实体器官移植术后人微小病毒B19感染研究进展

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人微小病毒B19（HPV-B19）感染是实体器官移植术后常见的贫血原因，其临床表现以纯红细胞再生障碍性贫血为主，其他多不明显或无反应。这篇综述的主要内容包括实体器官移植术后HPV-B19感染的病原学、流行病学、临床表现、诊断策略、治疗方法及预防等。


实体器官移植术后人微小病毒B19感染研究进展
作者：涂金鹏
作者单位：天津市第一中心医院肾移植科
来源：《泌尿外科杂志(电子版)》 2021年6月第13卷第2期


　　人微小病毒B19（HPV-B19）感染是实体器官移植术后常见的贫血原因。HPV-B19感染发生率较低，一定程度上限制了进一步临床研究。目前，各类实体器官移植术后均有HPV-B19感染的报道，但多以个案报道为主。由于长期服用免疫抑制剂，器官移植受者临床表现多不典型，持续的红细胞前体溶解可导致严重的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），并存在网织红细胞降低。
　　本文就实体器官移植术后HPV-B19感染的病原学、流行病学、临床表现、诊断策略、治疗方法及预防等方面进行综述。


1　病原学
　　HPV-B19属于微小病毒科，直径为25nm，无包膜，由长度约为5kb的单链线性DNA组成。病毒基因组主要编码3种蛋白，包括1种非结构蛋白（NS1）和2种结构蛋白（VP1和VP2）。VP1存在于病毒壳体外部，可与抗体相结合；NS1可通过线粒体途径诱导细胞死亡。
　　HPV-B19被分为3种不同的基因型：基因1型包括原型B19V分离株，基因2型包括A6、La Li及其相关分离株，而基因3型包括V9-和V9相关分离株。基因型与特定的临床表现之间并没有明确的联系，其中以1型在全球人群中最为流行。
　　1974年首次在血清中检测到HPV-B19，并发现其与再生障碍性贫血有关。
　　研究发现，红系祖细胞表面存在P抗原，可与HPV-B19结合，因此HPV-B19具有明显的人红系祖细胞嗜性，P抗原还广泛存在于红细胞前体细胞、红细胞、胎儿组织及胎盘红细胞。HPV-B19感染后，病毒可与红细胞的P抗原结合，附着于细胞表面，并随血运至全身各部位。非红系细胞表面，病毒可通过内吞作用进入细胞，引起细胞凋亡或炎性反应，但DNA不可复制。


2　流行病学
　　HPV-B19人群普遍易感，多发于冬春季节。感染后产生特异性IgM抗体，随后数天内产生保护性IgG抗体，能够与HPV-B19病毒结合并清除体内病毒，该抗体终生存在。因此，多数患者无临床症状或很快自愈。而实体器官移植患者长期处于免疫抑制状态，无法完成有效的免疫应答，病毒持续复制，导致HPV-B19感染长期存在且易复发。
　　HPV-B19潜伏期为4～14d，患者在皮疹发作前可有传染性，而皮疹发作后则少有传染性。易感家庭接触者的继发感染率约为50%，学校和儿童护理人员的继发感染率分别为30%和20%。实体器官移植患者中HPV-B19感染率为0～58%。国内有报道，肾移植术后HPV-B19感染发生率为2.97%，中位时间为术后39d。一项Meta分析报告，肾移植术后贫血患者HPV-B19感染发生率为27.4%。
　　呼吸道飞沫传播是HPV-B19主要传播途径，其他传播途径包括输血传播、母婴传播等。有证据表明，移植术后HPV-B19可从供体向受体传播，但移植前HPV-B19抗体阳性的受者，在移植后HPV-B19 DNA血症发生率较低。


3　临床表现
　　HPV-B19感染常见的临床表现包括纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）、关节病变、皮疹等，多数患者可无临床症状。
　　HPV-B19在红系祖细胞中的复制，可诱导细胞溶解并下调促红素受体（EPO-R）的表达，持续的红细胞前体溶解和红细胞钝化可导致严重的PRCA，因此，对于移植术后出现促红细胞生成素（EPO）抵抗性伴网织红细胞减低的贫血患者，应高度警惕HPV-B19感染。
　　由于免疫力低下，实体器官移植患者特异性抗体产生不足，抗原-抗体反应偏弱，HPV-B19感染的其他临床表现多不明显或无反应，发热、关节病变和皮疹发生率分别为25%、7%和6%。部分患者可伴有白细胞或血小板的减少，可能与免疫介导的骨髓抑制有关。
　　HPV-B19感染可导致移植肾损伤，约10%患者可出现肌酐升高。
　　此外，有10%患者可出现器官侵入性疾病（如心肌炎、肝炎、肺炎、肾小球肾病、血管炎和神经系统疾病）。


