“三联”治疗方案在肾移植术后并发肺孢子菌肺炎临床分析

大光

　　肾移植术后并发肺孢子菌肺炎是肾移植术后一种较为严重的并发症。多发于肾移植术后半年以内，早期以发热、干咳、乏力、胸闷等非典型表现为首发症状，未能早期识别、干预的情况下，较易进展为呼吸窘迫，进而危及患者的生命。由于该病的临床表现与辅助检查往往不相符合，容易导致漏诊误诊，延误治疗。提高对本病的认识以及规范化处理对于保证肾移植术后的人/移植肾存活具有重要意义。
　　陆军(第三)军医大学第二附属医院对采用“三联”方案治疗肺孢子菌肺炎的9例患者进行了回顾分析。


　　一、一般资料
　　2017年1月至2019年12月收治9例患者，9例患者中，男4例，女5例，年龄23～61岁，平均年龄(40.0±13.8)岁。肾源包括亲属和异体来源供肾（DCD/DBD），发病时间为术后平均(4.1±2.1)个月，BMI平均(27.7±2.93)，入院Scr平均(97.5±23.6)μmol/L，免疫方案为以CNI+MMF+Pred为基础免疫方案，一般患者资料，见表1。



　　二、临床表现及辅助检查
　　9例患者入院时均有不同程度的发热，最高者体温40℃，最低者38.1℃，平均温度(38.9±0.98)℃，无寒颤病例，均有不同程度的呼吸困难，入院呼吸空气时血气分析提示氧分压低于60mmHg的有4例。入院时有呼吸窘迫4例，干咳5例，无咳嗽1例，咳白色稀薄痰2例，黄色脓痰液1例。胸部听诊可闻及明显湿啰音的2例，支气管呼吸音粗的1例，余6例听诊无明确异常。
　　入院时白细胞升高的有5例，其中合并中性粒细胞升高的3例，2例未见中性粒细胞升高，剩下4例白细胞及中性粒细胞均正常。
　　降钙素原大于0.25ng/ml的有2例，其余7例降钙素原正常。CRP（C反应蛋白）＞10mg/L的4例，G实验＞60pg/ml的5例，余正常。
　　入院移植肾超声叶间小动脉RI＞0.7的1例，剩下8例的叶间小动脉RI均正常。
　　HRCT提示所有患者均提示磨玻璃结节影，其中成均匀磨玻璃改变的有7例，条索样磨玻璃影改变的2例。合并小斑片状炎症的3例。
　　9例患者入院后在完善常规检查后均高度怀疑为肺孢子菌肺炎，其中的3例立即行了纤支镜检查，同时完善了肺泡灌洗。另3例在病情稳定后完善了纤维支气管镜检查。3例因基本情况较差，未能完成纤支镜检查。通过纤支镜获得病理诊断的有3例，2例明确查见肺孢子菌滋养体，1例查见包囊。


　　三、三联方案的序贯使用
　　患者入院后根据检查结果、临床表现及对应治疗后症状逐步加重，怀疑为肺孢子菌肺炎时立即实行了单间隔离措施，同时给予了复方新诺明口服，2g/d，分2次口服，连用2周，病情稳定后逐步减量，每周减少半片。同时监测尿量、肾功，服用碳酸氢钠碱化尿液，保证每日足够的液体入量，尿量维持在2000～2500ml/d。
　　将免疫抑制剂减量，根据药物浓度，肝肾功及血常规等生化指标调整免疫抑制剂的剂量．
　　对于重症患者加用丙种球蛋白冲击，100mg/d。
　　对于氧分压及氧合指数进行性下降，氧分压低于60mmHg、氧合指数(PaO2/FiO2)低于300mmHg时立即给予无创的持续正压通气，在病情逐步得到控制后再改为面罩吸氧、鼻导管吸氧直至脱氧。
　　所有的患者均积极维持内环境稳定，同时请营养科会诊给予营养支持治疗，对于提示G实验、GM实验、降钙素原、血常规、CRP等生化指标升高的病例，给予广谱的抗生素及抗真菌治疗。

　　四、结果
　　9例患者给予了三联方案后均治疗成功，无1例行有创呼吸机辅助呼吸。治疗前后的呼吸功能变化情况及T细胞亚群数值，见表2。给予正压通气时间(1.8±0.9)d。入院后体温降至正常的用时在(3.4±1.5)d。



