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肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症，甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为基础，其中以他克莫司+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松方案最为普遍。但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后，近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）是一种三烯大环内酯类免疫抑制剂，主要通过特异性结合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）并磷酸化下游靶蛋白，抑制白细胞介素（IL）-2诱导的T细胞蛋白和DNA合成，阻断T细胞由G1期至S期的进程，从而发挥其免疫抑制作用。除抑制T细胞增殖外，mTORi还可通过抑制树突状细胞成熟和促进调节性T细胞增殖，诱导受者免疫耐受，减少排斥反应的发生。此外，研究发现mTORi还能减轻CNI的肾脏毒性，有效抑制肿瘤细胞生长。因此，近年来使用以mTORi为基础的免疫抑制方案逐渐增多，国内外多部指南均对肝移植受者使用mTORi给出了指导意见。
在中国器官移植发展基金会支持下，由中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专家委员会、中华医学会器官移植学分会、中国医师协会器官移植医师分会和国家肝脏移植质控中心共同制订了《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023版）》，发表于《中华移植杂志（电子版）》2023年8月第4期、《肝胆胰外科杂志》2023年9月第9期等。本《专家共识》提出专家推荐意见25条，现摘录如下以供学习参考。
【mTORi在肝移植中的免疫抑制作用】
推荐意见1：以mTORi为基础的免疫抑制方案是肝移植常用免疫抑制方案，不显著增加排斥反应、移植物失功或感染的发生率。
【mTORi在肝移植中的肾功能保护作用】
推荐意见2：对于因CNI引起肾功能不全的肝移植受者，联合使用mTORi和低剂量CNI有助于降低急性肾损伤和慢性肾脏病的发生率并显著改善肾功能。
推荐意见3：合并慢性肾脏病的肝移植受者早期（肝移植术后3个月内）由CNI转换为mTORi后，肾功能改善效果要优于晚期（肝移植术后12个月后）转换的受者。
【mTORi在肝移植中的抗肿瘤作用】
推荐意见4：肝细胞癌（HCC）肝移植术后肿瘤复发风险与CNI暴露呈剂量依赖性，因此HCC肝移植受者术后应避免大剂量CNI暴露。
推荐意见5：HCC肝移植受者术后使用mTORi显著降低肿瘤复发风险，提高总体生存率。
推荐意见6：HCC肝移植受者肿瘤复发后应及早使用mTORi，同时减少或停用CNI。
推荐意见7：mTORi联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善HCC肝移植术后肿瘤复发受者的预后，使用过程应严密观察药物不良反应。
推荐意见8：存在新发肿瘤高危因素（酒精性肝硬化、炎症性肠病、病毒感染、术前肿瘤病史和癌前病变等）的肝移植受者，以mTORi为基础的免疫抑制方案具有降低新发肿瘤发生率、提高受者生存率的潜在作用。
【mTORi在肝移植中的其他作用】
推荐意见9：对于丙型肝炎病毒（HCV）阳性、合并巨细胞病毒或多瘤病毒感染以及CNI诱导的神经毒性肝移植受者，转换为mTORi治疗有望延缓肝脏纤维化进展、降低病毒感染风险以及改善神经毒性症状。
【mTORi在肝移植中的初始治疗】
推荐意见10：在新的循证医学证据出现前，谨慎选择在肝移植术后早期（≤30d）初始使用mTORi。
推荐意见11：建议肝移植术后30d以上开始使用mTORi。如早期出现严重的CNI毒性反应，且无可用的替代方案时，也可在术后15d后开始使用mTORi并严密监测不良反应的发生。
【mTORi在肝移植中的转换治疗】
推荐意见12：为了预防或改善CNI不良反应，降低HCC复发或新发肿瘤风险，可转换mTORi联合用药或单药维持治疗；由于mTORi与其他药物可能存在相互作用，在转换初期应注意监测血药浓度。
【mTORi在肝移植中的单药维持治疗】
推荐意见13：在肝移植术后12个月内，谨慎使用mTORi单药维持治疗。
【mTORi推荐剂量和血药浓度监测】
推荐意见14：由于西罗莫司和依维莫司的分子结构和药理性质不完全相同，因此两种药物不能简单互换。
推荐意见15：（1）低剂量CNI+西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3 mg/d，血药浓度谷值维持在4～8 ng/mL；（2）无CNI+西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3 mg/d，血药浓度谷值维持在6～10 ng/mL。
推荐意见16：早期低剂量西罗莫司（血药浓度谷值维持在4～8 ng/mL）治疗可显著改善肝移植受者肾功能，延长生存时间。