4　诊断策略
　　HPV-B19感染可通过血清学检测或其他临床标本（如血液、骨髓、肝、肺和肾）进行DNA检测。实体器官移植患者由于抗体介导的免疫应答不足或延迟，HPV-B19血清学的诊断并不可靠。文献报道，肾移植术后HPV-B19感染患者IgM、IgG抗体阳性率分别为75%和7%。
　　HPV-B19 DNA对于实体器官移植患者的阳性预测值很高，且高病毒复制血症可与临床症状的严重程度相关。无症状患者在感染1年后复查HPV-B19 DNA仍可为阳性，经核酸内切酶处理，DNA可被降解，表明这可能是血液中残余的DNA片段，无病毒活性。因此，HPV-B19 DNA阳性并不能明确诊断急性感染。
　　对于血清学和HPV-B19 DNA均呈阴性，临床仍不能排除HPV-B19感染的患者，可行骨髓检查及免疫组化染色。典型的骨髓表现包括巨大的原母细胞，胞质呈细颗粒状，透明核内包涵体有一清晰的中央晕（灯笼细胞），且常伴有红细胞发育不全。


5　治疗方法
　　目前尚无治疗HPV-B19感染的特异性抗病毒药物推荐。
　　对于实体器官移植后感染的患者，静脉应用免疫球蛋白（IVIG）是首选的治疗方法，但IVIG治疗的最佳剂量方案尚未确定，通常应用剂量为400mg/kg/d，连续应用5d。如果单一疗程效果不佳或复发，可给予额外疗程的IVIG。有研究指出，给予IVIG 1g/kg/d的2d疗程，与400mg/kg/d的5d疗程同样有效，但每日剂量≥1g/kg可能增加其副反应。
　　另有文献报道，28%的器官移植受者在应用IVIG治愈后复发。
　　IVIG治疗的副反应包括发热、寒战、肌痛、恶心、高血压、胸痛和肾功能衰竭。
　　实体器官移植患者感染HPV-B19与免疫力低下有关，因此调整免疫抑制剂方案，有助于提高疗效和治愈率，但这种干预的最佳时机（即在IVIG治疗之前或之后）仍需进一步研究。BAEK等对肾移植术后HPV-B19感染进行多因素回归分析，发现心脏死亡捐献肾移植、使用他克莫司药物等是肾移植术后HPV-B19感染的危险因素。
　　ROSADO-CANTO等总结128例肾移植术后HPV-B19感染患者的治疗方案，43%患者单用IVIG治疗，38%患者采用调整免疫抑制剂加小剂量IVIG联合治疗，9%患者仅调整免疫抑制剂，9%患者行保守治疗，结果表明，调整免疫抑制剂联用小剂量IVIG与标准剂量IVIG疗效差异无统计学意义。
　　体外实验表明，西多福韦可通过抑制DNA多聚酶，阻断HPV-B19的合成，从而抑制病毒复制，但尚无进一步临床试验评价其有效性和安全性。


6　预防
　　在实体器官移植人群中，目前尚无明确有效的预防策略。
　　美国移植学会推荐，感染者应进行飞沫隔离，并建议病房工作人员加强洗手。
　　一项研究显示，筛查供、受者HPV-B19以及肾组织中HPV-B19 DNA，有助于预测移植后感染的风险，但这种诊断在移植受者中相对罕见，且成本偏高，不建议常规检查。
　　目前，没有数据支持实体器官移植患者应进行IVIG预防。有症状的HPV-B19感染发生率偏低，IVIG治疗成本偏高且存在肾毒性，不建议预防性应用。重组HPV-B19疫苗的开发可能有助于优化预防策略，目前仍需要进一步的研究。


参考文献 略
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：涂金鹏.实体器官移植术后人微小病毒B19感染研究进展[J].泌尿外科杂志(电子版),2021,13(02):15-18.


【链接】


肾移植患者细小病毒B19感染的诊治进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87741


肾移植术后微小病毒B19感染治疗经验（2019）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87296