《肾脏移植受者高尿酸血症诊疗指南（2023版）》19条推荐意见概览

大光

　　随着我国经济的发展和人民生活水平的提高以及生活方式的改变，高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）的发病率呈逐年上升趋势，已经成为重要的公共卫生问题。肾脏移植受者HUA的发病率为25%～84%，较普通人群明显增高，影响因素包括高龄、男性、免疫抑制剂、利尿剂、肾小球滤过率（GFR）下降、遗传基因、代谢综合征、移植前透析时间和移植前HUA等。HUA不仅可影响移植肾功能，导致尿酸性肾病，还增加了痛风性关节炎、心血管疾病的发生风险，是影响移植受者和移植肾长期存活的重要危险因素。
　　近年来，HUA的诊治在不断进展，还存在众多争议，针对肾脏移植受者何时开始启动降尿酸治疗，血尿酸（SUA）控制的目标值，是否需要长期进行降尿酸治疗等，都是亟待解决的问题。为此，中华医学会器官移植学分会组织专家通过全面查找循证医学证据，明确推荐强度，制定《肾脏移植受者高尿酸血症诊疗指南（2023版）》，于2024年3月发布。本指南针对10个临床问题提出19条推荐意见，现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、肾脏移植受者高尿酸血症的诊治


　　高尿酸血症（HUA）的定义分为生物学定义和流行病学定义。
　　流行病学定义是指在正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹SUA男性和绝经后女性＞420μmol/L（7mg/dl），非绝经女性＞360μmol/L（6mg/dl）。
　　生物学定义是指正常嘌呤饮食情况下,无论性别和年龄，SUA超过420μmol/L（7mg/dl）。
　　本指南推荐生物学定义，即指成人在正常嘌呤饮食情况下，非同日2次空腹SUA水平超过420μmol/L（7mg/dl）。
　　根据无嘌呤或严格限制嘌呤饮食5天后SUA和尿液尿酸（UUA）排泄情况，并考虑到肾功能对尿酸排泄的影响，以肌酐清除率（Ccr）校正，将肾脏移植受者HUA分为排泄不良型、生成过多型和混合型（表2）。



　　临床问题1：肾脏移植受者高尿酸血症（HUA）的危险因素有哪些？
　　推荐意见1：建议关注肾脏移植相关HUA的危险因素，包括免疫抑制剂、利尿剂（推荐强度B，证据等级2b），肾小球滤过率（GFR）下降、移植前透析时间和移植前HUA等（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见2：建议有条件的肾脏移植受者可进行HUA相关基因检测（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　1. 非移植相关危险因素主要包括年龄、性别、肥胖[身体质量指数（BMI）＞28]、高脂血症、高血压、遗传基因等。
　　（1）人口统计学特征：主要指年龄、性别、肥胖。肥胖可导致胰岛素抵抗，从而激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统，产生乳酸，竞争性抑制尿酸排泄，导致SUA升高。一项针对302名肾脏移植受者的回顾性队列研究表明，HUA以老年人（P=0.038）和男性（P=0.004）为主，BMI每增加1kg/m2，HUA发生风险增加1.09倍（P=0.044），这种差异表现在绝经期前女性，绝经期后女性与男性趋于相同，其机制可能与雌激素可减少活跃的肾脏尿酸转运蛋白（UAT）的数量，使肾小管尿酸重吸收减少、尿酸盐清除率增加，从而增加绝经期前女性肾脏尿酸盐排泄有关。
　　（2）高脂血症：来自我国2项一般人群的大型流行病学研究表明，尿酸随着血清甘油三酯（TG）水平的增加而逐渐增加，其机制为脂肪酸和TG的合成及代谢需要三磷酸腺苷，后者的消耗可导致一磷酸腺苷的积累和尿酸过量合成。目前缺乏肾脏移植人群相关研究。
　　（3）高血压：多项研究报告显示，高血压引起的肾缺血可增加肾脏近端小管对尿酸的重吸收，与肾脏移植受者HUA有关。
　　（4）遗传基因：HUA是遗传和环境因素共同作用的复杂疾病，是一种多基因相关的疾病。越来越多的证据表明，遗传和环境因素在HUA的发展中起着关键作用。目前的研究集中于基础实验及一般人群，缺乏针对肾脏移植受者的研究。“ACR 2020检查表”和2016年EULAR指南中均建议对患者筛查遗传因素。
　　2. 移植相关因素 主要包括免疫抑制剂、利尿剂、单侧肾脏、GFR下降、移植前透析时间、移植前HUA病史等。
　　（1）药物因素：引起肾脏移植受者HUA的药物有硫唑嘌呤（Aza）、咪唑立宾（MZR）、他克莫司（Tac）、环孢素A（CsA）和利尿剂等。
　　①抗增殖类药物：Aza属于免疫抑制剂，其在人体内分解为6-巯基嘌呤（6-MP），并渗入DNA内引起细胞障碍，释放氮化合物尿酸至血液中，导致SUA上升。来自我国单中心3102例肾脏移植受者的临床分析结果提示Aza较吗替麦考酚酯HUA发生率高（48.3% vs. 23.4%, P＜0.05）。
　　MZR是肾脏移植术后较为常用的免疫抑制剂，其主要副作用是HUA，这与MZR影响嘌呤代谢有关。一项纳入12项随机对照研究1103名肾脏移植受者的META分析提示，MZR组HUA发生风险较高（RR 1.79, 95%CI 1.17～2.75, P=0.007）。
　　②钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物：CNI类药物（Tac和CsA）是肾脏移植术后常用的免疫抑制剂，Tac和CsA均可导致肾脏移植受者HUA的发生。国外一项297例肾脏移植受者的队列研究提示CsA组的HUA比Aza组更常见（84% vs. 30%, P=0.0001）。CsA可使入球小动脉收缩引起缺血障碍，继而引起GFR降低，使尿酸排泄不良；Tac通过血管收缩、内皮素-1释放增加、一氧化氮（NO）生成降低等肾血管障碍机制升高SUA；CNI类药物促进尿酸再吸收也是引起HUA的原因之一。
　　③利尿剂：利尿剂是肾脏移植术后常用药。多项针对肾脏移植受者的队列研究显示，利尿剂与肾脏移植受者HUA发生风险直接相关。一项纳入144例肾脏移植受者的队列研究提示，利尿剂使用增加HUA的发生风险（OR=4.23 95%CI 1.51～11.9）。噻嗪类利尿剂和袢利尿剂可与肾有机阴离子转运蛋白（OAT）相互作用，通过OAT1和OAT3从血液中进入近端管状细胞，与尿酸竞争，减少尿酸排泄并增加HUA的风险。此外，利尿剂还可能引起血容量不足，致近端肾小管重吸收尿酸增加。
　　（2）单侧肾脏：肾脏移植通常为单侧供肾，受者只有一个肾脏发挥功能，且部分受者移植肾GFR和CCr低于正常甚至处于较低水平，导致尿酸排泄不良型HUA。
　　（3）GFR下降：HUA既是肾脏移植受者GFR降低的结果，也是其原因。研究显示，HUA与肾脏移植受者的估计肾小球滤过率（eGFR）下降显著相关，eGFR降低［＜60ml/(min·1.73m2)］是肾脏移植后1年HUA的危险因素。由于尿酸主要由肾脏排泄，因此随着GFR下降，SUA随之升高，同时，HUA诱发肾小球前血管动脉病，损伤入球小动脉的自身调节反应，导致肾小球高压力和eGFR下降，最终可导致移植肾失功。
　　（4）移植前透析时间：多项研究表明，移植前透析时间较长与肾脏移植后HUA有关。其发生机制尚不明确，可能由于终末期肾病（ESRD）患者在移植前后常常并发甲状旁腺功能亢进症（SHPT），从而导致尿酸盐吸收增加引起HUA，此外，血液透析过程中，机体组织不可避免的暴露在缺氧和氧化应激状态下，导致次黄嘌呤的增加，从而通过黄嘌呤氧化酶（XO）转化为尿酸。因此，移植前长期透析是肾脏移植后HUA的危险因素。
　　（5）移植前HUA病史：移植前预先存在的HUA病史与肾脏移植后HUA有关，移植前HUA诱导的炎症、氧化应激、内皮功能障碍可能与移植后HUA关。


