《中国肾脏移植受者结核病临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览

大光

　　结核病是全球最常见的高致死率的感染性疾病之一。肾脏移植受者结核病的发生率明显高于一般人群。由于免疫抑制剂的长期使用，抗结核药物的肝、肾脏毒性及其与免疫抑制剂相互的代谢干扰等因素，导致肾脏移植受者结核病诊治的复杂性明显增加，致死率也明显高于非移植的结核病患者。
　　中华医学会器官移植学分会组织制定《中国肾脏移植受者结核病临床诊疗指南（2023版）》，于2024年3月发表。本指南讨论了肾脏移植受者结核病的特点、移植前结核病的评估、移植后结核病的监测与治疗，讨论了在免疫抑制药物应用的背景下平衡结核病治疗和移植器官排斥的策略。指南共总结了10个临床问题，提出21条推荐意见。
　　现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、肾脏移植受者结核病的特点


　　（一）肾脏移植术后结核病的流行病学特点
　　由于术后长期使用免疫抑制剂，肾脏移植受者患结核病的风险是正常人群的3～24倍，发病率为0.56%～2.61%。
　　移植后结核病多发生于潜伏性结核感染的重新活化，高危因素包括使用淋巴细胞清除性抗体、强化的免疫抑制治疗、慢性肾功能不全、贫血、糖尿病、丙型病毒性肝炎、慢性肝病、高龄等。
　　相较于其他器官移植（中位时间为6～11个月），肾脏移植术后结核病发生较晚，中位时间为18.8个月。既往结核菌素皮肤试验（TST）阳性或影像学资料明确有陈旧性肺结核表现的患者，移植术后结核病发生时间较早。
　　肾脏移植术后结核病患者中，继发性肺结核占51%，血行播散性结核占33%，肺外结核占16%。
　　有文献报导肾脏移植术后结核病的病死率达19%～40%，是普通结核病患者总体病死率的10倍。
　　由于抗结核药物和免疫抑制剂之间复杂的相互作用，使移植物失功率高达33.3%。
　　（二）肾脏移植术后结核病的发病机制和病理改变  
　　与结核病相关的免疫应答机制包括固有免疫和适应性免疫，其中细胞介导的免疫应答反应和迟发性免疫应答反应是结核病发病、演变和转归的决定性因素，体液免疫的确切机制尚未阐明。
　　人体感染结核分枝杆菌（MTB）后，巨噬细胞对MTB作出反应，分泌大量细胞因子，募集淋巴细胞和单核细胞，在感染部位逐渐形成结核肉芽肿，限制MTB的扩散并有一定的杀菌作用。巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞呈递特异性抗原，以致敏T细胞，致敏的CD4+ T细胞分泌多种炎症细胞因子，激活巨噬细胞，诱导产生免疫反应和超敏反应。
　　大多数常用的免疫抑制剂会损害T细胞信号传导和抑制细胞因子的产生，既抑制异常免疫反应，又抑制正常免疫功能（免疫防御、免疫监视、免疫自稳），导致身体免疫系统紊乱或功能下降，使肾脏移植受者感染MTB后发病的几率增加。
　　在结核病的病理进程中，破坏与修复同时进行，故三种基本病理变化——炎性增生、渗出和干酪样坏死多同时存在，也可以以某一种变化为主，并且可以相互转化。当感染的MTB量少、毒力低或免疫反应较强时，出现以增生反应为主的病变。在结核性炎症的早期或机体免疫力低下、MTB数量较多、毒力或变态反应较强时，出现渗出性病变，表现为浆液性或浆液纤维素性炎。当MTB量多、毒力强、机体抵抗力低下或变态反应强烈或未适当治疗时，渗出性和增生性病变可向坏死性病变转变，肉眼下呈干酪样改变。


