帕立骨化醇在慢性肾脏病患者肾移植术后的应用

大光

帕立骨化醇是一种新型的选择性维生素D受体激活剂，具有与体内维生素D受体结合的高度选择性，既保持了传统维生素D类药物的疗效（针对甲状腺素及钙磷代谢），同时又带来额外的益处（减少尿蛋白、减轻微炎症状态、减轻血管钙化等），因而扩大了其在慢性肾脏病（CKD）患者中的应用。帕立骨化醇能降低肾移植受者的甲状旁腺激素（PTH）水平，减轻骨重塑、矿物质流失，降低尿蛋白，抗炎以及抗纤维化。本文介绍帕立骨化醇在CKD患者肾移植术后患者中的应用进展。

帕立骨化醇在慢性肾脏病患者肾移植术后的应用
作者：王迪生
作者单位：徐州医科大学附属医院肾内科
来源：《中国现代药物应用》 2022年第16卷第17adwe

　　肾移植是终末期肾病（ESRD）患者的首选治疗方法，与长期透析相比，成功的肾移植可改善大多数ESRD患者的生活质量并降低死亡风险。尽管成功的肾移植术后代谢会得到改善，但是一些移植受者在术后仍存有复杂的矿物质骨代谢异常（MBD）。移植后的变化不仅局限于术后残存的MBD，而且继发于糖皮质激素、免疫抑制药物的应用以及移植肾功能障碍等。在肾移植术后前6个月发生骨质疏松的比例高达7%，此后，每年有1%～2%接受糖皮质激素抗排斥治疗的患者发生骨矿物质流失。40%～60%的患者在接受肾移植1年内会发生继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT），长期随访的患者中20%～40%的患者会发生骨质疏松。临床应密切随访和监测治疗，以避免致死性心血管事件和骨折等不良结局的发生，从而提高肾移植长期存活。
　　维生素D缺乏与慢性肾脏病（CKD）及ESRD的发生发展有密切关系，维生素D是治疗CKD SHPT、改善CKD-MBD的经典药物。维生素D受体激动剂（VDRAs）分为传统的非选择性VDRAs（主要包括骨化三醇、阿法骨化醇等）和选择性VDRAs。帕立骨化醇是一种新型的选择性维生素D受体激活剂，已有多个临床试验证实其用于SHPT治疗安全有效。近期多项研究表明，帕立骨化醇能降低肾移植受者的甲状旁腺激素（PTH）水平，减轻骨重塑、矿物质流失，降低尿蛋白，抗炎以及抗纤维化。
　　本文着重介绍帕立骨化醇在CKD患者肾移植术后的应用进展。

1　改善MBD（矿物质骨代谢异常）
1.1 治疗SHPT（继发性甲状旁腺功能亢进症）
　　SHPT常在肾移植术后持续存在。持续SHPT会严重影响肾移植受者的预后，PTH（甲状旁腺激素）过度释放导致骨转换过度产生高钙血症，从而增加肾移植受者心血管发病率和死亡率风险，因此，预防和治疗甲状旁腺功能亢进是肾移植术后的重要治疗目标。
　　Amer等研究发现，帕立骨化醇治疗显著降低肾移植术后1年内发生甲状旁腺功能亢进的几率（P=0.0005）。Pihlstr&#248;m等研究表明，帕立骨化醇降低了肾移植受者PTH水平，且患者耐受性良好，对肾功能无影响。Trillini等采用帕立骨化醇治疗6个月，与对照组相比，帕立骨化醇组PTH水平显著下降（P<0.001）。一项回顾性多中心研究分析了肾移植术后较长时间、肾功能稳定的受者接受帕立骨化醇治疗12～24个月的结果，发现不同PTH基线水平患者的PTH值均显著下降，且对钙、磷水平无显著影响。Oliden等比较了帕立骨化醇和骨化三醇用于肾移植术后SHPT治疗的疗效，与骨化三醇相比，帕立骨化醇能有效降低移植患者PTH水平，对血清钙和磷的影响最小。
　　上述一系列研究结果表明，肾移植术后仍存在较高的SHPT风险，而帕立骨化醇治疗能显著降低PTH水平，对钙磷水平影响较小，明显降低SHPT对肾移植受者预后造成的影响，效果优于骨化三醇。
1.2 改善骨代谢
　　骨代谢标志物的变化也可能是影响CKD早期死亡率的因素。骨特异性碱性磷酸酶（BAP）水平和骨钙素（OC）升高是高转换性骨病的标志物，是CKD患者心血管发病率和死亡率强有力的预测因素。
　　一项前瞻性研究发现，肾移植受者接受为期6个月帕立骨化醇治疗后，骨特异性碱性磷酸酶和骨钙素显著降低（P<0.001）。Francisco等研究显示，肾移植受者的碱性磷酸酶水平在治疗的6个月后出现了显著的下降。Vanessa等研究结果表明，经帕立骨化醇治疗12个月后肾移植受者血清碱性磷酸酶水平显著降低11.1%（0.6%～17.3%）。在糖尿病肾病患者中，也观察到了同样的结果。Coyne等研究中糖尿病肾病患者经帕立骨化醇治疗后，骨特异性碱性磷酸酶水平显著降低，这可能有利于减少血管钙化。
　　因此，肾移植受者接受帕立骨化醇治疗能显著改善高转换骨病状态，降低血管钙化等不良预后。
1.3 提高骨密度
　　肾移植术后骨丢失率特别高，骨丢失可能导致骨质疏松性骨折，从而降低生活质量，增加发病率和死亡率。VDRAs通过促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞活性、维持骨小梁体积、逆转糖皮质激素钙吸收减少和缓解甲状旁腺功能亢进等方式改善骨密度。
　　有研究表明，肾移植术后钙和维生素D治疗有利于抵抗移植后6个月内发生的大量骨质流失。Trillini等采用双能放射学吸收评估的L3和L4椎骨矿物质骨密度，结果发现帕立骨化醇治疗6个月时骨质流失显著改善（P<0.05）。&#381;ilinská等等回顾性研究发现，接受帕立骨化醇12个月的治疗后肾移植术后患者的骨密度显著提高（P<0.001）。