　　临床问题2：肾脏移植受者高尿酸血症（HUA）有何临床危害？
　　推荐意见3：建议关注肾脏移植受者HUA的临床危害，HUA是移植肾脏损害（推荐强度B，证据等级2a）、心血管疾病和移植后糖尿病（推荐强度B，证据等级2b）的独立危险因素。
　　推荐意见说明：
　　1. HUA与移植肾脏损害
　　（1）多项研究证实HUA促进慢性肾脏病（CKD）的进展，HUA与CKD发生风险及死亡率存在J型关联。我国一项纳入28项对列研究18224名肾脏移植受者的META分析提示，在肾脏移植早期，HUA组和SUA正常组在eGFR、移植物丢失风险和移植受者死亡率方面无统计学差异，但SUA水平升高可导致远期eGFR下降（12～36月，P＜0.00001；36～60月，P＜0.0001；≥60月，P=0.0006），增加移植物丢失（60～84月，HR=1.55，95%CI 1.21～1.98，P=0.0006；＞84月，HR=1.69，95%CI 1.29～2.22，P=0.0001）和移植受者死亡（60～84月，HR=1.55，95%CI 1.21～1.98，P=0.0006；＞84月，HR=1.69，95%CI 1.29～2.22，P=0.0001）的风险。国内一项研究显示，肾脏移植受者无症状HUA可导致移植肾功能受损。多项研究表明降低SUA可以预防移植肾功能丧失和血管损伤。
　　（2）HUA主要通过肾脏炎症、氧化应激、内皮功能障碍诱导肾损伤。
　　①炎症、氧化应激：HUA导致细胞外液中尿酸钠（MSU）晶体的形成和沉积，MSU晶体被模式识别受体识别为损伤相关分子模式，从而激活炎症反应。MSU晶体可刺激巨噬细胞分泌IL-1β，触发促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联反应，将中性粒细胞和其他炎症细胞重新聚集到MSU晶体沉积部位，导致肾小管损伤和蛋白尿。当SUA水平升高时，相应的MSU水平饱和，MSU晶体的形成和沉积可导致肾结石，而尿pH值低（＜ 5.5）是MSU结晶和结石形成的最重要因素。此外，MSU晶体还可能通过直接作用于B细胞和T细胞介导体液和细胞免疫导致移植肾不良预后。
　　②内皮功能障碍：HUA诱导的内皮功能障碍可能通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统、抑制神经元一氧化氮合酶和刺激血管平滑肌细胞的增殖而加重肾损伤。
　　2. HUA与肾脏移植受者的心血管疾病
　　（1）心血管疾病（CVD）与HUA之间往往相互作用。HUA引起心血管风险的机制为尿酸通过刺激肾素-血管紧张素系统引起心血管疾病，作为介导的桥接机制启动或加强心血管危险因素对血管组织和心肌的有害影响。
　　（2）多个观察性研究表明，HUA与不良心血管结局有关，是心血管疾病发病率和死亡率的独立危险因素，降尿酸治疗可降低心血管风险。一项纳入2200名肾脏移植受者随访7.4年的研究提示，SUA与肾脏移植受者的心血管和全因死亡率呈J形关联。
　　（3）大量证据证实，在一般人群中，SUA水平升高与高血压相对风险增加之间的关联独立于传统高血压危险因素。关于肾脏移植受者SUA与高血压的研究少，仅见一项纳入464例肾脏移植受者的单中心回顾分析提示，HUA在肾脏移植受者中很常见，但与血压无关，有待于进一步深入研究。
　　3. HUA与移植后糖尿病（PTDM）
　　PTDM主要致病机制是胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，氧化应激和慢性炎症反应在PTDM发展的病理生理机制中起着重要作用。高浓度SUA水平可影响糖代谢相关酶、诱导氧化应激、引起内皮功能障碍，进而出现外周胰岛素抵抗，最终导致血糖紊乱。国外的一项524名肾脏移植受者的前瞻性队列研究提示，SUA与PTDM发生相关（HR 1.75，95%CI 1.36～2.26；P＜0.001）。我国的研究也指出SUA与PTDM显著相关。