　　五、讨论
　　（一）病理及生理基础
　　肺孢子菌原本认为是一种原虫，以往称呼为肺孢子虫，后通过RNA证实为一种真菌，现在称呼已改为肺孢子菌。它主要定植于人体的呼吸系统，通过滋养体和包囊作用于肺泡上皮，导致肺泡Ⅰ上皮细胞脱落、变性、Ⅱ型上皮细胞变性、增生，进而出现肺间质纤维化和水肿，伴大量巨噬细胞浸润，肺泡腔内充盈着渗出液及坏死的细胞，进而气体交换受限，出现快速进展的呼吸窘迫。
　　Treg细胞是调控移植排斥反应的重要T细胞亚群，在器官移植免疫耐受中的具有十分重要的作用，目前对于免疫耐受、免疫失衡等研究仍然是器官移植的重点。肾移植术后的肺孢子菌肺炎多发病于术后6个月以内，对于发病时间的观点是术后6个月人体内的免疫系统重塑尚未完全形成，CD4+T细胞、CD25+T细胞、CD8+T细胞等T细胞亚群在术后6个月的时候逐步波动稳定，导致了机会致病菌感染的可能性增加。这和本文的发病时间大致吻合。
　　（二）临床特点
　　　肾移植术后肺孢子菌肺炎的临床表现主要表现为发热及咳嗽，在感染早期，由于肺泡的通透性尚存在，呼吸窘迫等表现不一定突出，由于虫体及包囊刺激，外生性致热源的释放导致发热较为常见，但肺部影像学上已可见明确的间质性肺炎的改变。
　　随着疾病的进展，患者的肺泡气体交换受限，氧分压逐步下降、氧合指数也开始下降，在疾病的中后期，肺部间质的炎症达到高峰，此时再给予正压通气仍然可能无法改善，表现为顽固性低氧血症，后期可能导致患者死亡。
　　肺孢子菌肺炎感染后可能出现白细胞或中性粒细胞的升高，部分患者在早期也可能不出现炎症生化标志的升高，这与普通的肺部细菌感染不同。
　　肺部影像学的典型表现为双肺门周围弥漫不对称或基本对称的网状或网织结节状影和对称的磨玻璃影，部分病例可见双肺呈弥散性渗出实变影，同时可能合并胸腔积液等表现，严重病例可表现为双肺为“白肺”。肺部听诊可能无明显的湿啰音出现，这种特异性的表现具有重要的临床意义。
　　（三）诊断进展
　　目前对于肺孢子菌肺炎的诊断方面，通过肺孢子菌的PCR及肺泡灌洗经六胺银染色镜检肺孢子菌包囊诊断为金标准，特异性为100%，但受制于标本取材的局限及病人的具体情况，想要取得明确的病理往往是一种理想状态。目前临床上通过纤支镜灌洗仍然有40%的病例可能无法获得病理结果支持，并且部分病例临床进展快，不具备纤支镜检查的条件，部分文献认为可以通过反复肺泡灌洗来提高诊断率，但在临床上实施存在困难。故临床经验性诊疗具有重要的地位。
　　也有研究认为G实验具有一定的优势，因为肺孢子菌的包囊囊壁及滋养体的细胞壁主要由(1,3)-β-D-葡聚糖构成，与念珠菌和曲霉菌相同，G试验对于肺孢子肺炎具有一定的帮助作用，但同样存在和曲霉等真菌混合感染的情况，缺乏特异性。
　　（四）经验总结
　　在认识到上述肾移植术后肺孢子菌肺炎的临床特点以后，我们十分关注临床上遇到的影像学与临床表现不符合的病例，对于常规检查不支持临床表现而肺泡灌洗仍然无法获得病理结果或者无法实行纤支镜肺泡灌洗的情况下，临床即高度怀疑为肺孢子菌肺炎。在和患者及家属沟通后，立即开始给予“三联”方案。
　　对于“三联”方案的序贯顺序及开始时间，我们的经验是首先给予复发新诺明口服，同时完善血药浓度、肝肾功、血常规等生化检查，根据检查结果调整免疫抑制剂的减量剂量，动态观察。
　　对于正压通气的介入时机问题，我们的经验是在出现氧分压及氧合指数进行性下降，且给予高流量面罩吸氧仍然无法改善的情况下，及早介入。因为肺孢子菌肺炎导致的肺纤维化在后期可能呈现不可逆的改变，即使疾病得到控制，对于患者的远期生存仍然可能存在影响。
　　目前对于远期随访，尚无明确的病理随访资料，多以临床表现及CT检查作为远期随访资料，我们猜测后期部分患者仍然可能出现局部的肺纤维化，因为肺孢子菌的包囊在治疗过程中是一直存在于肺实质及肺间质，临床症状缓解后，仍需使用复方新诺明治疗一周。
　　对于是否常规监测CD3、CD4、CD8、TGF-β等免疫因子，结合文献来看，在肾移植术后的免疫监测中具有一定的意义，对于有监测条件的单位，可以开展T细胞亚群的监测用以指导免疫调节，这9例患者的CD3+T无明显的统计学差异，可能和我们早期、全程的干预处理相关，体内的免疫未见剧烈波动。
　　肾移植术后并发肺孢子肺炎的患者，可能存在合并细菌及曲霉等真菌感染，在进行复发新诺明治疗的同时，也应该根据检查结果进行广谱的抗生素覆盖，对于有G实验、GM实验阳性的患者，同时需要合并真菌覆盖。
　　对于免疫抑制剂的调节使用方面，部分学者建议将免疫抑制剂完全停用，只用强地松维持，此用法的好处在于可以减少免疫抑制剂对机体免疫的抑制，同时还可发挥激素的抗炎作用，有助于度过肺孢子菌肺炎的感染期，但加大激素用量，导致的消化道出血、骨丢失等风险又大大的增加。需要注意的是，术后6月同样是“免疫耐受”建立的重要时期。
　　本组9例患者无一例采用有创呼吸，且肾功能均较为平稳，我们认为在肺孢子菌肺炎导致的包括呼吸等多器官功能衰竭的情况下，取舍人/移植肾存活的平衡，完全停掉免疫抑制剂也为一种无奈之举，相比于免疫抑制剂的全部撤掉暴露的风险而言，早期全程的识别干预更为重要。最后需要强调的是在治疗过程中需要给予大剂量丙球冲击治疗，丙球可以通过封闭单核-巨噬细胞Fc受体、封闭抑制性T淋巴细胞来中和病毒毒素和免疫调节，这对于免疫抑制剂减量调整过程中丙球的使用可以起到很好的过渡作用。
　　肾移植术后并发肺孢子菌肺炎虽然致死率较高，但早期识别、及早干预、全程治疗对于保证患者安全具有重要的意义。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：刘型,吴荣华,刘刚,胡明冬,熊廷伟,谭海猷,冯欢.“三联”治疗方案在肾移植术后并发肺孢子菌肺炎临床分析[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2021,14(05):661-663.


【链接】


肾移植术后合并卡氏肺孢子菌肺炎患者的护理
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73211


肾移植后磺胺类药物引起急性肾损伤一例
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=71942