　　二、肾脏移植受者结核病的诊断


　　临床问题1：肾脏移植受者患结核病后有哪些临床表现？
　　推荐意见1：肾脏移植受者结核病临床症状多不典型，不同部位的结核病临床表现存在较多差异。发热是多数肾脏移植术后结核病患者（尤其是肺结核患者）的共同临床表现，常为首发症状，但不具有特异性。对于病原体不明确但仍持续发热的患者，需排除结核病的可能（推荐强度A，证据等级1c）。
　　推荐意见说明：
　　结核病典型的临床症状为发热、盗汗和体力下降。由于免疫抑制剂的使用，机体对结核分枝杆菌相关的细胞免疫应答反应减弱，甚至缺失，从而导致临床症状不典型和实验室检查灵敏度降低。
　　肾脏移植受者中，64%局灶性结核病患者以发热为首发表现，91%播散性结核病患者具有发热症状。


　　临床问题2：如何通过病原学方法诊断肾脏移植受者结核病？
　　推荐意见2：痰液、支气管冲洗液或支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活检、尿液、肺结核和肺外结核病变处行组织活检标本等发现MTB是诊断肾脏移植术后结核病的金标准，标本应送抗酸杆菌涂片、分枝杆菌分离培养、进一步菌种鉴定和药敏试验以及组织病理检测，但阳性率和培养分离率相对较低，且受标本质量的影响（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见3：Xpert结核分枝杆菌/利福平耐药检测（Xpert MTB/RIF）是一种基于Xpert技术的分子诊断试剂盒，可以同时快速检测结核分枝杆菌及是否对利福平耐药，可以在几个小时内提供检测结果，迅速指导诊断和治疗决策。试验灵敏度较高，可用于结核病初筛（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见4：Xpert和二代测序技术（NGS）对结核病均有诊断价值，Xpert联合NGS、NGS对于结核病的诊断的灵敏性均高于Xpert检测，特异性相差不大（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　结核分枝杆菌（MTB）病原学检测阳性是诊断肾脏移植术后结核病的金标准，包括抗酸染色涂片、结核分枝杆菌分离培养及分子生物学检测等，但均需分枝杆菌菌种鉴定。涂片和培养阳性率低，MTB分子学检测通过提供精确、快速的检测结果，有助于提高肾脏移植术后结核病诊断的特异性。
　　分子核酸扩增试验（NAATs）相较于传统的涂片镜检，特异性更高。世界卫生组织（WHO）推荐使用的两种快速NAATs方法为Xpert MTB/RIF Ultra（Xpert Ultra）和Xpert MTB/RIF, 其原理在于通过聚合酶链反应，扩增MTB复合体的特异性目标遗传区域，同时检测MTB和其是否对利福平耐药。Xpert Ultra使用了两种不同的多拷贝MTB靶标，提高了结核分枝杆菌检测的灵敏性。
　　随着NGS的发展，其在临床微生物检测中展现出良好的应用价值。NGS联合Xpert使用，有助于提高肾脏移植术后MTB检测的灵敏性，但特异性并无明显提升。


　　临床问题3：肾脏移植受者结核病有哪些免疫学诊断方法？
　　推荐意见5：TST[目前常用的是结核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）]、γ干扰素释放试验（IGRAs）可用于辅助诊断结核病，两者联合检测阳性率高。
　　推荐意见6：TST检测可以应用于移植前后各个阶段，48～72h硬结直径＞5mm考虑阳性结果（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　虽然临床诊断中病原学检测是最为直接的证据，但仍推荐采用细胞免疫学检测对肾脏移植供、受者进行结核病筛查。需注意，由于免疫抑制剂的应用，细胞免疫应答反应降低、甚至缺失，这可能会使实验室检测敏感性明显降低，进而导致结核病漏诊。
　　结核菌素皮肤试验（TST）可衡量MTB感染时细胞介导的免疫应答反应，但在接种过卡介苗的患者中存在特异性交叉反应；IGRAs是基于血液样本进行的体外试验，其原理是快速诱导感染过MTB的记忆性T淋巴细胞产生针对抗原的IFN-γ。PPD是目前常用的TST，其在移植前后各个阶段均可使用，通过观察硬结直径来判定结果。
　　常用的两种IGRAs为QuantiFERON和T-SPOT.TB，前者通过酶联免疫吸附试验（ ELISA）检测全血IFN-γ；T-SPOT.TB采用MTB特异性抗原刺激效应T细胞致使其分泌IFN-γ，再通过酶联免疫吸附点（ELISpot）平台检测产生IFN-γ的单个T细胞。在发现潜在MTB感染方面，IGRAs特异性优于PPD。
　　临床上TST和IGRAs联合检测诊断结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）或结核病的灵敏度高于单独检测，IGRAs和TST筛查后呈阳性结果的患者肾脏移植术后进展为结核病的风险仍需更多的纵向研究来评价。


