吗替麦考酚酯相关性胃肠炎研究进展

大光

MMF相关性胃肠炎表现为腹泻、体质量下降,或伴有腹部不适、恶心、呕吐和纳差等。针对MMF相关性胃肠炎治疗，目前普遍采用调整肠道菌群、抗炎及服用胃肠道靶向药物等综合性治疗方案。本文主要针对MMF药理学和药代动力学、MMF相关性胃肠炎的可能机制和胃肠道病理变化及其治疗策略进行综述。

吗替麦考酚酯相关性胃肠炎研究进展
作者：杨其顺1、张琳1、托娅1、谢铁强1、黄赤兵2
作者单位：1.中国人民解放军联勤保障部队解放军北戴河康复疗养中心外一科；2.陆军军医大学第二附属医院泌尿外科
来源：《中华移植杂志（电子版）》 2021年2月第15卷第1期


　　吗替麦考酚酯（MMF）于1995年批准上市，主要用于预防和治疗移植物排斥反应，是目前器官移植受者免疫抑制方案中最常用的抗代谢药物，最主要的不良反应为消化道症状，临床表现为腹泻、腹痛和消化不良，或伴有恶心、呕吐，发生率高达40%。MMF进入人体后被水解为霉酚酸（MPA）和羟乙基吗啉，前者具有药物活性，选择性抑制T/B细胞增殖，发挥抗增殖作用。MPA经肠肝循环后具有2次血药浓度峰值，其全身和局部暴露通过免疫及非免疫途径均能导致胃肠炎，主要引起肠道隐窝细胞凋亡和结构扭曲。
　　MMF相关性胃肠炎具有剂量相关性，为治疗而选择减停MMF会导致移植物急性排斥反应的发生风险。针对MMF相关性胃肠炎治疗，目前普遍采用调整肠道菌群、抗炎及服用胃肠道靶向药物等综合性治疗方案。
　　本文主要针对MMF药理学和药代动力学、MMF相关性胃肠炎的可能机制和胃肠道病理变化及其治疗策略进行综述。


1　MMF药理学及药代动力学
　　MMF口服后迅速水解为具有药物活性成分（MPA）和非药物活性成分（羟乙基吗啉），后者可迅速代谢，然后随尿液排出。
　　MPA是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）的竞争性、选择性和可逆性抑制剂。IMPDH是嘌呤合成中的重要限速酶，可分为Ⅰ型和Ⅱ型2种亚型，MPA主要通过抑制IMPDH-Ⅱ型减少嘌呤的合成，选择性抑制T和B细胞增殖。通过降低糖蛋白和粘附分子的表达，减少单核细胞和淋巴细胞向炎症部位和移植排斥反应部位聚集。此外，还可通过诱导凋亡信号来清除活化的淋巴细胞。
　　MMF口服后1～2h内达到血药浓度峰值，口服生物利用度约80%～90%，药物主要分布在血浆中，97%～99%的MPA与白蛋白结合。MPA代谢途径广泛，主要通过肝内尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶系统进行代谢，产生具有生物活性的霉酚酸酰基葡糖醛酸（AcMPAG）和无生物活性的霉酚酸葡糖醛酸（MPAG）。然后大部分MPAG经肝细胞转运到胆汁中，随胆汁排泄到肠道，通过肠道菌群产生的葡糖苷酶转化回MPA，导致MPA重吸收。MPA这种排泄及肠肝循环导致其在浓度-时间曲线上出现2次血药浓度峰值，第2次一般在服药后6～8h出现。MPA的代谢最终通过肾小管分泌MPAG来完成。
　　MPA显示非线性药物动力学特征且变化复杂，可能与年龄、血清白蛋白水平、肾功能、遗传学以及药物-药物相互作用等因素有关。近年来，性别差异对免疫抑制剂代谢的影响越来越受到关注，他克莫司剂量＜0.25mg/kg时，女性他克莫司暴露低于男性。然而给予相同剂量MMF，与男性相比，女性MPA血药浓度谷值高于男性，且不良反应更严重，尤其是腹泻。在药物-药物相互作用的研究中，关注最多的是免疫抑制剂之间及其与质子泵抑制剂的相互影响。在一项随机、开放、两阶段的交叉研究中，与环孢素微乳化制剂相比，MMF联合他克莫司治疗的受者MPA血药浓度谷值提高约20%。质子泵抑制剂因具有抑制胃酸分泌、提高胃液pH值以及减少MMF水解脱脂化的作用，降低了MPA暴露。


