肾移植受者感染性中枢神经系统并发症的临床诊治

大光

　　全球范围内约5%～10%的实体器官移植受者曾发生中枢神经系统感染，由于感染与发病非同步性，移植受者感染性中枢神经系统并发症（central nerve system complications，CNSC）年发病率约为0.76%。移植后中枢神经系统感染多呈现亚急性起病，感染前期缺乏典型症状，加之病原体鉴定方法受限，常常导致经验性治疗效果不佳，造成严重的全身并发症并危及生命。
　　南方医科大学南方医院回顾性分析了2000年以来该院器官移植科12例肾移植受者感染性CNSC的临床特征和诊治经验。


　　一、一般资料
　　2000年1月至2020年7月3596例受者在南方医科大学南方医院接受同种异体肾移植术，截至2020年7月，397例失访，3199例纳入统计。12例罹患感染性CNSC（0.38%，12/3199），其中男性8例，女性4例，CNSC发病时中位年龄48.5岁（23～65岁），发病中位时间为移植后50.5个月（1～204个月）。11例为首次接受肾移植受者，1例为首次肾移植术后第7年再次行肾移植术受者；所有受者在肾移植围手术期未接种任何疫苗。
　　12例受者的原发性肾脏疾病分别为：8例原发性肾小球肾炎，2例IgA肾病，1例肾小管间质性疾病（双肾结石所致梗阻性肾病），1例常染色体显性遗传性多囊肾病。其中3例伴有慢性乙型病毒性肝炎，发病时血清HBV-DNA分别为1.77×10^7、1.86×10^8、4.29×10^5拷贝数/ml，1例为乙型肝炎病毒（HBV）携带者，发病时HBV-DNA为8.70×10^7拷贝数/ml。


　　二、术后免疫抑制方案
　　临床诊断感染性CNSC时，患者维持免疫抑制方案分别为：他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松8例；环孢素A+霉酚酸酯+泼尼松4例。除3例受者在感染性CNSC期间发生移植肾功能丧失外，其余9例受者移植肾功能在感染性CNSC发病前后保持良好，估算肾小球滤过率（eGFR）为（58.27±18.26）ml/（min·1.73m2），无急、慢性排斥反应发生。


　　三、感染性CNSC临床表现
　　12例受者感染性CNSC临床症状为：发热9例（75.00%），头痛7例（58.33%），意识障碍7例（58.33%），颈部强直5例（41.67%），四肢抽搐2例（16.67%）。2例（16.67%）同时出现头痛、发热、颈部强直和意识障碍。
　　8例（66.67%）受者在现有感染性CNSC诊断时同时伴现有的肺部感染，其中4例肺部感染病原微生物明确，分别为鲍曼氏醋酸钙不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肺炎支原体和近平滑假丝酵母菌；2例疑为真菌脓肿；其余2例不明。


　　四、感染性CNSC诊疗经过
　　除2例受者拒绝行腰椎穿刺术外，其余10例受者均接受腰椎穿刺。6例脑脊液中白细胞数量和总蛋白质浓度出现不同程度升高；脑脊液病原微生物培养或检测均为阴性。受者进行了电子断层扫描（CT）或头颅磁共振检查（MRI），均提示颅内感染，其中1例伴有脑水肿。
　　12例受者的感染性CNSC的致病病原体：真菌1例（隐球菌），疑似真菌1例，病毒3例（带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒和人类肠道病毒），细菌1例（结核杆菌），寄生虫1例（弓形虫），其余5例不明确。
　　感染性CNSC初期，所有受者均减少免疫抑制剂剂量，并根据相关临床症状和辅助检查结果进行经验性抗生素治疗。3例（25.00%）受者通过脑脊液宏基因组二代测序明确病原体后，调整抗感染方案，进行精准治疗。其中，本中心长期使用头孢曲松钠，其抗感染效果良好，未见严重不良反应。


　　五、结果
　　（一）疾病转归
　　病原体不明确而仅接受经验性抗感染治疗的9例受者：3例在感染性CNSC期间出现慢性移植肾功能不全，其中2例摘除移植肾恢复透析，1例进行透析治疗，最终均抢救无效死亡；3例病情进展迅速，受者移植肾带功能死亡；3例治疗后病情稳定，移植肾功能良好，治愈出院，2例无明显后遗症，1例存在持续的轻度头痛。
　　3例使用宏基因组二代测序辅助诊断的受者，1例死亡，2例（66.67%）调整抗感染治疗方案后病情稳定，治愈后出院，其中1例受者无明显后遗症，1例受者存在轻微记忆受损。
　　12例感染性CNSC总病死率达58.33%，死亡受者从感染症状出现至死亡的中位时间为20d（2～119d），治愈受者从感染症状出现至治愈的中位时间为25d（16～35d）。
　　（二）危险因素分析
　　使用logistic回归分析对感染性CNSC进行危险因素分析，结果显示：感染性CNSC受者群体和未罹患感染性CNSC受者群体间肺部感染发生率分别为66.67%和8.53%，乙型肝炎病毒（HBV）携带率分别为33.33%和12.49%；肺部感染和HBV携带为移植后CNSC的可能危险因素（P＜0.05）。接受肾移植术时受者年龄、性别、高血压、糖尿病与移植后感染性CNSC无显著相关（P＞0.05）。


