改善远期预后。
②由于肺移植早期常见缺血再灌注肺损伤，常使用大剂量利尿剂，使体循环血容量处于相对不足状态，导致急性肾损伤（AKI）发生率高。因此，在他克莫司初始治疗过程中，需密切关注AKI发生情况，及时监测血药浓度，必要时下调他克莫司剂量，避免浓度超出目标范围。
对于应用免疫诱导（巴利昔单抗）的受者，为避免他克莫司的肾毒性，有研究者提出巴利昔单抗的他克莫司豁免时间窗的概念，即在应用免疫诱导过程中，考虑其对淋巴细胞激活的显著抑制作用，主张下调他克莫司的目标浓度范围至2～4ng/ml，以减轻药物导致AKI加重的风险。因此，在临床上，对于应用标准免疫诱导的受者，他克莫司起始治疗剂量可酌情调整为0.02mg/kg，每12h给药1次，并在术后1周后逐步上调至早期目标剂量，可避免他克莫司的肾毒性与原发性移植物失功（PGD）高峰期利尿致AKI发生高峰重叠，降低AKI及远期慢性肾功能不全（CKD）的发生率。
（2）维持期剂量调整
①推荐所有肺移植受者维持期采用联合抗排斥方案，通常包括1种糖皮质激素、1种CNI（他克莫司、环孢素）和1种抗代谢药（霉酚酸酯、硫唑嘌呤）。
②以他克莫司为基础的联合抗排斥方案是目前国内外大多数肺移植中心的维持期治疗首选方案。
③与环孢素相比，他克莫司能够降低移植物的急性排斥反应和闭塞性细支气管综合征的发生率。
④肺移植术后维持期抗排斥治疗时，他克莫司胶囊的剂量一般为0.04mg/kg，间隔12h，每日固定时间给药，后续剂量应按照不同患者的目标C0进行个体化调整。
（二）目标浓度
（1）初始使用目标浓度
对于无合并症的肺移植受者，应在术后1周内将他克莫司治疗浓度调整至术后早期目标浓度范围。
移植术后他克莫司的C0推荐范围：
·术后0～3个月为10～15ng/ml，
·术后4～12个月为8～12ng/ml，
·术后＞12个月为6～8ng/ml。
对于术后合并不同程度感染的受者，应酌情下调他克莫司目标浓度，尤其在合并重症感染，或出现吻合口瘘、脓胸或感染性休克的受者中，目标治疗浓度可继续下调。肺移植术后早期停用他克莫司需慎重。
（2）维持期治疗目标浓度
①肺移植术后维持期治疗应避免抗排斥强度过大，因其可导致各种感染、肿瘤的发生风险增加。
②对肺移植术后的维持期（＞1年）治疗，大多数移植中心会降低他克莫司的目标C0至6～8ng/ml。但应基于不同患者的基础疾病、免疫状态、感染或肿瘤发生情况等进行动态化、个体化调整。
③对年轻、排斥高风险的肺移植受者，建议适当提高他克莫司的目标C0。
④对高龄、发生感染、肿瘤或其他他克莫司相关毒性反应的肺移植受者，建议适当降低他克莫司的C0。
肺移植术后不同时间段和临床因素对应的他克莫司目标C0范围见表1。
五、他克莫司在特殊移植人群中的应用
（一）移植肾功能延迟恢复的受者
移植肾功能延迟恢复的免疫抑制治疗策略主要有减剂量或延迟使用CNI并联合使用MMF和糖皮质激素，同时联合或不联合抗体治疗。使用抗体+小剂量他克莫司+MMF+糖皮质激素方案时，他克莫司的用量可采用常规剂量的1/2～2/3，将目标C0控制在治疗窗下限（5ng/ml），以利于肾功能的恢复，并减少不良反应。待肾功能改善后，再增加他克莫司的剂量，使目标C0维持在6～10ng/ml。
（二）肾功能受损的肝移植受者
对于伴有肾功能不全的肝移植受者，建议术后推迟（如5～7d）使用他克莫司，可加用抗体诱导治疗，然后根据肾功能恢复情况给予最低推荐剂量（即推荐剂量下限）的他克莫司，同时根据具体情况进一步调整剂量。
在治疗过程中出现肾功能受损的肝移植受者，他克莫司的剂量可减少20%，目标C0可维持在6ng/ml（4～8ng/ml）。
（三）发生移植后糖尿病（PTDM）的受者
对于PTDM高危的受者或并发PTDM的移植受者，可采用无糖皮质激素的方案，或早期撤除糖皮质激素，同时密切监测他克莫司血药浓度，并及时调整其用量。
移植术后第1个月，为了最大限度地减少急性排斥反应的风险，建议保持合理的有效治疗浓度（如移植术后2周维持血药浓度为12ng/ml）；术后＞1个月，对于无排斥反应的受者，可考虑快速撤除糖皮质激素，同时早期减少他克莫司用量（如移植术后3个月时调整血药浓度至5ng/ml），并维持治疗浓度（4～7ng/ml）。对于绝大部分发生PTDM的受者，采取上述措施后可有效改善或逆转糖代谢紊乱。
