霉酚酸类药物用于肾移植受者免疫抑制治疗的快速卫生技术评估

大光

　　吗替麦考酚酯（MMF）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）是霉酚酸（MPA）的两类前体药物，可抑制T和B淋巴细胞增殖，降低肾移植（KT）术后急性排斥反应的风险，且无肾毒性。多项研究和荟萃分析显示，KT术后钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）减量或撤除后，MMF作为单独辅助免疫抑制剂具有有效性。当前不同移植中心对MPA类药物的初始剂量选择尚未统一。据文献和说明书报道，推荐KT受者的MMF和EC-MPS日剂量分别为2g、1440mg,即为标准剂量，故当大于标准剂量时为强化剂量；或使用MPA固定剂量，相应地当监测MPA浓度进行剂量调整时为调整剂量，而目前无相关MPA剂量建议指南。因此，探索初始的MPA剂量使其达到MPA的有效治疗窗，有效发挥作用，降低排斥反应或不良反应发生率具有较好的临床意义。一项研究应用快速卫生技术评估（rHTA）的方法，对MPA类药物剂量在KT受者免疫抑制治疗中的有效性、安全性及经济性进行综合评价，现摘录部分内容以供学习参考。


　　一、方法
　　系统检索PubMed、Cochrane Library、Embase及相关HTA网站，CNKI、万方和维普等数据库，由2名评价者根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后，对结果进行定性分析。检索时限为自建库起至2022年3月。经过系统检索共得到997项文献记录，经多重筛选后，根据纳入及排除标准，最终纳入4篇系统评价（SR）/Meta分析，1篇药物经济学研究。


　　二、结果
　　（一）有效性与安全性
　　（1）基于钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）治疗后，MMF vs. CNIs 1篇SR/Meta分析：首次评价MMF和CNIs分别作为KT受者免疫抑制维持治疗方案的有效性和安全性。
　　其有效性评价显示，基于CNIs治疗后，与CNIs相比，MMF增加了BPAR发生率[RR=2.05,95%CI（1.27,3.32）,P=0.003]；但该结果与亚组分析时结果不一致：基于CNIs治疗3个月后，与CNIs相比，MMF增加了BPAR发生率[RR=2.90,95%CI（1.10,7.64）,P=0.03]；但基于CNIs治疗6个月或12个月后，MMF组BPAR发生率并未增加（P>0.05）；在移植物功能障碍的受者中未发生BPAR。此外，两组间移植物丢失（包括死亡）发生率无显著差异。
　　安全性评价显示，与CNIs组相比：①肾小球滤过率：MMF组能显著改善基于CNIs治疗后的肾小球滤过率[MD=8.47,95%CI（7.79,9.14）,P<0.00001]；亚组分析结果显示一致（P均<0.05）。②蛋白尿：MMF组降低了KT受者蛋白尿的发生率[RR=0.63,95%CI（0.43,0.92）,P=0.02]。③贫血和腹泻：MMF分别增加了贫血[RR=2.36,95%CI（1.46,3.81）,P=0.0005]和腹泻[RR=5.36,95%CI（2.66,10.80）,P=0.00001]的发生率。④两组间感染和恶性肿瘤发生率相似。
　　（2）MPA强化剂量 vs. MPA标准剂量
　　2项SR/Meta分析比较了MPA类药物强化剂量与标准剂量在成年KT受者免疫抑制治疗中的有效性和安全性。
　　根据AMSTAR量表的评价结果，有效性评价显示，与MPA标准剂量组相比，强化剂量组BPAR发生率显著降低[RR=0.65,95%CI（0.48,0.89）,P=0.007]，当按药物（MMF和EC-MPS）进行亚组分析时BPAR发生率均显著降低；两组间急性排斥反应、治疗失败、移植物丢失、终止治疗及病死发生率差异无统计学意义。
　　安全性评价显示，与MPA标准剂量组相比，强化剂量组CMV感染发生率降低[RR=0.39,95%CI（0.17,0.91）,P=0.03]，但按药物（MMF和EC-MPS）进行亚组分析时，结果显示强化剂量组与标准剂量组相比，CMV感染发生率差异均无统计学意义（P>0.05）；两组间总体不良事件、胃肠道不良事件（总体）、恶心、呕吐、腹泻、感染（总体）、血液系统不良事件（总体）、白细胞减少、血小板减少及贫血发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　（3）基于MPA暴露调整剂量的浓度控制组 vs. MPA固定剂量
　　1项SR/Meta分析比较了基于MPA暴露调整剂量的MMF浓度控制组和固定剂量）组的有效性和安全性。
　　有效性评价结果显示，两组间治疗失败（定义为急性排斥反应、移植物丢失、病死或停用MMF,以上情况发生任意一种）发生率差异无统计学意义[RR=0.95,95%CI（0.82,1.10）,P=0.52]。
　　安全性评价结果显示，与固定剂量组相比，浓度控制组感染发生率较高[RR=1.16,95%CI（1.03,1.30）,P=0.01]；但两组间胃肠道总体不良事件、腹泻、贫血、白细胞减少、血小板减少和恶性肿瘤发生率差异均无统计学意义。
　　（二）经济学评价
　　1篇药物经济学研究从法国国家卫生系统的角度出发，利用APOMYGRE试验的临床，对成人KT受者术后第1年基于MPA暴露调整剂量的MMF浓度控制组与固定剂量组的剂量个体化方案进行成本-效果分析，参考了法国疾病诊断相关分类（DRGs）下的付费标准。
　　结果显示，浓度控制组与固定剂量组患者平均总费用分别为47477和46783欧元（P=0.7）,观察到每次治疗失败时增量成本-效果比为3757欧元，而该试验报道用于MPA AUC监测和剂量计算的费用为452欧元，不到总费用的1%。因此，在APOMYGRE试验中，使用有限采样策略方法进行MPA治疗药物监测（TDM）,降低了移植术后12个月内KT受者治疗失败和急性排斥反应的风险，根据MMFAUC调整剂量策略有效且费用为中性。