　　临床问题3：肾脏移植受者无症状高尿酸血症（HUA）是否需要治疗？治疗时机？
　　推荐意见4：建议无症状HUA肾脏移植受者给予降尿酸治疗，治疗起点为SUA超过420μmol/L （7mg/dl）（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　1. 无症状HUA是否需要治疗
　　由于证据不足，各国的推荐意见各不相同。近年来，越来越多的研究提示在肾脏移植受者中，无症状HUA与移植肾丢失和心血管疾病有关。来自我国的META分析纳入28项研究18224例HUA肾脏移植受者，结果提示HUA影响肾脏移植受者远期存活，并建议对于无症状HUA肾脏移植受者进行强化治疗。鉴于降尿酸治疗潜在的临床获益，建议无症状HUA肾脏移植受者给予降尿酸治疗，因缺乏肾脏移植受者无症状HUA启动治疗的相关研究，建议可选择HUA的诊断标准，即SUA超过420μmol/L （7mg/dl）作为治疗起点。
　　2. 无症状HUA的控制目标
　　对于肾脏移植受者无症状HUA的理想控制目标并没有相关的大型研究，本指南不做推荐，结合一般人群的研究，可参考的理想控制目标为≤360μmol/L（6mg/dl），但不应低于180μmol/L（3mg/dl）。


　　临床问题4：肾脏移植受者高尿酸血症（HUA）如何进行生活方式管理？
　　推荐意见5：建议HUA肾脏移植受者可调整饮食、限酒、控制体重、适量运动锻炼等（推荐强度B，证据等级2c）；推荐HUA肾脏移植受者不必严格控制高嘌呤饮食（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　目前关于肾脏移植受者HUA生活方式的相关研究较少，所以本指南主要借鉴一般人群研究。
　　1. 调整饮食
　　一项纳入113名肾脏移植受者的横断面研究提示，动物蛋白摄入量与SUA呈正相关，而植物蛋白摄入量以及咖啡因则与SUA呈负相关。
　　另一项纳入55名肾脏移植受者的研究提示摄入果糖后SUA浓度（P＜0.001）显著增高。
　　近年来研究显示，严格限制嘌呤饮食使SUA下降不超过59μmol/L（1mg/dl），低嘌呤饮食对降低SUA水平的长期有效性仍不清楚，患者亦很难坚持长期严格饮食控制。
　　国外纳入5项队列研究的Meta分析表明，与遗传基因变异相比，饮食对于HUA的影响微乎其微，特定食物和特定饮食占SUA水平变化不到1%，24%归因于遗传变异。
　　对于肾脏移植受者来说，除了与普通人群相同的因素之外，肾脏移植相关因素（如：单个肾脏、eGFR下降、免疫抑制剂使用等）也会导致尿酸排泄减少和合成过多，增加了HUA的发生风险。因此，对于肾脏移植受者来说，可调整饮食（表3），但单纯限制嘌呤摄入并不能解决SUA过高的问题。常见食物嘌呤含量分类见附表1。
　　2. 限酒
　　饮酒导致SUA水平升高是因为：①酒精的代谢增加了三磷酸腺苷的消耗导致尿酸产生增加；②酒精导致血清乳酸升高，从而减少尿酸的排泄；③酒精中含有嘌呤致尿酸产生增加。NHANES纳入14809名普通受试者，在调整HUA其他危险因素之后，啤酒和白酒的摄入量都与SUA呈正相关（P＜0.001），因此建议HUA肾脏移植受者进行限酒。




　　3. 控制体重
　　研究证实肥胖是HUA的危险因素之一，BMI与HUA的发病率呈正相关，腹型肥胖亦可以增加HUA的发病风险，减重可以降低SUA水平。来自于瑞典随访40年的前瞻性干预试验显示，减重手术可预防HUA，并使痛风发生率降低26%。因此，对于超重或肥胖的HUA肾脏移植受者建议减重。
　　4. 适当运动
　　推荐适当运动可作为HUA生活方式管理措施之一，应遵循以下原则：①规律锻炼，运动次数以每周4～5次为宜，每次20～30分钟，可采取有氧运动，如慢跑、太极拳等；②运动应从低强度开始，逐步过渡至中等强度，避免剧烈运动，以避免出汗过多导致肾血流量减少影响尿酸排泄，甚至诱发痛风发作；③运动期间或运动后应大量饮水，促进尿酸排泄，但应避免快速大量饮水，以免加重心脏负担。此外，运动后应避免冷水浴诱发痛风急性发作；④对有心血管、肺部基础疾病者，应适度降低运动强度和缩短运动时间。