（四）伴有高脂血症的受者
不同的免疫抑制剂对肾移植受者脂质代谢的影响不同。糖皮质激素、环孢素以及西罗莫司均可导致显著的血脂紊乱。与环孢素或西罗莫司相比，他克莫司对血脂的影响较小。因此，对于高脂血症受者，推荐采用以他克莫司为基础的免疫抑制方案。
（五）伴有高血压的受者
他克莫司治疗对移植后高血压的影响小于环孢素。如果确系因环孢素引起的高血压。可以考虑改用以他克莫司为基础的免疫抑制方案。
（六）儿童移植受者
他克莫司颗粒适用于儿童受者，也适用于吞咽困难或需精准剂量调整的成人受者。
儿童肝移植和肾移植受者他克莫司颗粒口服初始日剂量应为0.15～0.30mg/kg，心脏移植受者的初始日剂量为0.3mg/kg，均分2次服用（早晨和晚上）。首剂0.15mg/kg于再灌注后24内的早晨给予（如果需要，心脏移植受者可延长至5d）。
根据我国临床实践的经验，儿童肝、肾移植受者中的维持C0为5～15ng/ml。如不能口服给药，则连续24h静脉泵注。
对于儿童受者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝、肾功能受损等情况除外）。儿童肝移植受者的日剂量为0.05mg/kg，儿童肾移植受者的日剂量为0.05～0.10mg/kg。
六、药物转换
（一）环孢素与他克莫司在肾移植受者中的转换
（1）因急性排斥反应而转换者：他克莫司的起始日剂量为0.2mg/kg，他克莫司胶囊分2次口服，他克莫司缓释胶囊1日给药1次。目标全血C0为10～15ng/ml，此后根据具体情况调整剂量。
（2）因环孢素不良反应而转换者：他克莫司的起始日剂量为0.05～0.15mg/kg，或为环孢素用量的1/50～1/30，他克莫司胶囊分2次口服。他克莫司缓释胶囊血药浓度更为平稳，可在转换初始3d使用他克莫司胶囊，之后换为他克莫司缓释胶囊，1日1次，此后调整剂量，使1个月时的全血C0维持在5～15ng/ml，6个月时的C0维持在4～10ng/ml。
（3）转换时机：环孢素末次给药后12h给予首个剂量的他克莫司，若全血环孢素C0＞300ng/ml，则应延缓他克莫司的给药时间，直至环孢素C0＜300ng/ml。
（4）肾功能异常的受者：根据PK原则无需调整剂量，但应仔细监测肾功能，计算肌酐清除率，监测尿量。
（二）他克莫司与环孢素在肝移植受者中的转换
（1）对于从环孢素转换为他克莫司胶囊的受者：建议在停用环孢素后12h开始使用他克莫司胶囊，空腹给药，或至少餐前1h或餐后2～3h口服。
①因排斥反应而转换者：他克莫司的日用量为0.10～0.15mg/kg，分2次给药，目标C0为5～15ng/ml。
②因环孢素毒性而转换者：他克莫司的日用量为0.05～0.10mg/kg，分2次给药，目标C0为5～8ng/ml。
（2）从环孢素方案转换为他克莫司缓释胶囊治疗时，要特别注意转换前患者的环孢素血药浓度和临床条件。如果环孢素血药浓度呈升高趋势，则要延迟转换，一般转换应在中断环孢素给药12～24h后，对环孢素血药浓度监测也应在转换后继续进行，因环孢素的清除可能受到影响。
（三）从环孢素换用他克莫司颗粒
不推荐环孢素与他克莫司颗粒合用。在使用他克莫司颗粒前，应考虑环孢素的血药浓度和受者的临床状况。如果环孢素的血药浓度升高，应延缓给药。临床一般在中止环孢素治疗后12～24h才开始给予他克莫司颗粒。转换后环孢素清除率可能受影响，故应持续监测环孢素的血药浓度。
（四）他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释胶囊
①肾移植转换方案
移植术后早期，由他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释胶囊，应在肠运动恢复后进行。如果他克莫司C0稳定在目标范围内或高于目标范围10%～20%（通常为移植术后第2周内），按照1:1的剂量比由他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释胶囊；如果C0低于目标范围，应该延迟转换；如果转换后C0降低幅度在目标范围的10%～15%内或保持稳定，无需调整剂量；如果C0降低幅度＞目标范围的30%，应该增加剂量。