2　改善移植物功能
2.1 降低尿蛋白水平
　　尿白蛋白排泄增加在肾移植受者中很常见，高达45%的肾移植受者在移植后出现蛋白尿。蛋白尿是心血管死亡以及肾移植术后移植物衰竭的预测因子。蛋白尿通常是移植肾损伤的标志物，也是一个可改变的潜在风险因素，因此早期识别与针对性干预非常重要。
　　流行病学研究表明，低25-羟基维生素D水平与蛋白尿以及移植肾的间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）增加有关。有证据表明，低水平的维生素D导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制不足。因此，具有VDRAs特性的药物被认为是潜在的肾脏保护剂。
　　在糖尿病肾病临床前模型和临床研究中，选择性VDRAs帕立骨化醇减少蛋白尿并减缓肾损伤进展，对矿物质代谢几乎无影响。来自实验性研究的数据表明，帕立骨化醇可能通过下调RAAS以及对炎症和纤维化通路的抑制而具有肾脏保护作用。Trillini等开展的前瞻性研究中，肾移植术后患者经6个月帕立骨化醇治疗，尿脱氧吡啶啉/尿肌酐比以及24h蛋白尿水平显著下降（P<0.05）。Gonzalez等研究发现，肾移植术后帕立骨化醇治疗后蛋白尿水平平均降低36%，10.3%患者经帕立骨化醇治疗3个月蛋白尿较基线水平降低>50%，随访结束时44.8%的患者蛋白尿较基线水平降低>50%。Oblak等在随机对照双盲研究中发现，肾移植受者服用2μg/d帕立骨化醇可显著降低尿蛋白肌酐比（UPCR）和24h蛋白尿。&#381;ilinská等回顾性研究发现，接受帕立骨化醇12个月的治疗后，肾移植术后患者的尿蛋白水平显著下降（P=0.02），而血清白蛋白水平显著升高。
　　然而，Pihlstr&#248;m等的研究结果并未显示帕立骨化醇显著减少蛋白尿，原因可能是肾移植术后早期可能发生移植物功能延迟、急性排斥反应等容易增加一过性蛋白尿，此外，低基线水平的蛋白尿可能掩盖药物的潜在抗蛋白尿作用。
　　总之，多数研究都证实帕立骨化醇治疗能显著降低肾移植受者的尿蛋白水平，提供移植肾保护，降低术后心血管风险。
2.2 抗炎和抗纤维化
　　CKD患者炎症状态与包括贫血在内的多种并发症有关，如心室肥大、血管钙化和动脉粥样硬化是患者死亡率的独立预测因子。在这种情况下，炎症过程中各种调节细胞因子的变化是并发症发生、发病率及死亡率增加的关键因素。在肾移植受者中炎症也与不良预后有关，如急性排斥、长期并发症、冠状动脉钙化、高血压以及心血管事件和死亡率增加。
　　体外和体内实验研究都显示了帕立骨化醇的抗炎作用，包括降低炎性细胞因子的表达、通过隔离核转录因子-κB（NF-κB）抑制肾脏炎症、抑制Wnt途径以及阻断β-连环蛋白介导的基因转录。Diana等在COL4A3基因敲除小鼠肾纤维化模型中，使用血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）抑制剂的基础上分别加用帕立骨化醇和骨化三醇处理，结果发现帕立骨化醇对肾脏的保护作用和抗纤维化作用优于骨化三醇。Donate-Correa等研究表明，帕立骨化醇能显著降低血清白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α （TNF-α）的浓度。此外，促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）和抗炎细胞因子（IL-10）的比值从血清浓度和基因表达水平都显著降低。Oblak等在肾移植受者中发现，在肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制治疗基础上加入帕立骨化醇治疗可降低IL-6和转化生长因子-α（TGF-α）浓度，可能有助于减轻移植物炎症和纤维化。
2.3 其他作用
　　慢性移植肾肾病（CAN）和心肾综合征（CRS）也是晚期移植物丢失和死亡的原因。维生素D治疗，特别是帕立骨化醇，对预防CAN和CRS是同样有效。
　　此外，Vanessa等通过蛋白质组学技术分析发现帕立骨化醇具有免疫调节作用，帕立骨化醇治疗后肾移植受者炎症介质缓激肽减少。这些研究表明，帕立骨化醇可能通过激肽释放酶-激肽和补体系统提供额外的免疫调节作用。

3　小结
　　CKD-MBD是CKD患者常见并发症，肾移植术后仍可持续存在，是肾移植受者心血管并发症和移植肾功能减退的重要危险因素。目前一系列研究表明，帕立骨化醇治疗可降低肾移植受者的PTH水平和蛋白尿水平，减轻骨重塑和矿物质流失、抗炎和抗纤维化等多种生物学效应发挥保护作用，但仍需要进行长期大样本量研究验证帕立骨化醇对肾移植受者骨重塑和矿物质效应持续性，并确定蛋白尿的减少是否能改善肾脏和心血管结果。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王迪生.帕立骨化醇在慢性肾脏病患者肾移植术后的应用[J].中国现代药物应用,2022,16(17):189-191.

【链接】

肾移植术后矿物质和骨异常
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矿物质、维生素和植物成分对慢性肾脏病炎症和氧化应激的潜在治疗作用
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