推荐意见17：鉴于当前我国肝移植受者使用依维莫司的比例很低，国内各中心对适用于我国肝移植人群的依维莫司血药浓度谷值尚无统一认识，建议谨慎参考国外依维莫司的推荐剂量和血药浓度谷值，使用过程应根据受者免疫抑制状态和不良反应及时进行调整。
推荐意见18：根据西罗莫司和依维莫司不同的药物代谢动力学特点，合理选择血药浓度监测的时间和频率。
西罗莫司半衰期较长，如首剂给予负荷剂量后再予维持剂量，需在服药后3～4d进行药物血药浓度监测；如首剂仅给予维持剂量，应在第5～7天进行药物血药浓度监测。建议在调整剂量后第1个月内每周复查1次，第2个月内每2周复查1次；获得稳定的目标血药浓度后，每个月复查1次；移植时间较长、血药浓度稳定的受者可每3个月复查1次。
由于依维莫司生物利用度和代谢稳定性较西罗莫司更高，其全身清除速度快于西罗莫司，因此依维莫司半衰期（约为28h）明显短于西罗莫司。建议给予依维莫司维持剂量或调整剂量后第4～5天进行血药浓度监测。
【mTORi的不良反应及应对措施】
推荐意见19：使用mTORi的受者应每1～3个月复查血常规，如果出现血液系统不良反应≥3级并排除消化道出血、感染、炎症、恶性肿瘤或营养不良等原因后，建议mTORi减量或停药。
推荐意见20：当观察到接受mTORi治疗的肝移植受者血脂水平高于正常值上限时，应重视血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用mTORi。
推荐意见21：对于患有糖尿病、营养不良［体质指数（BMI）<20kg/m2］和肥胖（BMI>35kg/m2）的肝移植受者，应避免早期使用mTORi；如果受者存在手术并发症、局部感染或引起切口延迟愈合因素（如留置T管或其他外引流管），建议待切口或窦道完全愈合后再使用mTORi。
推荐意见22：mTORi相关性口腔黏膜病变通常在接受mTORi治疗1周左右出现，大多数不需要停药，早期局部治疗可有效减轻疼痛、促进愈合。如果出现≥2级不良反应，建议减量或停用mTORi。
推荐意见23：重视mTORi使用前肝移植受者肺功能评估，患有中-重度肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的受者应避免使用mTORi。对使用期间明确诊断为间质性肺炎的受者，应定期行影像学和肺功能检查，根据症状严重程度分级处置。
推荐意见24：接受mTORi治疗的肝移植受者应监测24h尿蛋白定量。轻度蛋白尿可通过控制饮食和口服药物治疗；如尿蛋白继续增加，考虑减量、停用mTORi或重新联合CNI治疗。
推荐意见25：对有生育计划的男性肝移植受者，应至少提前6周停用mTORi并调整免疫抑制方案。
【结语】
mTORi从问世至今已有50余年，已逐渐发展成为兼具免疫抑制和抗肿瘤作用的多效应免疫调节剂，大量研究聚焦于mTORi能否为实体器官移植受者带来更多的生存获益。但关于mTORi（尤其是西罗莫司）应用于肝移植的具体适应证和治疗剂量仍需深入探究。如何制订科学的个体化用药方案仍需要大样本、多中心、随机对照研究等高级别的循证医学证据支持。此外，mTORi与抗肿瘤药物联用是否具有协同及增敏作用，对于HCC肝移植术后复发的受者具有较好的临床研究价值。有针对性开展相关应用研究，将进一步拓展mTORi在肝移植受者中的临床应用。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：
[1]中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专家委员会,中国医师协会器官移植医师分会,中华医学会器官移植学分会,等.肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)［J/CD］.中华移植杂志:电子版,2023,17(4):193-204.
[2]季茹,李建辉,张洪涛等.肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)[J].肝胆胰外科杂志,2023,35(09):513-524.
[3].肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023版）[J/OL].器官移植:1-16[2023-10-08].http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1665.R.20230927.1803.006.html.
《专家共识》全文地址：
https://mp.weixin.qq.com/s/Vmlnbb9ec-A8WOVVhwyDWw?scene=25#wechat_redirect
参考阅读地址：https://mp.weixin.qq.com/s/DGm5-PSWqk0IpF518z4OJw
【链接】
解读共识：肾移植术后如何合理使用mTORi？
《中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识》（2017）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75458
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发表于 2023-10-8 21:50:33