　　临床问题4：如何通过影像学方法诊断肾脏移植受者结核病？
　　推荐意见7：影像学检查是肾脏移植术后结核病的重要诊断手段，特别是肺结核的诊断（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见8：与非移植结核病患者相比，移植受者肺外结核较多见。各器官结核影像学表现与非移植患者类似，缺乏特异性表现，需针对具体临床病例进行综合分析（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　影像学检查具有重要的参考和补充诊断价值，是肺结核的重要诊断手段之一；肺外结核的影像学表现各异，缺乏特异性表现，需结合临床表现特点、实验室检查等进行综合分析。
　　肺结核X线常见表现：病变多发生在肺上叶尖后段、下叶背段和后基底段；呈多样性表现，可以同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变，也可伴有钙化，也可合并空洞；可伴有胸腔积液、胸膜增厚与粘连；病灶吸收慢。CT扫描具有重要的补充性诊断价值：发现胸内隐匿部位病变包括气管、支气管内病变；早期发现肺内粟粒阴影；诊断有困难的肿块、空洞、孤立结节和浸润阴影的鉴别；了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况，鉴别纵隔淋巴结结核和肿瘤；少量胸腔积液、包裹性积液、叶间积液和其他胸膜病变的检出；囊性与实体肿块的鉴别。


　　临床问题5：能否使用病理学方法诊断肾脏移植受者结核病？
　　推荐意见9：典型结核组织病理学诊断联合结核病原学依据是结核病诊断的重要标准（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　结核病的常规病理标本的诊断包括大体检查和镜下检查。
　　大体检查对结核病诊断具有提示作用，典型的大体标本呈灰黄色，质地细腻且形似奶酪的坏死组织（干酪样坏死）。
　　镜下检查典型的病变是肉芽肿伴干酪样坏死，伴有纤维结缔组织和慢性炎症细胞浸润，周边可见朗格汉斯巨细胞。镜下检查需用到特殊染色。抗酸染色是最常用于诊断结核病染色方法，染色后MTB一般呈红染的两端钝圆稍弯曲的杆状，但抗酸染色无法区分MTB和非结核分枝杆菌，需进一步行分枝杆菌菌种鉴定；网状纤维染色可用于显示组织结构是否完整，坏死的程度和范围。
　　镜下检查的病变亦可存在于其他肉芽肿性病变中，且抗酸染色不能确定是否为MTB，故结核病病理学诊断特异性不高，需联合结核病病原学依据方可诊断结核病。


　　三、肾脏移植受者结核病的治疗


　　临床问题6：如何对肾脏移植供、受者进行术前结核病风险评估？
　　推荐意见10：所有等待移植的受者及供者需尽可能详细询问卡介苗接种史、结核相关病史、结核病人接触史及TST和IGRAs筛查史；在移植术前常规对受者行胸部影像学、TST及IGRAs筛查（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见11：活动性结核病是器官捐献和移植的禁忌证（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　理论上器官移植相关的结核病有四种来源：①结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）的受者；②LTBI的供者有肾结核或肾脏潜在结核病灶；③移植术后MTB的初次暴露；④急需移植的患者具有活动性结核病。
　　及时发现、治疗LTBI供受者，以及预防移植后结核暴露，是预防移植术后结核病和降低其发病率、致死率的重要措施。因此在肾脏移植术前，应详细询问相关病史，并常规行胸部影像学、TST及IGRAs筛查。
　　活动性结核病是器官移植和捐献的禁忌证，有活动性结核病的移植肾失功的比率约为2.2%～66.6%。


