我国近10年肾移植后糖尿病危险因素的Meta分析

大光

　　移植术后糖尿病（PTDM）是指成功完成器官移植手术后，那些术前未发现血糖异常的患者出现了新发的糖尿病，也称NODAT。接受肾移植手术的患者中PTDM的发病率为2%～50%，这可导致患者移植肾的失活、心血管事件、感染等相关并发症。有研究显示肾移植术后PTDM的发生、发展受年龄、多囊肾、糖尿病家族史、体重指数（BMI）、感染、免疫抑制药物、急性排斥反应等多种危险因素影响，但不同研究之间存在很多争议。山西医科大学第一医院对我国近10年肾移植术后PTDM的危险因素进行Meta分析，可对我国肾移植术后PTDM的针对性预防及个性化管理提供参考。


　　一、文献纳入与排除标准
　　纳入标准：（1）研究类型和范围：我国（含港澳台地区）学者近10年于国内外发表的病例对照研究，我国学者指第一作者/通讯作者单位在中国（含港澳台地区）的学者；（2）研究对象：首次接受肾移植手术的患者且年龄≥18岁；（3）暴露因素：肾移植术后PTDM的危险因素；（4）结局指标：出现肾移植术后PTDM；(5）对肾移植术后PTDM有明确诊断标准的文献，最好是参照世界卫生组织或美国糖尿病协会的诊断标准。
　　排除标准：（1）重复发表的文献；（2）危险因素太少或样本量太小的文献；（3）无法获取全文、数据不完整、数据无法转换、无对照组的文献。
　　经逐层筛选后，最终纳入我国学者近10年于国内外发表的病例对照研究18篇，共包括5458例患者，其中我国肾移植术后PTDM者1106例，我国肾移植术后未发生PTDM者4352例。
　　在纳入的18项研究中，我国北方地区（秦岭淮河以北）有7项，我国南方地区（秦岭淮河以南）有11项；NOS质量评价6分的文献有7篇，7分的文献有10篇，8分的文献为1篇。