2　MMF引起胃肠炎的可能机制
　　关于MMF胃肠道毒性，目前有MPA全身暴露和局部暴露所致两种观点，也可能两种机制均存在。MPA全身暴露影响观点最早由Pescovitz等提出，口服和静脉注射MMF显示出类似的胃肠道毒性，但由于研究时间点选择在围手术期内，忽略了手术应激等因素，其结果受到质疑。但有研究发现，使用MMF的肾移植受者尽管已经出现胃肠道症状，但是不止1次的胃肠镜检查提示其胃及肠道黏膜并无病变，故推测这可能是由于MPA全身毒性效应所致。然而在浓度对照试验期间，口服MMF剂量与胃肠道毒性的关系比全身MPA暴露更为密切，表明胃肠道局部MPA浓度太高可能是导致胃肠道不耐受的重要因素。
　　肠腔富含消化过程中摄入的嘌呤，可通过载体介导进入肠上皮细胞，这反驳了MPA通过抑制IMPDH对肠道发挥毒性作用的观点。因此，似乎更可能是由于MPA和肠腔壁之间的局部直接接触引起的。然而，George等观察33例肾移植受者MMF相关性结肠炎病理标本，与10例克罗恩病和10例溃疡性结肠炎标本对比发现，隐窝上皮细胞凋亡显著增加。因此，有学者认为肠上皮细胞凋亡增加可能是由于MMF细胞毒性或抗增殖作用导致的结果。
　　MPA除了主要通过葡糖醛酸与其酚基结合，代谢为无药理活性的MPAG外，还通过葡糖醛酸与其羧基结合生成AcMPAG。MPAG被认为是在胃肠道细胞内产生的，可对肠道产生局部毒性作用。MMF脱脂产生的N-（2-羟乙基）吗啉也可能刺激胃黏膜细胞，引发胃肠炎和功能失调。AcMPAG具有亲电子反应的特征，被认为是引起包括肠炎在内药物不良反应的原因。AcMPAG共价结合胃肠道黏膜上皮细胞中靶蛋白的氨基酸残基，可通过形成新的抗原及改变靶蛋白的功能，对胃肠道上皮细胞产生免疫损害和毒性损伤。已有动物实验证实，酰基葡糖醛酸与肠道黏膜蛋白氨基酸残基结合后对肠道有损害作用。
　　体外细胞实验提示，肠道细胞紧密连接的破坏在MMF相关性胃肠炎发病机制中起到关键作用。肠道上皮细胞具有抵御微生物及有毒物质、吸收营养物质和水的作用。紧密连接是存在于上皮细胞和内皮细胞中的细胞间多功能复合物，由跨膜蛋白（Occludin、Claudins和JAM）和外周膜蛋白（ZO-1、MAGUK和Rab13）构成，其形成细胞旁路扩散屏障。这种屏障有助于调节肠道上皮细胞通透性以及离子、溶质通过细胞间隙的跨膜扩散。Qasim等将单层人结肠腺癌Caco-2细胞作为结肠模型，发现当MPA浓度为10μmol/L时，Caco-2细胞间紧密连接中的ZO-1和Occludin蛋白重新分布，导致紧密连接功能发生改变，出现异常渗透，并未引起明显的细胞凋亡或死亡，表明MPA对胃肠道屏障功能的影响是非细胞毒性机制的结果。Khan等同样在体外实验发现，将融合的单层Caco-2细胞暴露于未引起细胞大量凋亡或死亡的MPA浓度下，MPA可激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信号通路的中期因子，最终下调cldn-1和cldn-2蛋白的表达，激活p38 MPAK介导的MLCK/MLC-2通路，从而增加Caco-2细胞单层紧密连接的通透性。
　　在培养经MPA处理的人单核细胞过程中发现，AcMPAG通过增加TNF-αmRNA的产生来刺激炎症因子TNF-α的生成及释放。同样在动物实验中，将MMF悬浊液灌入C57BL/6小鼠胃中，可导致其血浆IL-6、TNF-α表达增加。已知TNF-α、IL-6在体外肠上皮细胞模型和小鼠体内炎性肠炎模型中均能诱导cldn-2的表达。例如，IL-6可通过PI3K信号通路刺激Caco-2细胞中AKT磷酸化增加，增加细胞紧密连接蛋白组装中成孔cldn-2的表达，提高紧密连接的通透性。上述研究提示，炎症因子在MMF引起胃肠炎中可发挥作用。
　　MPA影响肠道T细胞亚群的分化、成熟及分布。杨其顺等研究发现，灌入MMF悬浊液的C57BL/6小鼠，其十二指肠、回肠和盲肠中γδT细胞数量降低，破坏了肠道对抗经肠道侵袭病原微生物的第一道屏障。γδT细胞数量的减少降低了对肠道免疫监视及免疫调节能力，肠道发生炎症反应及肿瘤等风险增加。
　　此外，MMF还具有抗菌作用，能够改变肠道正常菌群，促进厌氧菌生长及细菌移位，引起肠道微生态改变，引发肠道细胞损伤，导致肠道炎症反应及功能紊乱。


