《肾脏移植多重耐药细菌感染临床诊疗指南（2023版）》23条推荐意见概览

大光

　　由于存在多重高危因素，包括供者来源感染、大剂量免疫抑制剂的应用、广谱抗菌药物的应用、血液透析、侵入性检查或治疗、留置导管、移植后并发症、肾功能不全、老年受者（＞60岁）、近期住院时间长等，肾脏移植受者容易罹患感染，多重耐药（multidrug resistance, MDR）细菌是其中的严重威胁。
　　大多数实体器官移植（SOT）细菌感染发生在移植后的前2个月，包括革兰氏阴性菌（GNB）和革兰氏阳性菌（GPB）感染，常见肠杆菌目细菌、铜绿假单胞菌引起的肺部感染，艰难梭菌和肠杆菌目细菌引起的消化道感染、肠杆菌目细菌、肠球菌和铜绿假单胞菌引起的尿路感染、肠杆菌目细菌、肠球菌和葡萄球菌导致的血流感染。我国的相关诊疗规范指出，约80%以上器官移植受者移植术后至少出现1次临床感染，其中供者来源性感染（DDI）中的80%为MDR细菌感染，而SOT受者一旦发生MDR细菌感染的病死率可高达40.4%。
　　在SOT患者中，高达75%的MDR-GNB分离株是由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌（ESBL-E）引起的，最主要的是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。近年来，碳青霉烯耐药病原体（CROs）因可用治疗药物少、病死率高而广受重视，在CRO流行地区，器官移植受者的CRO感染发生率高达18%，70%的死亡病例与CRO感染有关。其中CRE感染在SOT受者中的发生率在3%～10%之间，SOT患者CRE感染的病死率可高达30%～50%之间。文献报道，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的肠道定植会造成2%～27%的移植后患者感染。
　　细菌对抗菌药物耐药的机制包括：产生抗菌药物的灭活酶或钝化酶、抗菌药物的渗透障碍、抗菌药物作用靶位的改变、产生靶位保护蛋白等。产酶，如超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶等，是革兰阴性菌对β内酰胺类耐药的重要机制，在大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌目细菌中最为普遍。常见的ESBLs包括TEM、SHV、CTX-M及OXA等。碳青霉烯酶则包括KPC、IMI、GES、IMP、VIM、NDM、GIM、SIM及OXA，还包括新近报道的SPM、DIM、KHM、TMP等。
　　中华医学会器官移植学分会组织制定了《肾脏移植多重耐药细菌感染临床诊疗指南（2023版）》，于2024年3月发布。本指南讨论的耐药菌包括有：革兰阴性菌：产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌（ESBL-E）、耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）；革兰阳性菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）。本指南针对细菌耐药机制，着重围绕现有主要抗生素选择和应用，结合肾脏移植受者特点，对抗感染治疗和免疫抑制剂调整注意事项，针对16个临床问题提出了23条推荐意见（肾脏移植后尿路感染不在本指南中讨论）。现摘录相关内容以供学习参考。

　　临床问题1：我国肾脏移植受者临床送检标本培养的细菌菌株中多重耐药是否常见？
　　推荐意见1：目前分离自我国肾脏移植受者感染部位的革兰阴性菌对碳青霉烯类耐药较为常见，需高度重视。革兰阳性菌中，MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和VRE分（耐万古霉素肠球菌）离率较低。（推荐强度A，证据等级3a）
　　推荐意见说明：
　　本指南收集了全国上海、北京、西安、杭州、南昌、南宁等七家移植中心2020～2022年3年中15141份送检标本的细菌培养结果。菌株标本主要来源于血液（38.5%）、尿液（24.3%）、痰（8.4%）、引流液（7.9%）和灌洗液（5.5%）等部位。细菌检出率为21.9%（3318/15141）。细菌分布及构成见表2。1115株肠杆菌目细菌中，总碳青霉烯耐药率为26.8%（299/1115）；其中肺炎克雷伯菌的碳青霉烯耐药率为39.7%（200/504），高于大肠埃希菌（6.1%，21/347）。鲍曼不动杆菌中，CRAB（碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌）占比59.9%（106/177）。铜绿假单胞菌中，CRPA（碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌）占比35.5%（49/138）。在分离到的1151株革兰阳性菌中，仅有37株（1.1%）株MRSA和3株（0.1%）VRE。