②肝移植转换方案
a.肝移植术后早期（1个月内），由他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释胶囊，按照1:1.1～1:1.2的剂量比进行转换，住院期间和出院后定期检测C0水平。
b.稳定期肝移植受者由他克莫司胶囊转换为他克莫司缓释胶囊的方案，适合转换的受者包括肝移植术后至少6个月、转换前2周他克莫司胶囊剂量保持稳定、肾功能保持稳定（肌酐≤2.0mg/dl）、肝功能稳定（丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶＜2倍正常值上限），按照1:1～1:1.2的剂量比进行转换，转换后早期阶段密切监测他克莫司C0，C0较转换前升高或降低＞20%的受者，应进行剂量调整。
③肺移植转换方案
a.推荐肺移植受者保持他克莫司单剂型给药。
b.维持期的肺移植受者，由他克莫司胶囊（1日2次）转换为他克莫司缓释胶囊（1日1次）给药时，推荐按照1:1（mg:mg）的日总剂量比进行转换，且转换前与转换后应密切监测他克莫司血药C0，并持续至转换后的2周内。
c.他克莫司胶囊与他克莫司缓释胶囊2种剂型中，他克莫司C0与全身暴露量[药时曲线下面积（AUC0₋₂₄）]具有相关性。
d.在不进行监测的情况下，他克莫司胶囊与他克莫司缓释制剂之间的转换治疗是不安全的，将导致移植物排斥或增加不良反应发生。故推荐在有经验的肺移植中心、在移植专家的严密监督下进行不同剂型间的转换。
（五）他克莫司颗粒与其他剂型间的转换
①对以他克莫司颗粒维持治疗的稳定移植受者，需换成他克莫司胶囊时，应按照1:1（mg:mg）的日总剂量比进行转换。如果不能等剂量转换，应尽可能将他克莫司胶囊日总剂量上调至最接近的量，早晨使用较高剂量，晚上使用较低剂量。
因无法排除生物利用度方面的临床相关差异，他克莫司颗粒不应与他克莫司缓释胶囊转换使用。
②将他克莫司胶囊换成颗粒时，他克莫司颗粒日总剂量最好等于他克莫司胶囊日总剂量。如果不能等剂量转换，应尽可能用0.2mg和1mg规格将他克莫司颗粒的日总剂量下调至最接近的量。他克莫司颗粒日总剂量应分2次等剂量给药。如果不能等剂量给药，早晨使用较高剂量，晚上使用较低剂量。应在转换前和转换后1周内检测他克莫司全血C0，适时调整剂量以维持相似的全身暴露量。
【插话：有研究表明他克莫司的药代动力学显示出昼夜变化的特点：在早、晚等剂量用药的研究中显示，夜间吸收较慢和延迟，夜晚给药后，峰浓度较低，达峰时间较长；早晨给药后的曲线下面积（AUC）较大，达峰时间较短，峰浓度较高；但早晨剂量和晚上剂量的谷浓度没有显著差异。因此有专家建议，当他克莫司以两种不同的剂量给药时，最大的剂量应在晚上给药；但是，这种服用方法是否更有利于患者还需更多大规模随机对照研究来证实。链接：https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87506】
（六）他克莫司注射剂转为他克莫司胶囊
在受者情况允许时，应尽早从静脉转为口服给药。
对于肝移植受者，推荐静脉初始日剂量为0.01～0.05mg/kg，术后约6h开始使用；口服胶囊初始日剂量为0.075～0.150mg/kg，分早、晚2次服用。
对于肾移植受者，静脉给药的起始日剂量为0.05～0.10mg/kg，术后24h内持续泵注；口服胶囊的初始日剂量应为0.075～0.250mg/kg，分早、晚2次服用。
（七）他克莫司注射剂转为他克莫司缓释胶囊
成人肝移植受者在胃肠功能恢复时，静脉给予他克莫司可改为口服他克莫司缓释胶囊，1日1次，目标C0为15ng/ml。转换第1日，使用缓释胶囊替换1/4的静脉剂量；第2日，参照C0水平，用缓释胶囊替换1/2的静脉剂量；当C0水平不稳定时，可暂停转换；最后，口服全剂量他克莫司缓释胶囊后，停止静脉给药，缓释胶囊最佳初始剂量为静脉给药剂量的8倍。
（八）转换应用他克莫司仿制药的注意事项
他克莫司属于NTI（狭窄治疗指数）类药物，剂量或血药浓度的较小变化即可引起严重不良反应或治疗失败，因此，NTI类药物的生物等效性标准更为严格，其95%置信区间为90%～111%。