　　临床问题5：肾脏移植受者高尿酸血症（HUA）如何进行药物治疗？
　　推荐意见6：推荐肾脏移植受者HUA使用黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）作为抑制尿酸生成的一线药物，包括别嘌醇（推荐强度A，证据等级1b）或非布司他（推荐强度B，证据等级2b）；建议使用苯溴马隆作为促进尿酸排泄的一线药物（推荐强度B，证据等级2b）；根据HUA的分型进行药物选择。
　　推荐意见7：抑制尿酸合成药物（别嘌醇/非布司他）治疗肾脏移植受者HUA时建议从低剂量开始服用，每2～4周逐渐调整剂量以达到SUA目标。建议初始剂量：别嘌醇≤50～100mg/d并根据eGFR进行调整，非布司他≤20mg/d。（推荐强度B，证据等级2b）
　　推荐意见8：在别嘌醇或非布司他治疗肾脏移植受者HUA时，当出现药物不耐受或不良事件或一种XOI向上剂量滴定失败后，建议两药之间可以相互替代或联合促进尿酸排泄药物（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见9：推荐别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因筛查（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　与一般人群不同，肾脏移植受者HUA治疗时必须考虑其免疫抑制剂的使用情况、移植肾的功能状况、血糖和血脂代谢的情况等，才能获得较好的预后。药物治疗方案须遵循个体化、分层、达标、长程管理的原则，所有的降尿酸药物均建议从最低剂量开始，逐渐滴定至最大耐受剂量，避免短期内SUA水平波动过大。
　　目前我国临床上常用的降尿酸药物主要包括抑制尿酸合成、促进尿酸排泄、促进尿酸分解三类。根据HUA的分型及eGFR进行科学的药物选择会使治疗效果更佳，对于24h UUA排泄率＜4200μmol/1.73m2的受者，当eGFR≥30ml/(min·1.73m2)时，建议使用促进尿酸排泄药物或抑制尿酸合成药物，当eGFR＜30ml/(min·1.73m2)时，建议使用抑制尿酸合成药物；对于24h UUA排泄率＞4200μmol/1.73m2的受者，建议选择抑制尿酸合成的药物；若为混合型HUA受者，可选择两种药物联合治疗。同时，还需结合病因、合并症以及肝、肾功能状况进行药物选择，并注意药物的相互作用。
　　1. 抑制尿酸合成药物
　　目前常用的是XOI，通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO）活性，阻断次黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，从而降低SUA水平。包括别嘌醇及非布司他。现有证据表明别嘌醇和非布司他在降低SUA水平的同时，有助于延缓移植肾功能下降进程，改善GFR。
　　（1）别嘌醇：
　　由于别嘌醇主要代谢产物羟嘌呤醇通过肾脏排泄，因此需根据肾脏功能调整其用药剂量。ADOPTR研究（一项随机、安慰剂、对照研究）共纳入245名肾脏移植受者，随机接受别嘌醇300mg/d（124名）和安慰剂（121名），结果显示，别嘌醇组的平均SUA水平、eGFR和尿白蛋白/肌酐比值显著改善（P＜0.001），提示别嘌醇降低SUA的同时改善移植肾功能并减少蛋白尿，安全性良好。
　　①用法用量：目前各指南对于肾脏移植受者并无剂量推荐，且无相关的大型研究及循证证据。参照2023版《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》，对于移植肾功能正常者，推荐成人初始剂量为50～100mg/d，每2～4周测SUA水平1次，未达标者每次可递增50～100mg。对于移植肾功能不全者，建议根据eGFR调整用量（表4）,重度移植肾功能不全者（eGFR＜15ml/(min·1.73m2)禁用。当别嘌醇向上剂量滴定失败后应考虑换用另一种XOI或联合使用促进尿酸排泄的药物。
　　②不良反应：别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎、重症多形红斑型药疹、中毒性表皮坏死松解症等超敏反应综合征（AHS）。HLA-B*5801基因阳性、老年、大剂量起始应用别嘌醇、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是发生别嘌醇AHS的危险因素。由于HLA-B*5801基因阳性率在汉族中较其他人种高，因此，推荐在别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因筛查，若HLA-B*5801阳性，建议起始降尿酸治疗换用其他药物。
　　③药物相互作用：别嘌醇阻碍肝脏代谢酶CYP3A4活性，致使CsA的血药浓度上升，因此两者合用时必须慎重。
　　硫唑嘌呤（Aza）的代谢酶为XO，别嘌醇通过阻断该酶的活性抑制Aza的代谢，从而造成后者血药浓度上升，因此，两者禁忌联合使用。



