肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素的系统评价与Meta分析

大光

　　新疆医科大学第一附属医院泌尿中心一项系统评价与Meta分析共纳入29项研究，包括7978例受者（文献时间截止2022年8月20日），探讨肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素。
　　Meta分析结果显示：
　　①肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内合并病死率为19%，95%CI为15%-23%。
　　②年龄≥60岁（OR＝1.09，95%CI：1.06-1.13）、有糖尿病病史（OR＝1.49，95%CI：1.26-1.76）、心血管疾病病史（OR＝1.88，95%CI：1.33-2.65）、发生急性肾损伤（OR＝3.46，95%CI：1.35-8.89）、出现呼吸困难症状（OR＝2.17，95%CI：1.38-3.42）、高血红蛋白（OR＝1.09，95%CI：1.00-1.19）、使用霉酚酸制剂（OR＝1.18，95%CI：1.02-1.37）、使用抗生素（OR＝7.26，95%CI：2.11-25.07）是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的危险因素（P<0.05）。
　　③出现腹泻症状（OR＝0.57，95%CI：0.34-0.96）和高肾小球滤过率（OR＝0.95，95%CI：0.92-0.98）是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的保护因素（P<0.05）。
　　研究者分析：
　　(1)一般因素的影响
　　本次研究中，年龄≥60岁是明确的死亡危险因素。原因可能有两点：一是老年人群肺泡巨噬细胞的增加和高炎状态加速了新型冠状病毒感染的早期进展；二是老年受者使用免疫抑制剂的时间更长，这导致其发生严重感染事件的可能性显著上升。
　　此外，与之前Udomkarnjananun等的研究一样，本次研究并没有发现BMI、移植时间与死亡之间的联系。
　　(2)疾病因素及合并症状的影响
　　相较于其他新型冠状病毒感染受者，肾移植术后新型冠状病毒感染受者的急性肾损伤（AKI）发生率更高。可能的原因是细胞因子风暴造成的肾灌注减少及肾小管损伤。有研究认为，新型冠状病毒感染者发生AKI是预后不良的表现。本次研究进一步证实了这一点。此外，机体的高凝、低血容量、低氧状态可能加剧合并AKI受者的死亡风险。
　　研究认为，糖尿病、心血管疾病、高血压等慢性疾病是新型冠状病毒感染者预后不良的危险因素。这与我们的研究结果基本一致。然而，年龄对疾病因素的作用有间接影响。相对年轻的肾移植人群的合并疾病更少，病死率较低，且合并疾病并不会增加该人群的死亡风险。
　　值得注意的是，本次研究中新型冠状病毒感染引起的腹泻或其他胃肠道反应与更好的疾病预后相关，这与本次研究纳入的几项大型国际队列研究结果一致。新型冠状病毒对血管紧张素转化酶Ⅱ和跨膜蛋白酶丝氨酸Ⅱ受体有很强的亲和力，尤其是在胃肠道细胞中，病毒与血管紧张素转化酶Ⅱ有较高的结合效率。病毒通过受体进入细胞，而受体在胃肠道细胞中大量表达通过促炎细胞因子激活和肠道菌群变化导致了腹泻。病毒通过胃肠道快速清除或肠道反应受到特异性免疫细胞的刺激可能是腹泻症状成为保护因素的潜在机制。
　　(3)实验室指标因素的影响
　　炎症反应在新型冠状病毒感染的发病与康复过程中发挥着关键作用，研究表明，C反应蛋白、红细胞沉降率、铁蛋白、D-二聚体和白细胞介素-6等炎症标志物的水平升高与重症新型冠状病毒感染受者的死亡有关。然而，本次研究仅发现血红蛋白升高是危险因素。
　　研究表明，新型冠状病毒感染者更可能发生贫血（即低血红蛋白），而低血红蛋白也被认为增加了新型冠状病毒感染者的死亡风险。血红蛋白浓度作为血液携氧能力的决定因素之一，直接影响了发生急性呼吸窘迫综合征患者的预后。这一结果与本次研究结果存在矛盾，一方面，这可能是肾移植受者使用的药物所致，免疫抑制剂的使用、ACEI/ARB药物的使用均可以导致血红蛋白的降低。尽管本次研究并没有发现免疫抑制剂的使用对受者死亡的影响，但ACEI/ARB类药物对新型冠状病毒感染受者临床预后的改善作用已经得到证实。因此，使用药物导致的低血红蛋白使受者有获得更好预后的可能。另一方面，肾移植术后受者血红蛋白变化存在多样性。移植后肾功能、铁水平和促红细胞生成素水平的延迟恢复等均可能导致血红蛋白降低；相反，未进行自体肾切除术、移植肾动脉狭窄和移植后无排斥反应的受者更易发生移植后红细胞增多症。本次研究中，血红蛋白因素相关研究仅纳入2篇，且异质性检验结果为0，同质性较高。因此，高血红蛋白的死亡风险可能仅局限于某一部分人群。
