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所有他克莫司制剂的稳态头对头药代动力学比较 (ASTCOFF)：一项开放标签、前瞻性、随机、两序列、三期交叉研究
A Steady-State Head-to-Head Pharmacokinetic Comparison of All FK-506 (Tacrolimus) Formulations (ASTCOFF): An Open-Label, Prospective, Randomized, Two-Arm, Three-Period Crossover Study
American Journal of Transplantation Volume 17, Issue 2. 2017.
First published：24 June 2016
DOI： https://doi.org/10.1111/ajt.13935
来自美国的“所有他克莫司制剂的稳态药代动力学比较 (ASTCOFF) ”研究是一项开放标签、随机、两序列、三期交叉试验，是第一个比较所有三种他克莫司制剂的药代动力学（PK）研究。2016年6月24日网络首发于《美国移植杂志》（American journal of transplantation）。
研究中使用的三种制剂：每日两次的他克莫司即释胶囊（IR-Tac），为美国安斯泰来制药生产的Prograf（等同于国内的普乐可复）；每日一次的他克莫司缓释胶囊（ER-Tac），为美国安斯泰来制药生产的Astagraf XL（等同于国内的新普乐可复）；每日一次的他克莫司缓释片（LCPT），为欧洲Veloxis制药生产的Envarsus XR。
一、研究对象与方法
该研究纳入30例符合条件的稳定的肾移植受者，以1∶1的方式被随机分配到两个序列。各组的基线特征相似，平均年龄分别为50.1岁和46.3岁；男性分别占56%和60%；高加索人分别占81.3%和66.7% ；平均移植时间分别为7年和5.2年。
纳入标准：年满18岁；在进入研究前至少6个月接受过第一次或第二次肾移植；处于稳定的（筛选前7天内没有他克莫司剂量调整）免疫抑制方案，方案为他克莫司和霉酚酸酯联合或不联合泼尼松；BMI≥19kg/m2；在研究期间未使用任何可能干扰他克莫司血药水平的药物。
排除标准：筛查后3个月内出现排斥反应的患者；接受过肾脏以外的其他器官；估计肾小球滤过率(eGFR)≤25mL/min/1.73m2；患有严重胃轻瘫或胃肠道疾病会干扰他克莫司吸收的患者；孕妇或哺乳期妇女；任何在PK检测后48小时内减少他克莫司剂量的患者。
两个序列的方案为（图1）：
序列1：IR-Tac持续7天后，转换为LCPT，持续7天后再转换为ER-Tac，持续7天。
序列2：IR-Tac持续7天后，转换为ER-Tac，持续7天后再转换为LCPT，持续7天。
IR-Tac转换到ER-Tac的日总剂量（mg）比为1∶1，IR-Tac或ER-Tac转换到LCPT的日总剂量（mg）比为1∶0.8，并四舍五入求出实际可操作的剂量（制剂规格：IR-Tac为0.5、1、5mg，ER-Tac为1、5 mg，LCPT为0.75、1和4mg）。在研究期间，不允许进行他克莫司、霉酚酸酯和激素的剂量调整。在每1周结束时进行24小时药代动力学（PK）数据采集。
根据PK分析中的30名受试者，IR-Tac和ER-Tac的中位（四分位间距）总日剂量为6.0（4.0-8.0）mg，LCPT为4.8（3.3-6.3）mg。
二、主要研究结果
（一）观察到的PK数据显示（图2 A）：
LCPT的0～24h浓度曲线下面积（AUC 0-24h），显著高于IR-Tac（RGM：117.0%；p=0.002）和ER-Tac（RGM：125.7%；p＜0.001）。
LCPT的峰谷浓度波动，显著低于IR-Tac（LSM差值：-29.0%；p=0.004）和ER-Tac（LSM差值：-35.3%；p＜0.001）。
LCPT的达峰时间为5.9小时，显著长于IR-Tac（1.9小时；p＜0.001）和ER-Tac（1.5小时；p＜0.001）。
ER-Tac的谷浓度为5.1ng/mL，显著低于IR-Tac（6.1ng/mL,p=0.001）和LCPT（6.8ng/mL,p＜0.001)）。