3　MMF引起胃肠道的病理变化
　　MMF引起胃炎、十二指肠绒毛萎缩、肠黏膜溃疡和慢性结肠炎症已经在肾移植受者中广泛观察到。MMF相关性胃炎呈现非特异性炎症，常出现在胃窦或胃体，表现为黏膜充血、水肿，黏膜浅层中心粒细胞、淋巴细胞或浆细胞浸润，或伴有腺体变短。
　　de Andrade等对16例MMF相关性肠炎患者行结肠镜检查，结果发现以非特异性结肠炎为主（31.3%），其余分别为炎症性肠病（IBD）样结肠炎（25%）、移植物抗宿主病（GVHD）（18.8%）和缺血性结肠炎（12.5%），正常/接近正常占18.8%。
　　Calmet等报道397例行MMF治疗的肾移植受者接受结肠镜及组织病理学检查，36例（9%）组织学诊断为MMF结肠炎，大多数组织学结果与急性结肠炎样表现一致（50%），其次是IBD样病变（36%）、缺血样特征（5.6%）和GVHD样异常（8.3%）。
　　Selbst等对MPA导致的器官移植受者结肠病理改变的典型特征进行描述：（1）非特异炎症：黏膜组织正常或仅有非特异性改变，包括黏蛋白耗尽、罕见的分支隐窝或黏膜水肿；（2）IBD样结肠炎：为典型病理变化，隐窝结构扭曲或伴有隐窝结构消失，可出现隐窝脓肿、Paneth细胞化生；（3）GVHD样病变：隐窝基底部细胞凋亡增加且无显著炎症；（4）缺血样病变：隐窝丢失和萎缩以及黏蛋白消耗显著，固有层并无明显炎症；（5）自限模式：隐窝架构完整，伴有中性粒细胞浸润，固有层往往可见嗜中性粒细胞数量增加。总之，MMF可造成肠道隐窝细胞凋亡和结构扭曲，隐窝缩短。