　　此外，本次研究纳入的大多数研究结果支持炎性反应观点，但纳入研究的数量限制可能导致本次研究的结果出现了偏移。与此同时，淋巴细胞减少已经成为新型冠状病毒感染者预后不良的潜在预测因子 。淋巴细胞减少可能导致患者免疫功能缺陷，从而合并其他病毒、细菌的感染。因此，针对淋巴细胞持续减少的患者，应常规进行巨细胞病毒、BK病毒的筛查，并对患者进行及时的干预治疗。
　　(4)药物因素的影响
　　早前，Daoud等发现钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂和霉酚酸制剂可以在体外对新型冠状病毒产生抑制。此外，美国的一项多中心队列研究比较了实体器官移植受者与非实体器官移植新型冠状病毒感染重症受者的短期预后，发现两组队列受者在ICU住院28d内的病死率接近（40%比43%）。研究认为，糖皮质激素通过减少受者促炎细胞因子激活，减少了细胞因子释放综合征的发生，从而改善了移植受者的预后 。然而，本次研究并没有发现糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂与mTOR抑制剂对死亡事件的任何影响，但更多的使用霉酚酸制剂与更高的死亡风险相关。因此，本次研究结果支持完全停用抗增殖药物的指南建议。
　　一项基于RCT的大型Meta分析评价了抗生素作为新型冠状病毒抗病毒治疗药物的有效性和安全性，认为无论对于轻症门诊受者，还是中至重症住院受者，抗生素对受者的死亡几乎没有任何影响。本次研究结果与该研究存在差异，一方面，研究该影响因素的2篇原始文献均是新型冠状病毒流行初期（2020年3～4月）的研究，在没有明确指南的背景下，可能对危重症或合并多重感染受者广泛使用了抗生素，而这些受者在流行初期病死率较高。另一方面，Fiolet等的研究认为，羟氯喹和阿奇霉素联合使用可显著提高新型冠状病毒感染受者的病死率，该治疗方案也在2项研究中得到广泛应用。因此，本次研究中，抗生素的使用是院内死亡的危险因素。
　　研究者指出本次研究的局限性：
　　①本研究剔除了疫情初发之际的一些文献质量较低的研究或病例报告，以期提供更高级别的循证医学证据。然而，这可能导致本次研究存在一定的选择偏倚。②某些影响因素存在显著的异质性，但受限于研究数量的限制，本次研究没有进行Meta回归或亚组分析探索异质性的来源，影响因素年龄≥60岁、糖尿病病史及病死率Meta分析结果的Egger's检验结果也表明存在发表偏倚的可能性较大。因此，需要谨慎推广本次研究的部分研究结果。③本次研究并没有寻找到任何肾移植术后新型冠状病毒感染受者与新型冠状病毒特征、病毒载量相关的文献，而病毒相关因素可能是影响病死率的潜在因素。④本次研究仅纳入了英文文献，可能存在发表偏倚。因此，未来应纳入更多高质量的前瞻性研究，以进一步明确肾移植术后院内感染受者的影响因素。
　　总之，本次研究结果显示，年龄≥60岁、有糖尿病病史、心血管疾病病史、发生急性肾损伤、出现呼吸困难症状、高血红蛋白、使用霉酚酸制剂、使用抗生素是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的危险因素，出现腹泻症状和高肾小球滤过率（eGFR）是肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡的保护因素。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：地里亚尔·地里夏提,凯赛尔江·卡地尔,拜合提亚·阿扎提,米克热衣·艾孜买提,木拉提·热夏提,热衣汉·西里甫. 肾移植术后新型冠状病毒感染受者院内死亡影响因素的系统评价与Meta分析[J].中华器官移植杂志,2023,44(01)：31-39.
DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20220928-00242
https://rs.yiigle.com/cmaid/1443631
来源：【原创】中华器官移植杂志 2013-1-18
https://mp.weixin.qq.com/s/MC2fB6eip7bzr1LyvgsO7A