　　临床问题7：如何对肾脏移植受者进行预防性抗结核治疗？
　　推荐意见12：对LTBI活体供者、受者和等待者进行预防性抗结核治疗前，均应仔细评估，以排除活动性结核病（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见13：存在LTBI的活体供者、受者和等待者的预防性治疗方案建议与普通人群基本相同（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见14：预防性抗结核治疗尽量在移植前完成，若不能在移植前完成，移植术后尽快重启；中断治疗后，需对患者病情进行密切监测，并重新评估以判断是否已转变为活动性结核病，并确定是否需要调整或延长抗结核药物治疗的时间（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）是指机体感染结核分枝杆菌后对其抗原刺激存在持续的免疫应答，但没有发生临床结核病，没有临床病原学或者影像学方面活动性结核病的证据。若患者临床上仅有TST或IGRA阳性，但没有明显症状体征及影像学表现等活动性结核的证据，提示存在LTBI可能。
　　预防性抗结核治疗是防止LTBI发展为活动性结核病的有效措施。因此，对肾脏移植供者、等待者和受者手术前后应常规进行LTBI筛查，筛查内容包括详细询问病史、体格检查及辅助检查。对存在以下情况的肾脏移植等待者或受者，应给予LTBI治疗：①TST初次试验或复强试验出现皮肤硬结直径大于等于5mm，或者IGRA阳性；②未治疗的潜伏性结核病史；③供肾来自未治疗LTBI的供者；④近期长时间密切接触活动性结核患者，即使TST或IGRA呈阴性；⑤首次和复查IGRA检测结果都不确定者。
　　三者的LTBI预防性治疗方案与普通人群基本相同，但具体方案及治疗时程需根据患者对治疗的反应性，以及肝功能、肾功能及血常规等情况综合判断决定。预防性抗结核的治疗药物因联合用药且用药疗程长，药品不良反应发生率高且难预测，如处理不当容易造成治疗中断、失败，以及诱导耐药的产生。
　　预防性治疗药物的不良反应以肝功能损害多见，肝功能损害一旦发生应遵循以下原则处理：
　　1. 综合评估监测
　　包括患者的结核病病情、肝损伤程度[包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）及胆红素等肝功能指标、肝胆超声；并排除其他原因引起的肝损害，例如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等）]、相关危险因素及全身情况等。
　　2. 药物减停指征
　　①仅ALT升高，但升高幅度＜3倍参考值上限（ULN），伴或不伴消化道症状及体征，可在密切观察下酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，并行保肝治疗；②ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2ULN，应停用包括肝损伤发生频率高的抗结核药物在内的所有可疑药物，并进行保肝治疗，密切观察；③ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状及体征，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极进行保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗和抢救措施。
　　3. 药物恢复指征
　　待肝功能恢复正常后，可重启抗结核治疗，但治疗前需重新综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度，制定合适的治疗方案。新的治疗方案应尽量选择对肝功能影响较小的、未曾使用过的抗结核药物，避免使用既往最有可能引起肝损伤的药物。调整后的新方案疗程应重新开始计算。若重新使用某种药物导致再次出现肝毒性症状和ALT升高，应考虑永久性停用此药物。
　　肾脏移植术后的免疫抑制治疗可能导致LTBI转变为活动性结核病，故预防性抗结核治疗尽量在移植前完成。如因肾脏移植术而中断的预防性治疗，应待肾脏移植受者术后病情稳定时，尽快重启治疗。中断治疗后，需对患者病情进行密切监测，重启治疗前应重新评估以判断是否已转变为活动性结核病。若转变为活动性结核病，应分析是否需要调整抗结核药物治疗的方案及时程，并且要严密监测重启治疗期间抗结核药物的不良反应（如利福平引起的急性肾衰竭）。


　　临床问题8：肾脏移植受者如若有肺结核病史，能否进行肾脏移植术？如何治疗肾脏移植受者肺结核？
　　推荐意见15：等待移植的受者有肺结核病史并接受过“联合、适量、规律及全程”治疗，病人痊愈后可以行肾脏移植术（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见16：建议对肾脏移植受者肺结核治疗使用与普通人群相同的抗结核药物治疗方案（推荐强度D，证据等级5），初治敏感肺结核患者推荐2HRZE/4HR的标准治疗方案：即4联强化用药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）2个月，然后持续用药（异烟肼和利福平）4个月（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者患有肺结核时，治疗方案通常与普通人群一致，建议采用标准联合的抗结核药物治疗方案（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核治疗）。