　　（2）非布司他：
　　非布司他是一种新型非嘌呤选择性XOI，主要通过肝脏中的葡糖苷酸化反应代谢，并且在低浓度下通过与氧化型和还原型XO结合强烈抑制XO活性，减少尿酸生成，不影响其他嘌呤和嘧啶的合成。该药属于肝肾双通道排泄药物，在轻度至中度肾损伤中无需调整剂量，且不会导致严重不良事件，在肾功能不全和肾脏移植受者中具有较高的安全性。近年来有研究显示，非布司他可安全降低肾脏移植受者的SUA，且具有肾保护作用。目前，国内外关于非布司他在肾脏移植受者HUA应用的相关研究均为小样本、回顾性队列研究。我国回顾性队列研究结果提示，非布司他和别嘌醇对于早期（术后6月内）肾脏移植受者均可有效降低SUA，非布司他较别嘌呤醇可更快达到目标SUA水平（中位时间分别为3天和5天，P=0.002），两组移植肾功能恢复无差异，耐受性良好。另1项国内研究将别嘌醇转换为非布司他后，非布司他较别嘌醇可更有效降低SUA水平，对短期（6个月）肾功能有一定的改善作用，无不良反应。国外研究也提示相同结果。
　　①用法用量：目前各指南对于肾脏移植受者并无剂量推荐，且无相关的大型研究及循证证据。建议初始剂量≤20mg/d，2～4周后SUA不达标者，逐渐加量。轻、中度肾功能不全［eGFR 30～89ml/(min·1.73m2)］无须调整剂量，重度肾功能不全［eGFR＜30ml/(min·1.73m2)］慎用。在从低剂量逐渐加量的滴定治疗期间建议定期监测SUA（每2～4周一次），在达到SUA目标后继续监测（每3～6个月一次）。
　　②不良反应：包括肝功能损害、恶心、过敏反应等，严重肝功能损害者慎用。CARES研究指出非布司他具有严重的心血管副作用，但随后的多项研究并未发现非布司他增加心血管风险，且非布司他和别嘌醇在心血管事件方面并没有显著差异（RR 1.69，95%CI 0.54～5.34，P=0.37）。因此，可能需要更进一步临床试验以明确非布司他的心血管疾病（CVD）风险。建议在合并心、脑血管疾病的肾脏移植受者中，从小剂量起始使用非布司他，对于重度CVD患者暂不推荐使用。
　　③药物相互作用：该药同样禁止与Aza联合使用。
　　2. 促进尿酸排泄药物
　　该类药物主要通过抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低SUA水平。代表药物是苯溴马隆，该药非选择性抑制尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）、葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）的活性，主要由细胞色素氧化酶P4502C9转化，药物之间的相互作用少。
　　需要注意，eGFR＜30ml/(min·1.73m2)者慎用，肾结石和急性尿酸性肾病者禁用。在使用这类药物时，要注意多饮水和碱化尿液，后者是预防尿石症的风险管理策略。一项小样本的前瞻性研究，纳入25名CsA治疗的移植肾功能稳定的HUA受者，给予苯溴马隆（100mg/d）治疗,结果提示苯溴马隆将SUA从（579±18）μmol/L降低到（313±24）μmol/L（P＜0.0001）,尿酸的平均清除率从（5.4±0.4）%增加到（17.2±1.0）%（P＜0.001）,治疗4周后，尿液尿酸（UUA）从（2082±175）μmol/24h到（3233±232）μmol/24h，所有患者均未出现任何明显副作用。推荐使用苯溴马隆作为促进尿酸排泄的一线药物。
　　3. 促进尿酸分解药物
　　对难治性痛风、其他药物疗效不佳或存在禁忌证、血液系统恶性肿瘤或放化疗所致的急性血尿酸显著升高等，可考虑使用促进尿酸分解药物，分为重组型和非重组型，常用重组型尿酸氧化酶，如拉布立酶和普瑞凯希，目前均未在国内上市。PROTECT临床试验研究了聚乙二醇酶在肾脏移植受者的疗效和安全性，提示对于合并痛风的肾脏移植受者的应答率高达89%（16/18例），并且在研究期间未发生过敏反应或输注反应事件。不建议将其作为肾脏移植受者HUA治疗的一线用药。
　　4. 其他降尿酸药物
　　新型降尿酸药物雷西那德（RDEA594），通过抑制肾小管URAT1和有机酸转运子发挥作用，但是FDA指出雷西那德禁用于严重肾功能不全、肾脏移植受者或透析患者。目前该药尚未在国内上市。


　　临床问题6：高尿酸血症（HUA）肾脏移植受者出现合并症（高血压、糖尿病、高甘油三脂血症）时如何选择药物？
　　推荐意见10：推荐HUA肾脏移植受者合并高血压时，可选择具有降尿酸作用的降压药物RAAS阻滞剂治疗（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见11：建议HUA肾脏移植受者合并糖尿病时，可选择具有降尿酸作用的降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见12：建议HUA肾脏移植受者合并高甘油三酯血症时，可选择具有降尿酸作用的降脂药物非诺贝特治疗（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　HUA肾脏移植受者通常伴有各种合并症，包括心血管疾病、高血压、糖尿病及高脂血症等，在治疗其合并症时，可使用同时可降低SUA的药物，如：RAAS阻滞剂用于高血压，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）用于糖尿病，非诺贝特用于治疗高甘油三酯血症等。
　　1. RAAS阻滞剂
　　氯沙坦钾属于RAAS阻滞剂中的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有肾脏保护作用。我国一项纳入66名肾脏移植受者的前瞻性、随机、对照试验结果提示无论与基线相比，或与对照组（未用氯沙坦钾）相比，氯沙坦钾组SUA水平在用药后1、2、3、6月明显下降，eGFR无明显下降。CELART是一项前瞻性、开放性、多中心、对照临床试验，研究肾脏移植受者服用氯沙坦钾对心血管及移植肾功能的影响，结果显示氯沙坦钾对移植物功能和移植物纤维化的生物标志物并无影响。
　　2. SGLT-2i
　　SGLT-2i是一类新型的降糖药物，通过减少近端小管中的肾葡萄糖重吸收来增加尿糖排泄，并通过增加肾小管中的葡萄糖浓度和在近端小管的S1段排泄尿酸使其在降糖的同时增加了尿酸的排泄。国外的1项RCT研究提示与安慰剂相比，恩格列净在治疗6月时SUA显著下降（-53μmol/L, P＜0.001），最新的META分析提示SGLT-2i导致肾脏移植受者尿路感染的发生率很低，但仍然存在。
　　3. 非诺贝特
　　非诺贝特是一种过氧化物酶体增殖物激活的受体α激动剂，对高甘油三酯（TG）具有脂质调节作用，并减少糖尿病的微血管并发症，同时，由于其通过促进尿酸清除降低SUA，被推荐作为降低SUA的综合策略之一。在肾脏移植受者中，可降低SUA，但可导致移植肾功能可逆性下降。N Broeders等的小样本横断面研究纳入25名肾脏移植受者，在使用非诺贝特治疗后，移植肾功能损害的发生率为60%（15/25例），Scr从1.5mg/dl升至1.9mg/dl，其中10例受者停药后15天到3月Scr恢复至基线水平，4例未恢复。因此，对于肾脏移植受者HUA合并高TG血症时，应在密切监测Scr水平的前提下使用贝特类药物。