有荟萃分析结果显示，他克莫司仿制品未满足欧洲药品管理局（EMA）和加拿大卫生署（HC）的NTI类药物生物等效性标准，与原研制剂存在差距。另外，欧洲多项研究结果证实，移植受者由他克莫司原研制剂转换为仿制品会导致血药浓度波动，增加排斥反应及不良事件发生风险，影响移植物长期存活。基于此，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、美国移植协会（AST）和欧洲器官移植协会（ESOT）均提出，器官移植受者使用免疫抑制剂仿制药必须非常谨慎。
七、降低他克莫司谷浓度个体内变异度的策略
他克莫司为NTI类药物，应重视其血药浓度监测，他克莫司C0个体内变异度可反映血药浓度波动幅度。他克莫司C0个体内高变异度可显著降低移植物长期存活。因此，需采取有效措施降低其变异度，例如，服药时间保持一致，避免应用与他克莫司具有相互作用的药物，及时治疗肠道疾病，提高患者依从性等。此外，转换为他克莫司缓释胶囊治疗也可有效降低C0个体内变异度，改善移植受者长期存活。
八、他克莫司治疗方案设计需要考虑的基本因素
（1）剂型、品牌、规格
①用于器官移植适应证的他克莫司有注射液、口服液、胶囊、片剂、缓释胶囊、缓释片剂和颗粒剂等多种剂型（见表2），应根据受者的治疗需要和药品保障情况选择。
②剂型、品牌、规格之间的替代更换，需要了解使用药品的生物利用度、AUC、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax），并以测定他克莫司全血药物浓度为基准，进行剂量调整。
a.口服给药更换为静脉给药：对于不能口服他克莫司的受者，静脉剂量应为口服日剂量的1/5～1/3，静脉连续输注24h。
b.速释制剂更换为缓释制剂：应基于依从性、体内变异改善调整方案，注意参考本品牌规格缓释制剂的PK参数，适当调整给药剂量、间隔。
c.口服速释制剂更换为舌下速释制剂：从口服他克莫司更换为舌下他克莫司制剂时，给药剂量应为口服剂量的50%，该方案涉及超说明书用药，应考虑药事政策。
（2）药物相互作用
①某些药物或食物会升高他克莫司的全血C0，增加严重不良反应（如神经毒性、心电图QT间期延长）的发生风险，合用时应适度减少他克莫司剂量，根据C0调整。
a.与CYP3A抑制剂合用（见表3）。
b.与氢氧化铝、氢氧化镁和甲氧氯普胺合用。
c.与葡萄柚或葡萄柚汁合用。
②某些药物或食物可能降低他克莫司的全血C0，增加排斥反应的发生风险。
a.与CYP3A诱导剂合用时应根据诱导强度的不同相应增加他克莫司的剂量，并监测其C0（见表3）。
b.食物可降低吸收速率和程度，在高脂饮食（3548.03kJ，脂肪含量为46%）下上述降低作用最为明显，从而影响他克莫司血药浓度达标，推荐空腹服用他克莫司。
③影响PK/PD状态，可能导致合用药物的治疗效果改变。
a.可能降低激素类避孕药的清除率，导致其暴露量增加，使用该类避孕药时应谨慎选择。
b.由于竞争性蛋白结合可能会影响高蛋白结合率的配伍药物的游离浓度改变，常见如口服抗凝血药、口服抗糖尿病药等。
④他克莫司与某些药物合用可能增加风险，须谨慎。
a.与其他免疫抑制剂合用，可增加感染发生风险。
不推荐在肝脏移植和心脏移植受者中联合应用他克莫司与西罗莫司。
在新发肝移植受者的研究中发现，同时使用西罗莫司和他克莫司出现了较高的死亡率、移植失败和肝动脉血栓发生率。
研究结果显示，心脏移植受者同时使用西罗莫司（2mg/d）和他克莫司时，发生肾功能受损、伤口愈合并发症和胰岛素依赖型PTDM的风险增加。
尚未见肾移植受者联合应用西罗莫司与他克莫司时的安全性和有效性证据。
b.与有肾毒性或神经毒性的药物合用可增加肾毒性或神经毒性，合用时应谨慎，如万古霉素、阿昔洛韦和两性霉素B等。
⑤使用他克莫司时应避免或注意的其他情况：
a.免疫抑制剂可影响疫苗接种的应答。他克莫司治疗期间接种疫苗可能导致疫苗效力降低，应避免使用减毒活疫苗。
b.酒精可能增加他克莫司缓释胶囊的释放速率，增加严重不良反应（如神经毒性、心电图QT间期延长）的发生风险，用药期间应避免饮用含酒精的饮料。