　　中国细菌耐药监测网（CHINET）2023年上半年结果显示，肠杆菌目细菌对三代头孢菌素的耐药率维持在较高水平，其中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢噻肟（或头孢曲松）的耐药率分别为50%、44%；肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率为美罗培南30%，亚胺培南29%，大肠埃希菌对亚胺培南和美罗培南耐药率分别为1.8%和2.0%；铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为23.3%和18.5%，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为78.6%和79.5%。金黄色葡萄球菌分离株MRSA占比31.68%（5914/18 665），粪肠球菌万古霉素耐药率0.1%，屎肠球菌对万古霉素耐药率3.2%。
　　对比以上数据，我国肾脏移植受者分离到的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的碳青霉烯类耐药比例较普通人群监测数据为高，临床医生应引起重视。

　　临床问题2：怀疑肾脏移植受者存在严重MDR-GNB（多重耐药革兰氏阴性菌）感染威胁时，是否需要开展病原菌及耐药酶型快速检测？
　　推荐意见2：推荐在进行常规培养和药敏的同时，进行菌种和耐药酶型的快速检测（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题3：肾脏移植受者治疗ESBL-E（产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌目细菌）感染的首选抗菌药物是什么？
　　推荐意见3：重症感染首选碳青霉烯类，轻中度感染可选β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题4：肾脏移植受者CRE（耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌）所致尿路以外感染，没有碳青霉烯酶检测结果时如何经验性选择抗菌药物？
　　推荐意见4：首选头孢他啶/阿维巴坦，怀疑产金属类β-内酰胺酶（MBL）菌株感染时，优选方案为头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南（推荐强度B，证据等级2a）。次选多黏菌素类的联合方案，替加环素或依拉环素治疗可作为替代选择（在不涉及血流感染和尿路感染时）（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题5：肾脏移植受者CRE（耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌）感染，已明确碳青霉烯酶种类时如何选择抗菌药物？
　　推荐意见5：KPC酶或/和OXA-48酶阳性首选头孢他啶/阿维巴坦单药治疗，次选包括多黏菌素类的联合治疗，替加环素或依拉环素治疗（在不涉及血流感染和尿路感染时）（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见6：MBL（金属类β-内酰胺酶）阳性首选头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南（推荐强度B，证据等级2a），次选包括多黏菌素类的联合治疗，替加环素或依拉环素治疗（在不涉及血流感染和尿路感染时）（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题6：肾脏移植受者感染CRE（耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌）且头孢他啶/阿维巴坦耐药时怎么选择抗菌药物？
　　推荐意见7：因产金属酶而导致CRE对头孢他啶/阿维巴坦耐药参见推荐意见6；根据补充药敏和/或联合药敏结果，选择黏菌素、替加环素或依拉环素、头孢他啶/阿维巴坦为基础的联合方案（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题7：治疗肾脏移植受者CRGNB（碳青霉烯类革兰氏阴性菌）感染时，多黏菌素联合方案是否优于多黏菌素单用方案？
　　推荐意见8：对于需要选择多黏菌素治疗的患者，推荐优选多黏菌素的联合治疗方案，而非单药方案（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题8：肾脏移植受者治疗耐药铜绿假单胞菌感染如何选择抗菌药物？
　　推荐意见9：MDR-PA（多重耐药铜绿假单胞菌）对传统非碳青霉烯类β内酰胺类药物（哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南）敏感时，无论是否对碳青霉烯类敏感均优选前者，并建议采用大剂量延长输注时间的方式（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见10：对于危重患者和DTR-PA，如药敏提示菌株对头孢他啶/阿维巴坦敏感，推荐选择头孢他啶/阿维巴坦作为单药方案治疗；如不敏感，推荐根据联合药敏结果，选择以多黏菌素类药物为主联合方案。（推荐强度A，证据等级1b）
　　推荐意见说明：略

　　临床问题9：肾脏移植受者如何治疗CRAB（碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌）引起的感染？
　　推荐意见11：推荐大剂量舒巴坦(6～9g/d）联合至少一种其它药物，可考虑联合的药物包括头孢哌酮、多黏菌素B、依拉环素、替加环素、米诺环素；不推荐磷霉素和利福平用于CRAB感染的联合治疗。（推荐强度A，证据等级1b）
　　推荐意见说明：略