　　二、肾脏移植受者痛风的诊治


　　肾脏移植受者痛风的发生率为2%～13%，痛风可以在移植后复发，也可以新发，可发生在移植后几个月内或几年后，约7%的受者在移植后3年内出现新发痛风。
　　肾脏移植受者痛风的定义同一般人群，是指HUA受者关节内尿酸盐结晶沉积，导致关节炎（痛风性关节炎）。临床表现与普通人群相似，发作之前总有一段HUA期，症状包括关节炎症、红斑和活动范围减小，通常伴有剧烈疼痛或不适，与一般人群相同，男性比女性更常见，通常涉及第一跖趾关节。当HUA肾脏移植受者突发足第一跖趾、踝、足背、膝等单关节红、肿、热、痛，应考虑痛风可能，长期反复发作可逐渐累及上肢关节，可伴有痛风石形成，免疫抑制剂的维持性治疗并不能消除或减轻上述症状。
　　根据病程可将痛风分为4期，分别为：①无症状HUA期；②痛风急性发作期；③痛风发作间期；④慢性痛风石性痛风期。
　　肾脏移植受者痛风的诊断标准同普通人群。随着关节B超检查和双能CT检查逐渐普及，因中国无诊断标准，推荐参照2015年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）痛风分类标准，诊断痛风的灵敏度显著提高。诊断步骤：①第一步：纳入标准（只在符合本条件情况下，采用下列的评分体系）——至少1次外周关节或滑囊发作性肿胀、疼痛或压痛；②第二步：充分标准（如果具备，则可直接分类为痛风而无需下列其他要素）——有症状的关节或滑囊中存在单钠尿酸盐晶体（如在滑液中）或痛风石；③第三步：评分标准（不符合充分标准情况下使用）（表5）。



　　临床问题7：与普通人群相比，肾脏移植受者痛风发作的特殊危险因素有哪些？
　　推荐意见13：建议关注肾脏移植受者痛风发作的危险因素，包括免疫抑制剂（推荐强度A，证据等级1b），利尿剂、GFR下降、移植前透析时间和移植前HUA（推荐强度B，证据等级2c）等。
　　推荐意见说明：
　　现有对普通人群的研究证实，HUA是影响痛风发作的危险因素，SUA与痛风发生风险呈浓度依赖性关系。移植受者HUA的危险因素现也被认为是痛风发生的危险因素，包括有：高龄、男性、免疫抑制剂、利尿剂、eGFR下降、移植前透析时间和移植前HUA等。
　　KevinC Abbott等的一项纳入59077名肾脏移植受者的回顾性队列研究发现，年龄越大、BMI越高，移植前透析时间越长，HUA导致新发痛风的发病率越高，且男性为独立危险因素（HR 1.44，95% CI 1.25～1.67）。在一项202例活体肾移植受者的研究提示利尿剂、eGFR下降与移植后痛风发作相关。而移植前HUA也移植后痛风的危险因素。
　　针对肾脏移植受者的临床试验已经证实CsA和HUA与痛风之间的相关性。一项纳入59077例肾脏移植受者的回顾性队列研究提示，与Tac相比，CsA为肾脏移植术后新发痛风的独立危险因素（HR 1.25，95%CI 1.07～1.47）。Lin等比较了CsA和强的松（n=129）与Aza和强的松（n=168），结果显示，与Aza组相比，CsA组的HUA和痛风发生率显著升高（P=0.0001）。Abdelrahman等研究证实，CsA导致痛风的作用与其谷浓度水平和SUA水平无关，提示其易感因素可能为肾脏移植受者CsA的长期暴露，当存在其他诱发因素（如：男性、使用利尿剂等）的情况下，CsA可能会加速痛风的发作。而1项病例报告提示对于难治性痛风，将环孢素转换为他克莫司可能是有益的。
　　咪唑立宾（MZR）已经被证实是肾脏移植术后HUA发生的独立危险因素，但其是否为肾脏移植受者痛风的危险因素，未见移植相关的文献。结合咪唑立宾药品说明书，痛风的不良反应发生率不详，且未列明研究人群，故本指南对于咪唑立宾是否会增加肾脏移植受者痛风的发生不做推荐，有待进一步研究以明确。


　　临床问题8：肾脏移植受者合并痛风时降尿酸治疗时机和SUA控制理想目标如何设定？
　　推荐意见14：推荐肾脏移植受者诊断痛风后即开始降尿酸治疗并维持降尿酸治疗，维持SUA理想目标为＜360μmol/L（6mg/dl）（推荐强度A，证据等级1b）；重度痛风者推荐维持SUA理想目标为＜300μmol/L（5mg/dl），（推荐强度A，证据等级1b）；不建议将SUA水平长期维持在＜180μmol/L（3mg/dl）（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　1. 肾脏移植受者合并痛风时降尿酸治疗时机
　　大型随机对照试验表明，降尿酸治疗可降低痛风的发作频率，即尿酸钠（MSU）晶体溶解可避免痛风再次发生。有效的降尿酸治疗可减少痛风石的大小和数量并促进其消失，从而改善痛风患者的生活质量。多项研究一致表明，痛风是肾脏移植受者全因死亡及心血管死亡的危险因素，增加了移植肾功能不全的发生。因此，肾脏移植受者诊断痛风后应开始并维持降尿酸治疗。
　　2. 肾脏移植受者合并痛风时SUA控制目标
　　痛风是MSU晶体形成所致，MSU晶体溶解的速度取决于SUA水平，SUA＜360μmol/L（6mg/dl）低于MSU晶体溶解的饱和点，因此建议将痛风受者的SUA水平维持在＜360μmol/L（6mg/dl）；对于重度痛风（如：痛风石、慢性关节病、频繁发作）的肾脏移植受者，将其SUA水平降低到＜300μmol/L（5mg/dl），以促进晶体的更快溶解，直到晶体完全溶解，长期改善痛风的体征和症状；需要注意的是，在降尿酸治疗过程中应避免SUA波动幅度过大，如在稳定的降尿酸治疗过程中急性发作无需停药。未见肾脏移植受者相关研究。最近一项使用JMDC索赔数据库的回顾性队列研究显示，与SUA水平保持＞360μmol/L（6.0mg/dl）或未接受降尿酸药物治疗的患者相比，SUA水平保持≤360μmol/L（6.0mg/dl）的患者痛风发生率最低。此外，一项META分析显示，SUA水平达到＜360μmol/L（6.0mg/dl）和降尿酸治疗持续时间越长，则痛风发作次数越少。
　　由于SUA具有生理功能，研究证实，一定浓度的SUA可以预防各种神经退行性疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病症，不建议长期将SUA水平维持在＜180μmol/L（3mg/dl）。