c.他克莫司可能导致高钾血症，与其他可能升高血钾的药物（保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等）合用时需谨慎，治疗期间注意定期监测血钾水平。
⑥他克莫司与中药五味子及五酯制剂合用。中药五味子及五酯制剂（五酯胶囊、五酯片、五酯软胶囊和五酯滴丸）对他克莫司的药物暴露有显著影响，器官移植受者术后联合用药可显著提高他克莫司全血浓度。
a.初步研究结果显示合用五酯制剂可保护肝功能，降低他克莫司给药剂量。
b.针对联合用药的有效性、安全性，有待进一步的多中心真实世界研究和干预性实验研究，使数据转化为证据。
（3）生理病理
①儿童尤其是幼儿期受者的剂量调整。
a.儿童的PK与成人具有较大差异，建议儿童受者的起始剂量应酌情高于成人，目标浓度参考成人范围。
b.与成人移植受者相似，较高的C0与肾毒性相关。
c.他克莫司对人体外貌的影响小于环孢素，在制定儿童受者药物治疗方案时需适当考虑该因素。
②妊娠期可考虑使用最低有效剂量的他克莫司。
a.妊娠后体重和体内分布容积增加，他克莫司用量可能有所增加，建议根据血药浓度及时调整剂量。
b.妊娠期女性使用他克莫司可能增加妊娠糖尿病和高血压的风险，建议密切监测。
c.他克莫司在乳汁中含量较低，建议根据受者个体监测情况和需要评估母乳喂养的必要性。
③疾病的影响。
a.重度肝损伤者：需要考虑减量，及时监测血药浓度，以保证有效、安全的暴露剂量。
b.患有半乳糖不耐症Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传疾病的受者，应避免使用含有乳糖成分的颗粒剂。
九、药物基因多态性
（1）他克司在体内主要经CYP3A酶系代谢，初始剂量应参考CYP3A5*3和CYP3A4*22基因型检测结果，但我国人群仅建议参考CYP3A5*3。
①CYP3A5：
CYP3A5*3（rs776746）位点突变减慢他克莫司的体内代谢。CYP3A5*3突变与他克莫司浓度具有相关性，参考CYP3A5*3基因型可以确定他克莫司初始剂量。
CYP3A5*3等位基因频率，非洲人约为3%，亚洲人约为67%，欧洲人约为93%。
②CYP3A4：
CYP3A4*22（rs35599367）位点突变降低CYP3A4酶活性，对他克莫司的影响比CYP3A5*3弱，将CYP3A4*22和CYP3A5*3组合纳入模型中，可以更好地预测他克莫司初始剂量。
该位点在亚洲人中突变率极低，不推荐我国人群检测该突变以指导他克莫司用药。
③基于基因多态性的剂量调整。推荐参考CYP3A5*3和CYP3A4*22基因多态性设计他克莫司初始剂量。
a.快代谢型（CYP3A5*1携带者+CYP3A4*1/*1），他克莫司初始日剂量为0.3～0.4mg/kg。
b.中间代谢型（CYP3A5*3/*3+CYP3A4*1/*1），他克莫司初始日剂量为0.2～0.25mg/kg。
c.慢代谢型（CYP3A5*3/*3+CYP3A4*22携带者），他克莫司初始日剂量为0.14mg/kg/d。
d.我国人群CYP3A5表达者（CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3）的他克莫司起始剂量应比CYP3A5非表达者（CYP3A5*3/*3）高50%。
（2）药物效应靶点基因。
NFAT调控的靶基因白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（IFN-γ）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的表达，可以作为他克莫司的PD参考指标，临床中注意患者靶浓度的差异性需求。
十、药动学（PK）信息
（1）吸收
①口服他克莫司生物利用度低（平均约为20%～25%），经小肠吸收，个体差异显著，首过效应限制了他克莫司生物利用度。
②缓释制剂存在时辰PK效应：缓释片夜间给药的AUC比晨间给药低15%；缓释胶囊夜间给药的AUC比晨间给药低35%。
③他克莫司缓释制剂与速释制剂相比，生物等效参数（如Cmax、Tmax和AUC）发生改变。
