移植肾局灶节段性肾小球硬化的临床病理特征及预后

大光

　　局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是导致终末期肾病（ESRD）的常见原因之一，按病因可分为原发性FSGS、继发性FSGS和遗传性FSGS。FSGS是移植肾常见的肾小球疾病，包括复发、新发和少量来源于供肾的FSGS，早期主要表现为蛋白尿和足突广泛融合，后期可致移植肾功能减退甚至失功。原发性FSGS肾移植术后复发率约30%～60%，是导致移植肾预后不良的重要因素。
　　国家肾脏疾病临床医学研究中心回顾性分析52例经移植肾活检首次确诊FSGS患者的临床病理及随访资料，探讨移植肾FSGS（包括复发和新发）患者的临床病理特征及预后。结果表明：移植肾FSGS患者主要表现为中等量蛋白尿和移植肾功能不全；肾移植术后早期发病者，蛋白尿更多、足突融合程度更重，预后更差。


　　一、研究对象　
　　2013年1月至2019年12月于国家肾脏疾病临床医学研究中心行移植肾首次活检患者共1532例，本研究共纳入移植肾FSGS患者52例（3.39%）。17例为亲属活体供肾，25例来源心脏死亡器官捐献（DCD），10例为尸肾。1例患者为二次肾移植手术，2例术后伴有移植肾功能延迟恢复。
　　纳入标准：（1）光镜下具有典型FSGS的组织学病变，免疫荧光无IgG沉积，伴或不伴少量IgA沉积，电镜下无明显电子致密物沉积；（2）PAS染色下肾小球数≥6个。
　　排除标准：（1）合并其他肾小球疾病，如IgA肾病和糖尿病肾病；（2）移植肾肾小球病伴发的节段硬化性病变。
　　分组：纳入研究的FSGS患者根据移植肾活检时的24ｈ尿蛋白定量（UPro）分为肾病范围蛋白尿组（NP组，UPro＞3.5g/24h）和非肾病范围蛋白尿组（nNP组，UPro≤3.5g/24h）。


　　二、临床和实验室特点
　　52例患者肾活检时年龄36.8±11.1岁，男女比值10∶1，移植肾活检距肾移植的中位时间12.4（6.4～30.2）月。移植肾活检时中位UPro 2.5g/24h，中位血清肌酐（SCr）203.3μmol/L，37例（71.2%）伴有移植肾功能不全，9例（17.3%）表现为NS。与nNP组相比，NP组移植肾活检距肾移植的时间更短，活检时水肿及感染的比例更高，镜下血尿和尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）升高的比例更高，总胆固醇水平升高，Alb显著降低（P均＜0.05）。
　　7例患者移植前行自体肾活检诊断FSGS，考虑移植后FSGS复发；6例自体肾活检非FSGS（4例IgA肾病，1例过敏性紫癜性肾炎，1例系膜增生性肾小球肾炎），考虑移植后新发FSGS；余39例因缺乏自体肾及供肾活检资料归为原发病不明组。
　　与原发病不明组相比，复发性FSGS组移植肾活检距肾移植的时间更短［4.2（2.9～13.0）月 vs 13.0（7.6
～39.0）月，P=0.049］，尿蛋白更多［7.0（3.0～19.8）g/24h vs 2.2（0.8～3.5）g/24h，P=0.011］，Alb更低［（25.9±9.9）g/L vs （38.1±6.6）g/L，P＜0.001］，SCr无统计学差异。新发FSGS组与原发病不明组及复发性FSGS组相比各项资料均未见统计学差异。


　　三、肾组织病理特点　
　　移植肾FSGS病理分型以经典型最多见（69.2%），其次为塌陷型（11.5%），细胞型、顶部型和门部型各占7.7%、7.7%和3.8%。
　　29例（55.8%）硬化袢周围可见足细胞增生，其中7例（13.5%）伴假性新月体形成。肾小管间质急性和慢性病变分别为39例（75.0%）和45例（86.5%）。13例（25.0%）可见血管中膜滴状透明变性，提示存在钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）相关肾损害。6例（11.5%）合并移植肾排斥反应。肾间质炎、肾小管炎、动脉内膜炎、肾小球炎和管周毛细血管炎的发生率分别为57.7%、69.2%、9.6%、30.8%和19.2%。行电镜检查的32例患者（另20例电镜未取材或无球）均观察到足突融合，18例（56.3%）为广泛融合。
　　与nNP组相比，NP组肾小球节段硬化的比例更高，袢内泡沫细胞更多，足突融合程度更重，肾小管间质急性和慢性病变的程度均具有统计学差异。两组间FSGS亚型和Banff评分（除肾小管萎缩和肾间质纤维化）无统计学差异。