4　MMF相关性胃肠炎的治疗
　　MMF相关性胃肠炎临床常表现为腹泻和体质量下降，或伴有恶心、呕吐、胃灼热、消化不良及厌食。多项临床试验结果显示，肾移植受者接受MMF（2g/d）与环孢素联用的免疫抑制方案，移植后1年内腹泻发生率为15.6%～32.5%。Savvidaki等发现，肾移植术后使用MMF联合他克莫司治疗抗排斥反应的受者腹泻发生率高于使用MMF联合环孢素治疗的受者，MMF使用剂量与腹泻发生率存在相关性（r=0.216，P＜0.05），与是否使用CNI无关。当减少剂量、暂时或完全停用MMF后，胃肠道不适症状通常会消失。受者体质量随着胃肠道不良反应发生而下降，伴随慢性腹泻会进一步恶化，严重者可呈现恶病质状态。一旦MMF相关性胃肠炎好转，体质量便能逐渐恢复。
　　足量的MPA暴露可以降低排斥反应发生率，维持移植物短期及长期功能。在并发胃肠道不适症状的肾移植受者中，有39.0%减少或停用MMF，其急性排斥反应发生率（30.2%）高于未发生胃肠道不适症状的受者（19.4%）。如果胃肠炎症状改善并且恢复MMF正常剂量，则可以逆转移植物丢失风险。
　　从MMF胶囊转化为麦考酚钠肠溶片是一种尝试性的治疗方案，但研究发现并不能杜绝MPA引起胃肠炎的产生。研发霉酚酸钠盐的肠溶包衣制剂，使其在小肠内崩解吸收，其目的是降低MPA引起的胃肠道不良事件发生率。一项随机、开放、多中心、长达12周的研究观察罹患MMF相关性胃肠炎肾移植受者，结果发现将MMF胶囊转换为麦考酚钠肠溶片，可以增加对MPA最大剂量的耐受性并减少胃肠道不良反应。因此，麦考酚钠肠溶片可能是一些无法耐受MMF相关性胃肠道不良反应受者的有效替代品。然而，Hiramoto等回顾性分析506例采用麦考酚钠肠溶片+他克莫司+泼尼松免疫抑制方案的首次肾移植受者临床资料，结果显示有50.2%的受者在肾移植术后3年内减少使用麦考酚钠肠溶片剂量，其中92%是由于胃肠道不良反应导致。麦考酚钠肠溶片所引起的胃肠炎总发病率和严重程度与使用等效剂量MMF结果相似。
　　胃肠道靶向药物是缓解胃肠道不良反应必不可少的药物。然而，部分药物会影响免疫抑制剂的暴露，如最常用的胃动力药——甲氧氯普胺可以增加CNIs的生物利用率；含有氢氧化镁或氢氧化铝的抗酸剂能够减少MPA的暴露，可能与其形成螯合物或是提高了胃液pH值有关。质子泵抑制剂类药物通过影响胃液pH值而减少MMF水解，但是服用质子泵抑制剂并不能减少MMF相关性胃肠道不良反应的发生率。H2受体拮抗剂可以缓解胃炎带来的灼热感，效果比质子泵抑制剂（PPI）类药物稍差。此外，由于H2受体拮抗剂抑制肾小管对肌酐的分泌，血清肌酐通常在使用此类药物后出现升高，因此选择PPI的肾移植受者有限。在一项PPI对接受MMF和他克莫司治疗的心脏移植受者MPA药代动力学的影响研究发现，H2受体拮抗剂可降低MPA暴露，在使用抑酸药物时应关注由于MPA暴露量降低可能引起的移植物功能损伤。
　　由于减少MMF会增加受者发生排斥反应和移植物丢失的风险，因此当受者发生胃肠道不良反应时，需要仔细考虑是否降低MPA暴露量。首先应调查所有可能导致胃肠道不良反应的非免疫抑制剂病因，并针对性治疗。一项多中心研究结果显示，39%的肾移植术后严重腹泻与使用免疫抑制剂无关，可通过抗感染药物、调整伴随用药（如降压药、降糖药、抗生素和PPI等）以及其他经验疗法进行治疗，避免减少免疫抑制剂剂量带来的排斥风反应险。其次，补充肠道益生菌是最常用的调节免疫微环境的手段，一方面可以维持肠道微生态平衡，增强内源性防御屏障；另一方面通过改善肠道免疫防御屏障，抑制肠道发生过度炎症反应。最后，如经过非调整免疫抑制剂治疗后，胃肠道不良反应仍未有效缓解，调整免疫抑制剂剂量是非不得已的措施，往往从减少MMF开始，定期检测其血药浓度、肾功能和电解质等，防止发生排斥反应及内环境失衡。


5　展望
　　目前缺乏MMF相关性胃肠炎宏观发现的文献报道，主要限于病例报告和回顾性研究，可能存在报告偏倚的风险。但随着对MMF引起胃肠道疾病发病机制研究的深入，其治疗策略将逐步完善，为安全、有效使用MMF提供更好的技术支撑。


原始文献：杨其顺,张琳,托娅,谢铁强,黄赤兵.吗替麦考酚酯相关性胃肠炎研究进展[J].中华移植杂志(电子版),2021,15(01):55-59.


【链接】


肾移植术后常用免疫抑制剂诱发胃肠道症状的机制探讨
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