　　临床问题9：肾脏移植受者不同部位肺外结核病如何治疗？
　　推荐意见17：肺外结核治疗疗程推荐至少12月；中枢神经系统结核治疗疗程推荐不少于12个月；治疗周期的长短取决于对抗结核治疗的反应性和维持治疗阶段中的用药方案（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：不同部位的肺外结核推荐的治疗疗程不同，具体的药物选择和治疗方案还需根据病史、药物敏感性试验结果、肝肾功能及血常规等情况综合判断决定。


　　临床问题10：如何分析结核化学药物与免疫抑制剂之间的相互作用，监测药物浓度并调整药物的使用剂量？
　　推荐意见18：利福霉素类抗结核药物与免疫抑制剂之间的代谢干扰明显增加肾脏移植术后结核病患者抗结核治疗的复杂性，并明显增加了抗结核药物自身不良反应的发生频率（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见19：对于接受利福平治疗的受者，推荐及时监测钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）类药物的血药浓度，并增加CNI类和mTORi类药物血药浓度的监测频率，依据药物浓度监测结果及时调整免疫抑制药物的剂量（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见20：对于接受利福平治疗的受者，推荐应用提高免疫抑制剂血药浓度的药物如中药制剂五味子提取物：五酯滴丸、五酯胶囊和五酯片，避免因免疫抑制剂血药浓度过低导致的移植肾脏排斥反应的发生（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见21：可考虑使用利福布汀代替利福平，以减少利福平与CNI类药物和mTORi类药物的相互作用（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　抗结核药物与肾脏移植免疫抑制药物之间的相互作用（如表3所示）以及抗结核药物自身的不良反应会明显增加肾脏移植术后结核病治疗的复杂性。因此，在临床治疗中，我们应从抗结核治疗、肾脏排斥反应的监测和抗结核药物毒副作用防治等方面全面而综合的考虑，提出更为优化的个体化临床治疗策略。由于肾脏移植术后活动性结核病的治疗复杂且困难，肾脏移植患者术前结核病的筛查以及活动性结核病患者移植前“联合、适量、规律、全程”的治疗显得尤为重要。
　　在肾脏移植术后结核病治疗的过程中，如果在临床中没有观察到排斥反应且抗结核药物自身不良反应在可控范围内，抗结核药物应尽可能“早期、联合、适量、规律、全程”的使用，以保证抗结核治疗的临床有效性。
　　由于利福平等利福霉素类药物对肝脏药物代谢酶——肝微粒体酶（P450-3A4）具有较强的诱导作用，会加速CNI类和mTORi类药物代谢，导致CNI类和mTORi类药物浓度明显降低，增加移植肾脏排斥反应的发生机率。因此在治疗过程中不仅应增加CNI类和mTORi类药物浓度的监测频率，而且常常需要应用可以提高免疫抑制药物浓度的药物。在中国，中药类制剂五味子提取物五酯滴丸、五酯胶囊和五酯片是临床最为常见的CNI类和mTORi类药物的增效剂，可将血药浓度最高可提升常规剂量的3～5倍，避免免疫抑制药物浓度过低导致的移植肾脏排斥反应的发生。
　　利福布汀对MTB的活性与利福平相似，但其对肝微粒体酶（P450-3A4）的诱导作用远小于利福平，因此可以考虑使用利福布汀代替利福平，以维持免疫抑制剂水平。但由于利福布汀在部分结核病高发地区无法获取，因此移植后使用利福布汀的临床经验有限。





本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文来源：中华医学会器官移植学分会（2024-03-08）
地址：https://mp.weixin.qq.com/s/ZarcD8amOVAeZIvZ9FZ7xw


【链接】


中国器官移植术后结核病临床诊疗指南(2016版)
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=72833


器官移植术后结核病临床诊疗技术规范（2019版）
https://mp.weixin.qq.com/s/2m71d-RCWexAaupnpLZlag


中西医结合疗法在肾移植术后并发结核病中的应用
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85790