IR-Tac和ER-Tac之间除了谷浓度的差异，其他PK参数无统计学显著差异。
总体而言，与IR-Tac和ER-Tac相比，LCPT的相对生物利用度更高，增加了约50%(p＜0.001)。
（二）AUC归一化分析和剂量转换分析结果显示（图2 B）：
IR-Tac转化为LCPT时按照1∶0.7，得到了相似的AUC 0-24h（RGM：102.4%；p=0.627）。
ER-Tac转换为LCPT时按照1∶0.64，得到了相似的AUC 0-24h（RGM：100.6%；p=0.924）。
IR-Tac转换为ER-Tac时按照1∶1.08，得到了相似的AUC 0-24h（RGM：100.6%；p=0.908）。
同时，LCPT的峰浓度降低了17%，而ER-Tac和IR-Tac的峰浓度保持相似（p=0.887）。
在该研究中，三种他克莫司制剂的谷浓度和AUC 0-24h之间的相关性均为稳健。
三、讨论
在该研究中，LCPT显示出更高的他克莫司全身暴露，更高的生物利用度和更低的药物剂量。当将AUC归一化时，对于ER-Tac也观察到在IR-Tac初始给药后他克莫司PK的特征性高峰值，但对于LCPT则没有。与其他制剂相比，LCPT的PK曲线更加平坦，谷浓度和峰浓度之间的波动更小，而且达峰时间更长。研究者认为，这一发现的临床意义仍有待充分探索，但可能有助于降低与峰浓度相关的他克莫司毒性，如降低震颤的严重程度。
ER-Tac和IR-Tac的PK曲线往往彼此相似。与LCPT和IR-Tac相比，ER-Tac的波谷显著降低。当以1∶1的比例将IR-Tac转换为ER-Tac时，总暴露量和谷浓度下降。
此外，本研究观察到，LCPT在非裔美国人中的药物暴露量更大，这些发现可以解释为，与其他制剂相比，LCPT的溶解度增加或LCPT在胃肠道中的延迟和更远的分布。这种远端分布可能允许部分绕过系统前代谢，因为胃肠道的近端和远端部分表达不同水平的细胞色素P450 3A4和p-糖蛋白。
在本研究中，较高的LCPT总暴露量并未影响肾功能。这与其他研究发现他克莫司暴露与肾功能相关的结果相反。鉴于每种制剂的暴露时间短，暴露时间可能不足以观察肾功能的变化。
另外，该研究没有评估受者基因型对他克莫司制剂PK的影响。该研究纳入的稳定的肾移植受者主要是白种人男性，可能不代表其他人群。
总之，该研究的结果表明，IR-Tac和ER-Tac与LCPT之间存在显著的PK差异，并且不能与LCPT互换。研究者建议，从ER-Tac转换为LCPT时每日总剂量减少36%，从IR-Tac转换为LCPT时每日总剂量减少30%。研究者提示，从IR-Tac转换为ER-Tac时，每日总剂量增加8%；然而，8%没有统计学意义，可能在PK变异范围内。研究者最后强调，尽管可用的药物剂型可能限制精确的转换，但这些信息仍有助于在不同制剂之间转换时实现他克莫司的目标暴露量。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：Tremblay S et al. A Steady-State Head-to-Head Pharmacokinetic Comparison of All FK-506 (Tacrolimus) Formulations (ASTCOFF): An Open-Label, Prospective, Randomized, Two-Arm, Three-Period Crossover Study.[J]. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons, 2017, 17(2) : 432-442.
原始地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.13935
【链接】
肾移植受者将他克莫司胶囊切换为他克莫司缓释制剂的的经验
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《实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识》（2021年）摘读
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发表于 2022-10-10 21:35:48