④关注消化系统疾病对药物吸收的影响，脂肪类食物会降低吸收速率和程度。
（2）分布
①他克莫司在人体内分布广泛，稳态分布容积以全血浓度计约为47.6L。静脉滴注给药呈双相分布，主要被红细胞摄取，血浆蛋白结合（主要为白蛋白和α1-酸性糖蛋白）率约为99%。
②他克莫司主要蓄积于肺、脾、心脏、肾脏和胰腺。
③他克莫司可穿过胎盘屏障，一部分会进入母乳，应慎重用药。
（3）消除
①他克莫司主要由肝脏中的CYP3A酶代谢。肠道黏膜内也有少量代谢。代谢物31-O-去甲基-他克莫司与原型药具有相当的药效。
②他克莫司平均总体清除率（以全血浓度估算），健康受试者为2.25L/h，成人肝、肾和心脏移植患者分别为4.1、6.7和3.9L/h，儿童肝移植患者的总体清除率约为成人肝移植患者的2倍。
③他克莫司的半衰期具有较大的个体差异，一般应考虑年龄周期、不同器官移植、肝功能和剂型特点等。
④他克莫司几乎完全代谢后，主要由胆汁排至肠道后经粪便排出。
十一、血药浓度监测
他克莫司全血浓度是实施个体化给药的主要参考指标，通过测定特定时间点浓度常规判定药物暴露有效性，根据表现出的PK/PD特征，设计或调整他克莫司用药方案。
（1）分析技术。
①免疫测定法。目前常用的免疫分析法主要有化学发光微粒子免疫分析（CMIA）、酶放大免疫分析（EMIT）和电化学发光免疫分析（ECLIA）；此外，还有酶联免疫吸附测定（ELISA）、抗体偶联磁免疫分析法（ACMIA）、克隆酶供体免疫分析（CEDIA）、浊度定量微球系统（QMS）以及早期的微粒子捕捉酶免疫发光分析（MEIA）等。多种免疫测定方法被推荐使用，其中CMIA由于与色谱方法之间偏倚小、精密度高而成为主导的免疫方法。
②液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）。LC-MS/MS是专属性、灵敏度、检测通量和分析深度较高的方法，从技术发展趋势和临床信息需要上推荐液质联用技术为主导监测分析方法。
③建议关注不同方法学检测结果的差异性，推荐患者在卫生管理部门认定的医疗机构接受血药浓度监测和评估！
（2）方法结果的换算关系：
由于方法中多技术环节的差异，不同检测方法出具的结果要进行标准换算，无论多克隆试剂、单克降试剂的免疫测定法之间，还是与液相色谱、液质联用测定法之间，检测结果都要根据本医疗机构采用的治疗窗统一标准，不同来源的检测结果要确定换算关系。他克莫司不同检测方法之间的比较见表4。
（3）监测时机选择及医嘱开具。
①监测采样时间点：
一般选择C0常规测定，初始监测受者可以考虑峰浓度（C2）、C0同时测定1次，以了解他克莫司处置特征。
C0采样时间点，速释制剂和缓释制剂分别为用药后12和24h。
②监测频度：
血药浓度监测要根据临床需要设计频度或临场开具医嘱，常规可参考如下：
在他克莫司治疗开始2～3d后或剂量调整后测定；
受者术后住院期间，通常每日或每2日测定1次C0；
出院后第1个月每周测定1次或2次血药浓度，然后每周测定1次，直至移植后3个月；
术后3～6个月，每2周测定1次血药浓度；
术后＞6个月，每月测定1次血药浓度，病情稳定的低风险受者可每2～3个月测定1次血药浓度；
若加用或停用影响他克莫司代谢的药物，则需增加C0的监测频率；
推荐至少在术后1个月时和3个月后各测算1次AUC/C0，以评估受者个体差异。
③不同适应证的监测频度：
不同器官移植受者的他克莫司监测频率见表5。
④注意事项：
腹泻时他克莫司血浓度会有明显变化，影响疗效或引起不良反应，推荐腹泻期间密切监测血药浓度。
十二、药物基因检测
（1）药物基因多态性检测
①检测技术
推荐使用国家药品监督管理局批准的聚合酶链式反应-序列特异性引物（PCR-SSP）、PCR芯片杂交法和荧光-PCR法；美国食品药品监督管理局批准了基因芯片法，常见的还有聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）、PCR-熔解曲线法或全基因测序方法，检测受者CYP3A5*3位点突变可参考使用。
②监测管理
a.药物基因唯一性。药物基因是患者合理用药的遗传影响因素，具有天然属性特征，建议针对患者的遗传信息进行规范化管理，对于已经具有相关基因多态性信息的受者，不推荐再次检测相关基因。