　　三、讨论
　　本研究共纳入4篇SR/Meta分析，1篇经济学研究。
　　有效性和安全性方面：①基于CNIs治疗6或12个月后，与CNIs相比，MMF不增加排斥风险，可改善肾小球滤过率，但增加了贫血和腹泻的发生率；②与标准剂量相比，MPA类药物强化剂量可降低BPAR和CMV感染的发生率，其余指标间差异无统计学意义；③基于MPA暴露调整剂量的MMF浓度控制组与固定剂量组相比治疗失败发生率无差异，但MMF浓度控制组总体感染发生率较高。
　　经济学研究显示，在法国KT受者术后第1年MMF浓度控制组与固定剂量组总费用间无显著差异。
　　KT术后常用的免疫维持方案为“三联免疫抑制方案”，即CNIs联合MPA类药物和（或）糖皮质激素。MPA类药物几乎无肾毒性，而CNIs的长期应用可导致肾毒性的发生，《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（2016版）》指出，诱导治疗时联合MPA可减少CNIs的用量以减轻肾毒性，但不增加排斥反应。因此在未发现新的免疫抑制剂前，未来几年的免疫抑制治疗中MPA类药物将具有较好前景。
　　MPA应用于临床时，其给药剂量应结合移植受者临床具体实际表现或依据MPA AUC进行制定和调整。近年来，已有诸多研究和Meta分析对MPA剂量的有效性和安全性展开探讨。Abdi等在222名KT受者中应用时间-事件模型研究免疫抑制疗效的预测指标，研究指出，单靠监测CNIs浓度不能充分评价KT受者的预后，而MPA暴露可能是一个更好的疗效预测指标，其与MPA药物效应的关系更为直观。且MPA类药物最新个体化治疗共识指出，建议MPA类药物进行TDM以调整给药剂量。本研究也得到与固定剂量相比，基于MPA暴露进行剂量调整的策略未显著增加治疗费用的结论，调整剂量策略将有助于免疫抑制最小化方案的实施，从而不断优化MPA个体化用药，有效预防排斥反应的发生，但MPA TDM的临床应用及获益仍在进一步探讨中，未来还需更多的高质量研究去验证。
　　小结：
　　MMF在基于CNIs免疫抑制治疗6个月后，具有一定的有效性和安全性，但MMF与CNIs相比，在KT受者长期维持免疫抑制治疗中指标改善和临床结局上存在差异，还应结合受者临床实际合理选择应用；MPA类药物强化剂量应用于KT受者时有效性、安全性与标准剂量总体相当。基于MPA暴露调整剂量的MMF浓度控制组与固定剂量组有效性总体相当，但浓度控制组的总体感染发生率较高，而两组间移植后第一年的平均总费用无显著差异。
　　该研究存在以下局限：纳入的研究较少，目前尚无HTA中英文研究报道和中国的经济学研究，仅纳入1篇关于MPA类药物剂量个体化方案的经济学研究；当前缺少基于我国人群的MPA类药物剂量或MPA与CNIs对比的临床应用研究和中国医疗背景下的经济学评价。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：吕建琼,宋沧桑,李兴德,毛盼盼,张函舒,王国徽.霉酚酸类药物用于肾移植受者免疫抑制治疗的快速卫生技术评估[J].中国药物评价,2022,39(06):515-519.


【链接】


《中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023版）》建议要点
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89117


强化剂量与标准剂量霉酚酸类药物用于成年肾移植受者有效性与安全性比较的Meta分析
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87627


霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87380