　　二、Meta分析结果
　　本研究根据不可改变危险因素和可改变危险因素将各因素的荟萃研究结果进行了分类汇总，具体可见表2和表3。


　　（一）不可改变危险因素
　　（1）年龄：纳入16篇研究，包括PTDM组1041例，非PTDM组3712例。经异质性检验（P<0.00001；I2=82%），采用随机效应模型，结果显示年龄是我国肾移植术后PTDM的危险因素[MD=6.09,95%CI(4.31,7.88),P<0.00001]。
　　（2）性别：纳入14篇研究，包括PTDM组881例，非PTDM组3541例。经异质性检验（P=0.12,I2=32%），采用固定效应模型，结果显示性别是我国肾移植术后PTDM的危险因素[OR=1.22,95%CI(1.03,1.43),P=0.02]。
　　（3）糖尿病家族史：纳入10篇研究，包括PTDM组630例，非PTDM组2776例。经异质性检验（P<0.00001,I2=91%），采用随机效应模型，结果显示糖尿病家族史是我国肾移植术后PTDM的危险因素[OR=5.56,95%CI(2.54,12.15),P<0.0001]。
　　（4）多囊肾：纳入4篇研究，包括PTDM组238例，非PTDM组988例。经异质性检验（P=0.46,I2=0%），采用固定效应模型，结果显示多囊肾不是我国肾移植术后PTDM的危险因素[OR=1.45,95%CI(0.81,2.60),P=0.21]。
　　（5）供肾来源：纳入研究6篇，包括PTDM组363例，非PTDM组1298例。经异质性检验（P=0.14,I2=40%），采用固定效应模型，结果显示供肾来源是肾我国移植术后PTDM的危险因素[OR=1.87,95%CI(1.37,2.55),P<0.0001]。
　　（二）可改变危险因素
　　（1)BMI：纳入16篇研究，包括PTDM组1041例，非PTDM组3712例。经异质性检验（P<0.00001,I2=87%），采用随机效应模型，结果显示BMI是肾移植术后PT-DM的危险因素[MD=1.76,95%CI(1.27,2.25),P<0.00001]。
　　（2）乙型肝炎病毒（HBV）感染：纳入研究5篇，包括PTDM组256例，非PTDM组1078例。经异质性检验（P=0.02,I2=67%），采用随机效应模型，结果显示HBV感染是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=2.52,95%CI(1.07,5.95),P=0.04]。
　　（3）丙型肝炎病毒（HCV）感染：纳入研究7篇，包括PTDM组382例，非PTDM组1366例。经异质性检验（P=0.32,I2=15%），采用固定效应模型，结果显示HCV感染是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=2.55,95%CI(1.67,3.88),P<0.0001]。
　　(4）巨细胞病毒（CMV）感染：纳入研究7篇[3,12,15,16,20,21,27]，包括PTDM组428例，非PTDM组1537例。经异质性检验（P=0.84,I2=0%），采用固定效应模型，结果显示CMV感染是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=1.81,95%CI(1.28,2.56),P=0.0008]。
　　（5）环孢菌素A：纳入病例对照研究8篇，包括PTDM组406例，非PTDM组1869例。经异质性检验（P<0.00001,I2=84%），采用随机效应模型，结果显示环孢菌素A是肾移植术后PTDM的保护因素[OR=0.51,95%CI(0.27,0.96),P=0.04]。
　　（6）他克莫司：纳入研究10篇，包括PTDM组619例，非PTDM组2596例。经异质性检验（P<0.00001,I2=87%），采用随机效应模型，结果显示他克莫司是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=2.34,95%CI(1.33,4.12),P=0.003]。
　　（7）急性排斥反应：纳入研究9篇，包括PTDM组414例，非PTDM组1758例。经异质性检验（P=0.20,I2=28%），采用固定效应模型，结果显示急性排斥反应是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=2.72,95%CI(2.05,3.62),P<0.00001]。
　　（8）高血压：纳入研究3篇，包括PTDM组205例，非PTDM组794例。经异质性检验（P=0.30,I2=17%），采用固定效应模型，结果显示高血压不是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=1.16,95%CI(0.81,1.67),P=0.41]。
　　（9）吸烟史：纳入研究5篇，包括PTDM组246例，非PTDM组1001例。经异质性检验（P=0.17,I2=38%），采用固定效应模型，结果显示吸烟史是肾移植术后PTDM的危险因素[OR=2.01,95%CI(1.35,3.00),P=0.0006]。
　　（三）发表偏倚结果评估
　　以性别这一因素为例构建漏斗图，其中的散点大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较低。