b.药物基因检测指征。受者无他克莫司相关基因信息；药物基因信息与用药结果不一致，存在疑点；药物基因信息不完整。上述3种情况下征得受者或受者监护人知情同意，方可进行药物基因检测。
（2）基因多态性对他克莫司血药浓度的影响
①CYP3A5：
CYP3A5存在4个等位基因，即CYP3A5*1、CYP3A5*3、CYP3A5*6和CYP3A5*7，其中只有CYP3A5*1与CYP3A5表达相关，另外3个等位基因为非表达体。
a.CYP3A5表达者（CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3）的他克莫司清除率为CYP3A5非表达者（CYP3A5*3/*3）的1.88和1.74倍，他克莫司血药浓度与剂量的比值（C/D）显著低于CYP3A5非表达者。CYP3A5表达者使用他克莫司剂量需要比非表达者约高50%，以达到目标浓度范围。
b.快代谢型受者（CYP3A5*1/*1）他克莫司给药剂量可增至起始剂量的1.5～2倍；
中间代谢型受者（CYP3A5*1/*3、CYP3A5*1/*6和CYP3A5*1/*7）他克莫司给药剂量可增至推荐起始剂量的1.5～2倍；
慢代谢型受者（CYP3A5*3/*3、CYP3A5*6/*6和CYP3A5*7/*7）为非表达者，维持他克莫司推荐起始剂量。
c.在肝移植受者中，供体的CYP3A5基因表型差异对他克莫司C/D的影响比受体更明显。携带CYP3A5*1的受体移植了携带CYP3A5*1的肝脏，他克莫司清除率约为非携带者的1.7倍；携带CYP3A5*1的受体移植了不携带CYP3A5*1的肝脏，他克莫司清除率约为非携带者的1.3倍。
②CYP3A4：
CYP3A4基因的多态性主要包括CYP3A4*1B（rs2740574）、CYP3A4*18B（rs2242480）和CYP3A4*26，可对他克莫司的PK产生影响，有指南推荐结合CYP3A5基因多态性进行剂量调整，但尚未有批准上市的该基因多态性检测方法。
③三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员1（ABCB1）：
a.编码外排P糖蛋白的ABCB1在他克莫司的PK中也发挥重要作用。ABCB1基因多态性主要单核苷酸多态性位点为rs1128503（1236C>T，Gly412Gly）、rs2032582（2677G>T/A，Ala893Ser/Thr）和rs1045642（3435C>T，Ile1145Ile）。一般认为，ABCB1基因突变导致P糖蛋白表达和活性降低，导致他克莫司外排减少。
b.在肝移植受者中，ABCBI基因多态性主要影响淋巴细胞或外周血单个核细胞他克莫司浓度，且与移植后第7日测定的组织排斥评分（Banff评分）之间具有良好的相关性；供体ABCB1基因多态性显著影响肝脏他克莫司浓度，而对血药浓度影响并不明显。
④SLCO1B1/3：
SLCO1B1和SLCO1B3基因分别编码有机阴离子转运蛋白（OAT）OATP1B1和OATP1B3，其为调控他克莫司经肝脏代谢和胆道排泄的关键转运体。在肝移植受者中，供体SLCO1B1388A>G（rs2306283）杂合突变显著降低第1剂他克莫司的C0，而供体SLCO1B1521T>C（rs4149056）基因突变增加他克莫司C0。
我国人群仅在CYP3A5非表达者中，SLCO1B1388A>G（rs2306283）GG基因型他克莫司剂量校正C0显著高于GA和AA基因型。
⑤SLC28A3：
SLC28A3负责编码转运蛋白CNT3。SLC28A3（rs10868152）TT基因型的肾移植受者，移植后60d的他克莫司C0与日剂量D的比值（C0/D）较CC和CT基因型受者低，表明TT基因型受者可能需要较高的他克莫司剂量才能获得理想的疗效。
我国研究者在肝移植受者中发现，受体为SLC28A3（rs7853758）CC基因型移植后2～4周他克莫司C0/D较CC和TT基因型受者高。
（3）基因对他克莫司不良反应的影响：
他克莫司具有肾毒性、PTDM、高血压和神经毒性等严重的不良反应，可能与特定的基因型相关。
①肾毒性