　　六、讨论
　　全球移植中心肾移植受者中枢神经系统感染性并发症的发病率为0.41%～7.36%，常见的致病病原体包括：隐球菌、放线菌、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、JC多瘤病毒、分枝杆菌、李斯特菌、弓形虫、小孢子虫等。本中心0.38%的累计发病率提示了较好的移植后感染管理状况，以及整体免疫抑制强度可能低于欧美等移植中心。
　　肾移植后中枢系统感染受者的病原体流行病学暴露具有一定的时间特征性。细菌感染常发生在移植后的最初2个月，而病毒、真菌和寄生虫感染则于移植6个月后更为多见。本研究中感染性CNSC最短于移植后1个月发病，最长超过17年，75.00%发病于移植6个月后，时间跨度较大。移植群体应对机会性病原体感染始终保持警惕，并做好个人卫生管理。
　　免疫抑制净状态是一个用于评估移植受者感染风险的指标，包含多个评价维度：受者年龄及基础代谢性疾病状况；以免疫抑制策略为主导的综合治疗方式；皮肤黏膜屏障状况以及免疫干扰病毒，如人类免疫缺陷病毒、HBV、劳氏肉瘤病毒等感染状况。在临床实践中，肾移植受者罹患中枢神经系统感染应归结为流行病学暴露和免疫抑制净状态间多因素的交互，而不仅仅是单因素的作用。因此，本文在移植后感染性CNSC相关因素分析时综合考虑接受肾移植术时受者年龄、性别等基础资料，高血压病、糖尿病等基础疾病，HBV感染等免疫功能影响因素，肺部感染等病原微生物暴露因素。结果显示HBV感染和肺部感染为危险因素（P＜0.05）。相关原因可能为：HBV感染可导致T淋巴细胞亚群失衡、细胞免疫功能紊乱从而加剧机体免疫损伤；免疫低下受者肺部感染灶及呼吸道中的病原微生物可经过肺毛细血管进入血液循环，并突破血脑屏障进入中枢神经系统，因此肺部感染增加了中枢神经系统感染的风险。
　　移植后感染性CNSC多呈隐匿起病和迅速进展。很多情况下，病原微生物的感染状况和中枢神经系统症状并不平行：Sood等报道了1例移植后无症状隐球菌颅内感染继发缺血性脑卒中；本中心报道过1例无中枢神经系统症状的移植肾隐球菌性肉芽肿受者，其脑脊液宏基因组二代测序检出隐球菌序列。这些感染受者呈现的亚临床状态可能受病原微生物的致病浓度限制，当中枢神经系统局部病原微生物增殖达到致病浓度时才可能出现发热、意识障碍、头痛等中枢神经系统症状。但往往临床症状明显时，病情进展更加迅速，本研究中的死亡受者自症状出现至死亡的中位时间仅20d。
　　普通人群各类中枢神经系统感染性疾病的病死率约为10%～20%。由于移植受者群体的特殊性，经验性抗感染治疗时必须考虑药物毒性、与免疫抑制剂间的相互作用和诱发移植物排斥的风险，临床诊疗存在许多矛盾和困难。本文中12例受者病死率高达58.33%，其中3例（25.00%）受者的移植肾功能在感染期间急剧恶化，伴移植物功能丧失的感染性CNSC病死率高达100%。
　　使用微生物学方法进行脑脊液分析和病原体鉴定仍然是当前诊断中枢神经系统感染的主要方法。文献指出，微生物培养或抗体检测仅能针对常见病原体，目前在15%～60%脑膜炎和70%脑炎的患者中尚不能确定病原体类型，本文中80%的感染性CNSC未能通过脑脊液培养鉴定致病病原体。宏基因组二代测序准确性、敏感性和特异性可达100%、95%和96%，或可成为辅助中枢神经系统感染早期临床诊疗的有效方法。
　　本组1例典型的受益于宏基因组测序辅助诊断的受者，该受者因持续熬夜、劳累出现发热与严重头痛，脑脊液生化改变，传统方法检测常见病原微生物，例如弓形虫、水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、结核杆菌均为阴性，依经验治疗予莫西沙星、美罗培南抗感染，治疗效果不佳。1周后脑脊液标本送检宏基因组二代测序，报告单纯疱疹病毒2型，遂续美罗培南，另予头孢曲松钠和更昔洛韦。2周后症状明显改善，脑脊液生化正常，脑部影像学表现正常，治愈出院。目前受者状况良好。因此，对移植后中枢神经系统感染的早期诊断、精准干预至关重要。
　　本组受者观察时间跨度长：近20年间供肾质量发生了明显的变化，越来越强效的免疫抑制剂一方面降低了排斥反应的发生率，另一方面也使得高危移植受者日益增多，移植受者的病情复杂程度越来越高，颅内感染的风险明显增加。而对于移植后感染性CNSC的诊治，近20年的发展集中体现在诊断方法的革新和进步，宏基因组测序的问世进一步为感染性CNSC的治疗争取了时间，并改善了疾病预后。


　　综上，移植后感染性CNSC起病隐匿，进展迅速，病死率高。发病时临床诊断较易，但病原体鉴定困难。携带HBV和肺部感染是移植后感染性CNSC的高危因素。病原微生物宏基因组二代测序为疾病早期的精准诊疗提供了契机。
　　目前，尚无关于肾移植受者中枢神经系统感染的诊疗指南。亟待实施大规模的移植后中枢神经系统感染流行病学调查，系统归纳相关风险因素，规范诊疗过程，最大程度地改善移植受者的存活率。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王於尘,严紫嫣,黄铭理,邓文锋,夏仁飞,曾文利,严苏莎,付绍杰,徐健,苗芸.肾移植受者感染性中枢神经系统并发症的临床特征分析[J].中华器官移植杂志,2021,42(04):219-223.