　　临床问题9：肾脏移植受者如何缓解痛风急性发作？
　　推荐意见15：建议肾脏移植受者痛风急性发作期可配合秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素等药物抗炎治疗；建议使用局部冰敷作为辅助镇痛治疗。（推荐强度C，证据等级4）
　　推荐意见16：建议肾脏移植受者痛风急性发作期进行碱化尿液治疗，尿液PH值应≥6.0，作为预防尿石症的风险管理策略（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：
　　普通人群痛风治疗的文献很少，缺乏随机对照试验，移植受者痛风管理的数据更少。目前，无论是普通人群还是肾脏移植受者，痛风的管理往往是基于治疗方法的可行性以及医生的经验和偏好，而不是基于临床试验的证据，在痛风急性发作期均应迅速控制关节炎症状，给予卧床休息，抬高患肢、局部冷敷，积极进行抗炎治疗等综合措施。临床上常采用秋水仙碱、NSAIDs药物或糖皮质激素作为一线抗炎药物，并可同时进行降尿酸治疗。
　　1. 秋水仙碱
　　秋水仙碱可减少关节中尿酸结晶的沉积，从而减轻炎症。最宜在痛风急性发作12h内开始用药，超过36h效果明显下降。
　　预防用药：秋水仙碱可给予0.5mg/d。
　　治疗用药：建议GFR为30～60ml/min时，0.5mg，1～2次/d；GFR为15～30ml/min时，0.5mg，1次/2d；GFR＜15ml/min时禁用。
　　需要注意的是，与痛风发作时有限的获益相比，应考虑秋水仙碱可引起肌神经病变和骨髓抑制的副作用。肾脏移植受者在使用CNI类药物时可增加秋水仙碱的血药浓度，应予以注意。虽然秋水仙碱诱导的肌神经病变通常在长期使用时发生，但在肾脏移植受者中有1例继发于急性痛风发作使用时出现可逆性肌神经病变的报道。因此，建议对于使用秋水仙碱出现肌神经病变者，即使在预防剂量下也不要再次使用。
　　2. NSAIDs药物
　　普通人群痛风急性发作应尽早应用足量NASIDs的速效剂型，对于肾脏移植受者来说，尽管一些风险可能大于益处，但仍是一种有效的选择。
　　低剂量的NASIDs可抑制肾小管分泌尿酸，引起SUA浓度升高，大剂量会使尿酸从尿中排泄增加，降低尿酸。同时，大剂量NASIDs会产生更大的肾血流动力学影响和血压升高，并可导致高钾血症，肾脏移植受者应予以注意。NASIDs分为选择性和非选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，非选择性COX-2抑制剂需注意消化道溃疡、出血、穿孔等胃肠道风险；选择性COX-2抑制剂的胃肠道风险较非特异性COX抑制剂降低50%左右，但活动性消化道出血、穿孔仍是用药禁忌。
　　塞来昔布作为一种新型选择性COX-2抑制剂，与传统的NASIDs比较，对肾的影响较小，可作为肾脏移植受者痛风治疗较为安全的选择。
　　3. 皮质类固醇
　　皮质类固醇主要用于急性痛风发作伴全身症状、秋水仙碱和NASIDs无效或使用禁忌、肾功能不全者。大部分肾脏移植受者在痛风发作前已采用小剂量泼尼松/甲泼尼龙维持性治疗，因此，在急性发作时可采用增加剂量的方法，通常情况下，每天增加20～30mg的泼尼松或16～24mg的甲泼尼龙是有效的，高剂量应持续至发作消退，然后逐渐减少，以避免痛风反复发作。
　　若痛风急性发作累及大关节或口服治疗效果差时，可给予关节腔内或肌肉注射糖皮质激素，如复方倍他米松和曲安奈德，但对于肾脏移植受者应谨慎，需排除关节感染，并避免短期内反复注射，注意高血压、高血糖、高血脂、水钠潴留、感染、胃肠道出血、骨质疏松等不良反应。
　　4. 局部冰敷
　　一项小样本队列研究证明痛风急性期局部冰敷可明显减轻疼痛。尽管临床改善明显，但由于样本量小，建议使用局部冰敷作为辅助治疗。
　　5. 碱化尿液
　　低尿pH值（≤5.5）、HUA和尿量少是尿酸盐肾结石的三个主要原因。研究表明，高达11%的原发性痛风患者在促进尿酸排泄治疗期间出现了肾结石，将尿液pH值提高到≥6.0，可以使尿酸更容易溶解在尿液中，从而减少结石的形成。我国一项纳入200名痛风患者的前瞻性、随机、平行对照试验指出，应给予痛风患者碱化尿液治疗。英国风湿病学会痛风管理指南和2018年台湾痛风多学科共识均建议痛风患者应进行碱化尿液治疗。Perez-Ruiz F等指出对于痛风患者，在开始促进尿酸排泄药时，应指导患者增加液体摄入量并考虑碱化尿液。《中国肾脏移植术后高尿酸血症诊疗技术规范》指出在使用促进尿酸排泄药物治疗HUA时要进行碱化尿液，并将尿液pH应控制在6.2～6.9。
　　监测pH值的方法可使用24小时尿液进行pH测定，也可使用定时测量。
　　常用的碱化尿液药物主要有碳酸氢钠及枸橼酸盐制剂。
　　（1）枸橼酸盐制剂：包括枸橼酸钾、枸橼酸氢钾钠和枸橼酸钠。枸橼酸盐是尿中最强的内源性结石形成抑制物，同时可碱化尿液，增加尿酸在尿液中的溶解度，溶解尿酸结石并防止新结石的形成。枸橼酸钾剂量为1.08～2.16g/次，3次/d，枸橼酸钾缓释片剂量为1.08～2.16g/次，3次/d；枸橼酸氢钾钠剂量为7.5～10g/d，分3次服用；枸橼酸钠剂量为1.0～3.0g/次，4次/天，服用期间须监测尿pH值以调整剂量。其中，枸橼酸氢钾钠是临床上溶解和预防尿酸性肾结石的常用药物，急性肾损伤或慢性肾衰竭［eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）］、严重酸-碱平衡失调及肝功能不全者禁用，高钾血症时可选择使用枸橼酸钠。
　　（2）碳酸氢钠：主要通过增加血清碳酸氢根离子来调节体内酸碱紊乱，适用于肾功能不全代谢性酸中毒合并HUA的肾脏移植受者。起始剂量0.5～2.0g/次口服，1～4次/d，与其他药物相隔1～2h服用。主要不良反应为胀气、胃肠道不适。