　　临床问题10：如何治疗肾脏移植受者嗜麦芽窄食单胞菌感染？
　　推荐意见12：建议从米诺环素/替加环素/依拉环素、左氧氟沙星、TMP-SMX（甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲噁唑）中选择使用2种药物联合治疗（推荐强度B，证据等级3b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题11：肾脏移植患者甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染时应如何选择抗菌药物？
　　推荐意见13：根据感染部位、受者对药物潜在不良反应的耐受程度，推荐选用利奈唑胺、达托霉素、万古霉素、替考拉宁单药或与磷霉素、利福平等联合治疗（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题12：肾脏移植患者万古霉素耐药肠球菌感染应如何选择抗菌药物？
　　推荐意见14：建议选用噁唑烷酮类或大剂量达托霉素治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题13：肾脏移植患者耐药细菌感染使用抗生素需要注意哪些问题？
　　推荐意见15：建议充分权衡获益与风险，慎重使用明确有肾毒性的药物，如氨基糖苷类、黏菌素类、万古霉素等（推荐强度B，证据等级2b） 。
　　推荐意见16：使用有肾毒性药物时，建议条件允许时在药物治疗浓度监测的指导下调整用药并密切监测血肌酐、尿蛋白及胱抑素C等肾损伤相关生物标志物（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见17：建议根据内生肌酐清除率或eGFR调整所有经过肾脏排泄药物的用法用量（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见18：关注免疫抑制剂与抗菌药物的相互作用，尤其是通过细胞色素P450途径代谢的抗感染药物（如环丙沙星、利福平）与CNI合用时，建议密切监测免疫抑制剂和抗感染药物的浓度并相应调整剂量（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　目前肾脏移植受者中应用有肾毒性抗菌药物所引起的急性肾功能损伤（AKI）报道不多。专家组建议：慎重使用明确有肾毒性的抗菌药物。有明确肾毒性抗菌药物主要有氨基糖苷类、黏菌素类和万古霉素。
　　常见的氨基糖苷类抗菌药物中，肾毒性新霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素。氨基糖苷类药物可引起急性肾小管坏死和远曲小管功能障碍，前者常发生于初始暴露后5～7天，表现为少尿和急性血清肌酐上升，后者主要表现为Fanconi综合征—代谢性酸中毒、低磷酸盐血症、糖尿和氨基酸尿。氨基糖苷类引起肾毒性的主要危险因素为给药间隔过密。为减轻氨基糖苷类肾损伤，建议应用肾毒性相对较小的氨基糖苷类药物，拉长给药间隙、多数氨基糖苷类可每日一次给药，根据eGFR调整剂量，以及监测氨基糖苷类血药谷浓度。
　　黏菌素类治疗窗窄，如多黏菌素E的有效治疗谷浓度为2mg/L，而血药谷浓度＞2.3mg/L是发生肾毒性的独立危险因素。黏菌素类肾毒性的典型表现为药物初始暴露后约5～7天出现的急性肾小管坏死，主要危险因素为黏菌素剂量较大（如多黏菌素E日剂量＞5mg/kg）、高龄、基础疾病严重、同时合用其它肾毒性药物。
　　万古霉素对肾功能的影响长期受到临床医生的关注，多为药物暴露后4～17天发生的急性肾小管坏死和急性间质性肾炎，临床表现为少尿、肌酐升高或非少尿性AKI合并非肾性蛋白尿等。
　　除上述药物之外，β-内酰胺类、SMZ/TMP、磺胺嘧啶、喹诺酮类、四环素类等也有引起抗菌药物相关AKI的风险。
　　肾脏移植受者应用肾毒性药物时，应密切监测肾功能。主要经肾脏排泄的药物应根据eGFR调整药物剂量（参见表3，略）；条件许可时应尽可能在药物治疗浓度靶标内调整（参见表4，略）。一般来说，在第4剂或第5剂给药前30分钟抽血测血药浓度谷值，第4或5剂给药结束后30～60分钟抽血测血药浓度峰值。氨基糖苷类的谷浓度与药物肾毒性密切相关。黏菌素血药稳态平均浓度（Css, avg）是建模后根据药物实际用法用量及所测峰谷浓度建模计算而得，与疗效密切相关。万古霉素的谷浓度与疗效密切相关。
　　传统的AKI标志物主要包括血肌酐、血尿素氮、尿蛋白、尿管型等，均受到多种因素影响。血肌酐受患者肌肉量、营养状况、年龄、体重、药物（如TMP等）诸多因素影响，同时对AKI反应较慢，往往在实际肾功能损伤数天后血肌酐才升高。血尿素氮同样受到非肾性因素影响大，如蛋白摄入、代谢状态、消化道出血、容量状态和大剂量类固醇激素等。均不是理想的AKI生物标志物。
　　近年来，研究者发现了一系列新的与抗菌药物相关肾毒性相关的生物标记物，包括胱抑素C（Cys-C）、肾损伤分子-1（KIM-1）、丛生蛋白（clusterin）、N-乙酰-β-葡糖苷酶 （NAG）、中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白（NGAL）、骨桥蛋白（OPN）、TIMP2x IGFBP7、IL-18、miRNAs等。
　　目前胱抑素C和NGAL在临床上已有较广泛的应用。胱抑素C由所有有核细胞产生，人群每日产生量较为一致；排泄过程类似肌酐，但不受种族、性别、年龄、肌肉含量等影响；也较血肌酐反应更快。2013年KDIGO指南提出：鼓励在日常临床中应用血胱抑素C这一指标。在需要精确计算药物剂量时，单纯使用血肌酐计算eGFR会因患者肌肉量低而导致结果不精确，从而导致高估eGFR。研究表明，血、尿胱抑素C可有效预测氨基糖苷类、万古霉素和黏菌素的肾毒性。
　　NGAL是一类固有免疫相关蛋白。研究者在动物缺血性AKI模型中观察到了尿NGAL升高。在儿童和成人抗生素诱导AKI患者中，均观察到尿NGAL伴随着血胱抑素C，先于血肌酐升高。因此NGAL也可作为抗菌药物相关AKI的随访指标。
　　由于移植患者往往合用他克莫司、环孢素等通过细胞色素P450途径代谢的免疫抑制剂，合用细胞色素P450诱导剂和抑制剂，需高度关注药物相互作用对抗感染药物和免疫抑制剂两方面的影响。常见的CYP450抑制剂中，用于治疗耐药菌感染的主要有CYP1A2强抑制剂环丙沙星、依诺沙星；CYP3A中抑制剂环丙沙星；CYP1A2的中诱导剂，同时也是CYP2C19的强诱导剂利福平。