我国肝移植受者中，CYP2C8*3携带者术后使用他克莫司发生早期肾小管间质损伤的风险更高；肾移植受者中，FOXP3（rs3761548）A等位基因携带者发生急性肾损伤的风险更高。
②PTDM
a.ABCC8基因编码MRP8，SLC30A8基因编码锌离子转运体ZNT8，上述2个基因突变都可能增加PTDM风险。
b.转录因子7类似物2基因（TCF7L2）突变与糖尿病患病风险和肥胖相关。在肾移植中TCF7L2（rs7903146）TT基因型与PTDM显著相关；在汉族肝移植受者中，供体和受体TCF7L2rs290487多态性均与PTDM显著相关。
③高血压
实体器官移植后长期服用他克莫司可能导致高血压发生，ABCBI和CYP3A5基因多态性与高血压有关；在肝移植受者中，受体SLC28A3（rs7853758）基因突变增加高血压风险。
④神经毒性
他克莫司的神经毒性包括震颤、头痛、失眠和周围神经病变等。造血干细胞移植受者CYP3A5*1等位基因会增加神经毒性的风险；肝移植受者ABCB12677G>T/A（rs2032582突变增加他克莫司诱发神经毒性的风险。
十三、基于监测数据的分析
（1）群体模型
评价他克莫司在实体器官移植术后的群体药动学特征可采用一级吸收单室或二室模型。
①固定效应中给药剂量、年龄、术后时间、血红蛋白和C反应蛋白显著影响他克莫司的表观清除率（CL/F），血清肌酐和血胆红素显著影响他克莫司群体患者的分布容积（V）和外周室清除率（Q）。
②CYP450酶及转运体P糖蛋白基因多态性影响他克莫司代谢，考虑CYP3A5、CYP3A4基因多态性确定他克司的起始剂量，有助于提高目标浓度的达标率。
③群体药动学模型可将联合用药纳为协变量，评价联合用药对他克莫司代谢的影响。
（2）药动学/药效学（PK/PD）特征
他克莫司在器官移植、免疫性疾病不同患者群体中的PK均呈现明显个体差异。
①不同患者他克莫司口服生物利用度在5%～93%之间，平均为25%～30%。
②他克莫司主要分布于红细胞，血浆中的浓度＜1%，而红细胞中药物最大结合容量与血细胞比容相关，药物结合容量和结合常数存在明显的个体间变异，分别为27%和29%。
③在以相同体重矫正后的剂量给药时，PK参数Cmax、Tmax、AUC及半衰期均存在显著个体差异。
④肝、肾心和肺移植患者的他克莫司CL/F、表观分布容积（V/F）存在个体差异，其中CL/F受日剂量、血细胞比容、总蛋白及联合用药影响。
⑤与肾移植相比，心、肺移植术后，尤其是移植术后早期，他克莫司的PK存在更大变异，其口服生物利用度的周期间变异为55%，明显高于肾移植术后早期（23%～28%），CL/F、V/F及吸收速率常数（ka）的周期间变异可达29.5%、35.1%和98.3%。
（3）药物暴露指标判定
他克莫司的AUC、C0是代表体内暴露水平的PK指标，其与移植排斥、感染等临床治疗结局相关，主要推荐基于C0的目标范围作为常规监测标准。
①肾移植受者术后第1个月内他克莫司平均C0＞8ng/ml时急性排斥反应的发生率降低。
C0/D可作为他克莫司代谢速率的指标，他克莫司快速代谢[C/D＜1.05ng/（ml·mg）]与肾移植术后排斥率高、CNI肾毒性相关。
②当C0在目标范围的时间＞78%时，术后1年的肾移植受者具有较高的无排斥、无感染生存期。
③以他克莫司（TAC）及霉酚酸（MPA）的TAC TDM*（MPA AUC+MPAG/10AUC）为评分模型可预测药品不良反应和排斥反应发生，依据PK模型优化剂量可使血药浓度更早达到目标范围。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：陈文倩,张雷,张弋,孙丽莹,陈文慧,黄洁,王卓,王晓星,李沭,柳芳,廖中凯,王学彬,张相林.实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识[J].中国医院用药评价与分析,2021,21(12):1409-1424 DOL：10.14009/j.issn.1672-2124.12.001
原文地址：
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