　　临床问题10：肾脏移植受者如何预防痛风反复发作？
　　推荐意见17：建议肾脏移植受者痛风发作后应维持降尿酸治疗，预防反复发作（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见18：建议肾脏移植受者痛风发作后可在降尿酸治疗同时抗炎治疗3～6个月，预防痛风反复发作，如停药后再次急性发作，再次评估后可继续抗炎治疗，并关注与免疫抑制剂的相互作用（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见19：建议对合并痛风的肾脏移植受者进行健康教育（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　痛风是唯一一种可以治愈的慢性关节炎，肾脏移植受者痛风管理的困难在于治疗前需要考虑药物的肾损害、药物间的相互作用和毒性作用等。目前，未见预防肾脏移植受者痛风反复发作的相关研究，本指南借鉴基于普通人群的研究，给出以下几点预防痛风反复发作的建议：
　　1. 降尿酸治疗
　　目前有研究认为，采用小剂量起始、缓慢滴定的降尿酸治疗方案可减少痛风发作，随着SUA长期维持在理想范围，存在于关节、软组织和痛风石中的晶体会溶解，痛风的急性发作也会减轻。由于在肾脏移植受者中，痛风发作后往往会反复，因此应维持降尿酸治疗。可通过使用促进尿酸排泄药物和/或XOI抑制剂减少尿酸合成降尿酸治疗，对于接受降尿酸治疗临床缓解期的痛风患者（≥1年内无发作且无痛风石，建议逐渐减量降尿酸药物，而不是停用。在一项包含211例痛风患者的前瞻性队列研究中，给予5年后或最后一次痛风消退5年后停止降尿酸治疗，结果提示：在停药前SUA浓度控制良好且多年处于痛风临床缓解期的患者中，停药后13%（27/211例）的患者SUA浓度保持在＜7mg/dl且在5年的随访期间没有痛风发作，而停药后SUA浓度≥420μmol/L（7mg/dl）的患者44%（81/184例）出现痛风复发。鉴于此，为避免痛风的反复发作，如果治疗耐受性好，建议长期维持降尿酸治疗，每3～6个月评估一次SUA水平，在治疗目标尚未实现的情况下，可以考虑XOI与促进尿酸排泄药物联合治疗。
　　2. 抗炎治疗
　　对共纳入4101例普通痛风患者三项Ⅲ期临床试验数据事后分析显示，在痛风发作降尿酸治疗早期给予低剂量秋水仙碱或低剂量非甾体抗炎药进行6个月的预防性抗炎治疗比8周治疗获益，可明显降低痛风反复发作，且不增加不良事件。有研究指出，在痛风发作降尿酸治疗同时给予抗炎治疗至少3～6个月，持续时间较短的抗炎治疗与痛风反复发作相关。若停药后再次急性发作，则再次评估后继续抗炎治疗。抗炎药物的选择和使用方法同前（问题9）。
　　3. 生活方式改变和健康教育
　　生活方式改变和健康教育在痛风的管理中是至关重要的，应将对痛风患者进行生活方式、治疗目标和合并症管理方面的教育作为核心治疗措施之一。
　　（1）生活方式改变：与肾脏移植受者HUA生活方式管理相同，建议对痛风肾脏移植受者进行调整饮食、控制体重、限酒，适量运动锻炼等生活方式改变。在既往诊断痛风的患者中，饮食中突然摄入大量嘌呤会使痛风复发风险增加近24倍。在痛风的二级预防中，饮食改变可能有益，包括减少红肉、酒精（尤其是啤酒）和含糖饮料的摄入，而增加咖啡摄入量对痛风预防有益。
　　（2）健康教育：在痛风患者管理中，医患沟通不畅、患者对疾病和治疗的误解、药物依从性低是导致难以达到预期治疗目标的影响因素。通过健康教育或行为干预可提高其依从性和治疗的持久性、建立患者和家属对疾病防治的科学认识，并增强医患沟通，有益于疾病的治疗。一项纳入8项研究（5项随机对照试验和3项观察性研究）的Meta分析显示，经过健康教育，痛风患者的SUA达标率（≤360μmol/L）明显升高，SUA至少降低12μmol/L（2mg/dl），用药依从性更佳，治疗2年时痛风石发生率更低，生活质量得到改善。通过口头或书面宣传资料、健康讲座、建立微信病友群、医患沟通咨询等形式，让患者主动参与，改变其对疾病的认知、态度、信念和相关行为，是改善药物依从性和对疾病自我管理的关键，从而改善预后。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-03-21）
https://mp.weixin.qq.com/s/DUp2qIsjh84ufw6IRlrxBQ


【链接】


摘读：中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85723


高尿酸血症和痛风的那些非药物疗法
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75652


拍砖肾移植受者无症状性高尿酸血症
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87051