　　临床问题14：肾脏移植患者耐药菌感染时免疫抑制剂如何调整？
　　推荐意见19：在肾脏移植患者耐药菌感染的治疗过程中，建议同时兼顾感染和排斥风险，通过调整免疫抑制剂实现对免疫功能的适度调控（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见20：移植早期（1个月以内）排斥风险较大，耐药菌感染时建议适当降低而不是完全暂停免疫抑制治疗。但病情危重时，可以暂停免疫抑制治疗。移植后期（2个月以上）耐药菌感染以社区或医源性感染为主，往往与免疫抑制过度有关，建议主动下调免疫抑制强度，病情较重时可以短时间暂停免疫抑制剂。（推荐强度D，证据等级5）
　　推荐意见21：需要减少或停止免疫抑制治疗时，建议首先减或停抗增殖类药物，其次在TDM（治疗药物监测）监测下适当减量CNI药物，停药需慎重考虑，最后严格控制激素的使用剂量。全过程应严密监测血像和淋巴细胞亚群绝对值计数等免疫指标，以及PCT（降钙素原）、CRP（C反应蛋白）等炎症指标，结合临床表现实时调整。（推荐强度D，证据等级5）
　　推荐意见说明：
　　感染的控制，最终依赖于机体的免疫功能，而移植后排斥反应的威胁又始终存在。目前虽然有一些检测可反映受者免疫状态，例如：免疫抑制剂血药浓度、白细胞计数和分类、淋巴细胞亚群（CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+, CD56+等）计数、血浆白蛋白和球蛋白定量以及细环病毒载量等，但没有一个单独指标被证明可以明确指导感染与排斥的临床决策。因此在移植感染患者的治疗过程中，需要两头兼顾，依据感染程度、排斥风险和免疫状态，通过调整免疫抑制剂实现对免疫功能的个体化的实时调控。具体对以下问题进行综合考量：
　　（一）是否需要降低免疫抑制强度？
　　考虑因素包括：（1）免疫抑制在感染发病机制中的作用；（2）感染可以在不降低免疫抑制的情况下解决的可能性；（3）免疫抑制降低后移植物排斥的风险。
　　一般而言，如果是因为免疫抑制过度造成的机会性感染，减少免疫抑制有利于感染控制，并且排斥的风险不大。患者感染症状较重，缺乏有效抗感染药物时，应更加积极的减少甚至暂停免疫抑制剂使用。
　　（二）如何降低免疫抑制强度？
　　免疫抑制药物由于作用机制不同，对天然免疫、获得性免疫（包括T细胞免疫和体液免疫）功能的影响不同（表5），可能相关的感染综合征也不同（表6）。因此对于不同的感染表现，应选择调整不同的免疫抑制剂类型，或在减药/停药时斟酌先后顺序。