　　四、治疗及随访　
　　11例患者失随访，余41例经移植肾活检确诊后，15例予切换免疫抑制剂（10例将他克莫司调整为环孢素A），7例行血浆置换（PE）
（4例为复发性FSGS），13例予利妥昔单抗（RTX）治疗，其中5例予PE＋RTX联合治疗。
　　PE＋RTX治疗组、单用RTX组和未使用PE/RTX组的尿蛋白完全或部分缓解率分别为60.0%、50.0%和36.4%。
　　41例患者中位随访16.9月，17例（41.5%）进入ESRD，中位肾脏存活29.3月。NP组和nNP组分别中位随访12.2月和18.4月，NP组的移植肾丢失率更高（69.2% vs 28.6%，P=0.014）。NP组的移植肾存活率明显低于nNP组（P=0.040）。
　　此外，移植肾活检时不同eGFR水平（P＜0.001）FSGS患者的移植肾存活率具有显著性差异。


　　五、讨论
　　移植肾FSGS通常可分为复发和新发。
　　FSGS复发通常在肾移植后早期（数天至数月内），复发的危险因素包括：发病年龄较轻、确诊时大量蛋白尿、原发病快速进展至ESRD、移植前双肾切除以及既往因复发导致移植肾失功。
　　新发FSGS出现相对较晚，肾移植术后引起有效肾单位减少，残存肾单位代偿性高滤过的因素（如高血压、糖尿病、BK病毒感染、CNI肾毒性和排斥反应等）均可导致FSGS的发生。
　　本研究回顾性分析了52例移植肾FSGS患者，移植肾活检距肾移植时间明显短于Cosio等报道的新发FSGS（平均57月），但较复发性FSGS略长，结合病史及原发病提示本研究中复发性FSGS可能占多数。
　　本研究中，移植肾FSGS以青年男性多见，主要表现为中等量蛋白尿和移植肾功能不全，其中7例明确复发的患者表现为大量蛋白尿，与既往研究相似。
　　此外，我们发现NP组肾移植术后发病较早，足突融合程度更重，可能NP组中复发性FSGS的比例更高。
　　目前认为移植肾复发性FSGS患者体内可能存在一种或多种血液循环因子，可诱导足细胞肌动蛋白骨架重组，肾小球基膜电荷改变，从而引起大量蛋白尿或肾病综合征。
　　移植肾FSGS早期光镜下可基本正常，电镜下可见足突广泛融合。Chang等研究发现肾移植术后3～30d内，足突融合程度可以预测FSGS的早期复发。提示早期程序性肾活检在FSGS复发中的诊断及预测价值。自体肾FSGS根据哥伦比亚分型可分为五型，各型在移植肾FSGS中均可出现。
　　本研究中，经典型FSGS最多见，其次为塌陷型，与既往复发性FSGS研究结果相似，新发FSGS则以经典型和门部型较多见。我们前期研究表明自体肾FSGS不同分型之间临床表现和治疗反应存在差异，本研究中的经典型和塌陷型患者在发病时间及预后等方面未见差异，除受两者病例数差别较大的影响外，可能与两者在FSGS病程中可相互演变有关。Canaud等研究表明移植前后FSGS分型不完全一致，自体肾FSGS分型不能有效预测移植后FSGS复发。
　　此外，多数移植肾FSGS患者还伴有不同程度的肾小管间质病变，部分合并排斥反应和CNI相关肾损害。这些病变可能与新发FSGS有关，但仍有赖于自体肾活检和供肾活检排除复发及供肾来源的FSGS。
　　移植肾FSGS的治疗主要包括血浆置换和免疫吸附，大剂量激素联合环孢素A，RTX等。RTX通过结合足细胞SMPDL-3b蛋白起到稳定足细胞骨架、减少蛋白尿的作用。Garrouste等分析了RTX治疗复发性FSGS患者的疗效，完全和部分缓解率分别为47%和16%。Uffing等最近研究表明，PE联合或不联合RTX是复发性FSGS患者最常用（81%）的治疗方案，治疗后缓解率约57%，并且移植肾预后更好。
　　本研究中PE＋RTX治疗组和单用RTX组的缓解率分别为60.0%和50.0%，由于病例数较少，疗效分析存在一定局限性。
　　对于新发FSGS，还需积极寻找并去除潜在的致病因素（如CNI减量、控制血压和血脂等）。
　　无论移植肾复发或新发FSGS，预后均较差，移植肾5年存活率近50%（复发性FSGS约52%，新发FSGS伴肾小管萎缩和肾间质纤维化患者约40%）。移植肾FSGS预后的影响因素目前尚不明确，本研究显示蛋白尿和eGFR与移植肾FSGS预后有关，但肾移植术后影响因素较为复杂，仍需随访观察并进一步探讨。
　　小结：移植肾FSGS多见于青年男性，临床表现为中等量蛋白尿和移植肾功能不全，病理分型以经典型和塌陷型较多见。肾移植术后早期发病者，蛋白尿更多，伴水肿及感染的比例更高，肾小管间质病变和足突融合的程度更重，预后更差。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：朱莹, 徐峰, 梁少姗, 梁丹丹, 朱小东, 杨帆, 陈劲松, 曾彩虹. 移植肾局灶节段性肾小球硬化的临床病理特征及预后[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2021, 30(2): 107-112.
DOI: http://www.njcndt.com/CN/10.3969 ... %91298X.2021.02.002


【链接】


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