　　三、讨论
　　肾移植术后PTDM的发生、发展受多种因素影响，包括不可改变因素和可改变因素，不可改变因素包括年龄、糖尿病家族史、多囊肾、种族、基因多态性等，可改变因素包括BMI、急性排斥反应、免疫抑制剂、感染等。而本研究纳入了年龄、性别、糖尿病家族史、多囊肾、供肾来源、BMI、他克莫司、环孢菌素A、急性排斥反应、HBV、HCV、CMV、高血压、吸烟史等可能影响我国肾移植术后PTDM的相关因素进行了Meta分析。
　　多项研究表明年龄是肾移植术后PTDM的重要危险因素，本研究也显示年龄是我国肾移植术后PTDM发生的危险因素，这可能与年龄增大胰岛β细胞功能随之进行性下降有关。
　　目前大部分研究表明性别不是肾移植术后PT-DM的危险因素，但也有学者表明男性患者肾移植术后发生PTDM的风险是女性的1.81倍，本研究综合了14篇我国学者的研究后，发现性别是影响我国肾移植患者术后PTDM发生的危险因素，男性患者接受肾移植手术后发生PTDM的风险是女性的1.22倍，具体的原因及发病机制还需更多的研究去探索。
　　糖尿病家族史是国内外学者一直关注的一个危险因素。研究报道我国2型糖尿病家族史患者接受肾移植手术后发生PTDM的风险较无2型糖尿病家族史患者更高。而本研究提示糖尿病家族史可增加我国肾移植患者发生PTDM的风险至5.79倍，这与之前的研究结果大致相符。
　　多囊肾是否为肾移植术后PTDM的危险因素在国内外尚存争议，Prakash等研究显示多囊肾是肾移植术后PTDM的危险因素，而杨进等研究显示多囊肾并不是肾移植术后PTDM的危险因素。此次研究通过对4篇我国学者发表的病例对照研究合并分析的结果显示，多囊肾不是我国肾移植患者术后PTDM的危险因素，这可能与我国学者这方面研究较少有关，因此，需要更多我国学者来完善和补充该方面的研究。
　　目前国内多项研究表明供肾来源不是肾移植术后PTDM的危险因素，尸体供肾较活体供肾不会增加肾移植术后PTDM的发生风险，但陈敏灵等研究表明尸体供肾可增加肾移植患者术后发生PTDM风险至3.65倍。本研究荟萃分析后显示供肾来源是我国肾移植患者术后PTDM的危险因素，这可能与接受尸体供肾患者临床上激素用量较高有关。
　　多项研究显示BMI是肾移植术后PTDM的危险因素，其机制可能与肥胖刺激胰岛β细胞产生胰岛素抵抗进而导致机体血糖清除能力减弱有关。本研究对16例病例对照合并分析的结果显示，BMI是我国肾移植术后PTDM的危险因素，这与之前的文献报道结果一致。
　　感染一直是国内外学者关注的一类与肾移植术后PTDM相关的危险因素，主要包括HBV、HCV、CMV的感染，其发病机制可能与感染对胰岛β细胞的直接损伤、肝葡萄糖摄取及糖原生成减少、胰岛素受体缺陷导致的胰岛素抵抗增加有关。本研究显示HBV、HCV、CMV均为我国肾移植术后PTDM的危险因素。
　　免疫抑制剂是PTDM发生的一类危险因素，目前报道的可致PTDM的免疫抑制剂有钙调神经磷酸酶抑制剂、皮质类固醇、雷帕霉素靶蛋白抑制剂等。我国学者在他克莫司、环孢菌素A等钙调神经磷酸酶抑制剂等的研究较多，因此本研究就他克莫司和环孢菌素A这两个因素进行了荟萃分析，合并结果发现他克莫司是我国肾移植术后PTDM的危险因素，而环孢菌素A则是我国肾移植术后PTDM的保护因素，这提示临床上在免疫抑制剂选取方面尽可能使用环孢菌素A（降低PTDM风险）。
　　急性排斥反应是目前公认的肾移植PTDM的危险因素，一方面可能与患者发生急性排斥反应后大剂量使用糖皮质激素有关，此时患者由于糖皮质激素的作用会产生胰岛素抵抗，另一方面急性排斥反应可使体内糖皮质激素、生长激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等胰岛素拮抗物质水平升高，进而导致机体血糖水平升高，本研究对我国9项病例对照研究合并分析的结果显示，急性排斥反应可使我国肾移植术后PTDM发生的风险增加2.72倍。
　　目前我国高血压影响肾移植术后PTDM发生的相关文献报道较少，从理论机制上看，高血压患者由于同型半胱氨酸升高可引起多种炎性因子的分泌，会使脂肪组织功能异常，促进机体抵抗素的产生与分泌，进而导致炎性反应发生与胰岛素抵抗。本研究纳入了3篇国内文献，合并结果显示高血压不是我国肾移植术后PTDM的危险因素，因此仍需要更多的研究来探索。此外本研究还发现吸烟史是我国肾移植术后PTDM的危险因素，这提示我国接受肾移植手术的患者要戒烟。
　　研究局限性：
　　本研究纳入的文献类型为病例对照研究，论证强度低于随机对照研究、队列研究等研究类型。本研究纳入的部分文献样本量较小或分析的危险因素数量较少，这对探究其与我国肾移植术后PTDM的关联造成了一定的不确定性。因此，今后还需我国更多机构开展大样本及更多因素的相关研究，来进一步明确我国肾移植术后PTDM的相关危险因素。
　　综上所述，年龄、性别、糖尿病家族史、供肾来源、BMI、HBV、HCV、CMV、他克莫司、急性排斥反应、吸烟史是我国肾移植术后PTDM的危险因素，环孢菌素A是我国肾移植术后PTDM的保护因素，临床上医务工作者们应该注意这些因素的影响，此外我国学者有待进一步开展更多论证强度高的相关研究来进一步证实这些因素的影响。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：夏漫城, 朱连云, 吕定阳, 周慧宇, 双卫兵. 我国近10年肾移植术后PTDM危险因素的Meta分析[J]. 海南医学院学报, 2022, 28 (20): 1567-1578.


【链接】


器官移植术后糖尿病的危险因素
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87223


摘读：中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85719


肾移植术后糖尿病的干预方式研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88413


成年肾移植术后新发糖尿病病人血糖管理的最佳证据总结
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88315