　　移植后耐药菌重症感染的救治，需要重建天然免疫功能，可以暂停抗增殖类药物制剂，糖皮质激素在某些感染中，如肺孢子虫或新冠肺炎或肺炎链球菌脑膜炎是有益的，但因其对天然免疫功能的巨大影响，在细菌和真菌感染中应慎重使用。
　　（三）何时恢复免疫抑制治疗？
　　①微生物转阴；②PCT、CRP炎症指标恢复正常或接近正常；③影像学提示病灶炎症清除或明显好转；④淋巴细胞数量开始恢复（CD3绝对值＞400），可首先恢复CNI，并密切观察，逐步恢复其它免疫抑制剂。

　　临床问题15：如何确定肾脏移植受者抗感染疗程？
　　推荐意见22：建议肾脏移植受者尿路感染的疗程稍长于普通人群，对于其他部位感染的疗程，建议根据体温、血像、病原学、影像学、感染部位、炎症指标、免疫抑制水平等因素综合考虑（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　目前尚缺乏明确的关于肾脏移植受者出现合并细菌真菌感染时抗感染治疗疗程具体天数的临床证据。对于普通人群感染，抗感染治疗疗程通常取决于感染部位、病灶是否得到充分引流、以及病原体的耐药性。近年来开展了一系列对比相对更短的疗程是否和原有指南推荐疗程预后接近的研究，结果表明，社区获得性肺炎、女性复杂性尿路感染、革兰阴性菌血流感染、皮肤软组织感染在诊断明确、合理抗菌药物治疗、临床表现改善的情况下，短疗程和长疗程结果相近，但这些研究中，实体器官受者、尤其是肾脏移植受者患者占比较少。
　　两项研究均对比了7天对照14天疗程治疗非复杂性肠杆菌目细菌血流感染的预后，结果两组接近。其中，Yahav的研究纳入了51/604（8.4%）的SOT患者和150/604（24.8%）的免疫抑制患者，Molina等的研究纳入了11/247（4.5%）的SOT患者和31/247（12.6%）的免疫抑制患者。Nachman等的回顾性研究报道了肾脏移植受者复杂性尿路感染短疗程（6～10天）对照长疗程（11～21天）的抗感染治疗疗程，患者30天病死率和180天感染复发率接近，但该研究是一个回顾性研究，接受长疗程患者往往距离接受移植的时间更短。总的来说，对于SOT患者，建议决定抗感染治疗疗程时考虑更多细节因素，包括移植器官种类、免疫抑制程度、移植后的时间及抗排异治疗方案等。国外有指南推荐移植患者尿路感染的抗感染治疗疗程为单纯性膀胱炎5～7天，肾盂肾炎或复杂性尿路感染14～21天，均较普通人群为长。

　　临床问题16：肾脏移植受者耐药菌感染能否采用噬菌体治疗？
　　推荐意见23：噬菌体治疗目前仍处于临床试验阶段，对于肾脏移植术后耐药性、难治性细菌感染，有条件时可尝试应用（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略

本文仅学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-03-27）
https://mp.weixin.qq.com/s/mzhI-_eJOGKwB87ff30p6g

【链接】

浅谈感染管理对于肾脏移植患者预防和控制耐药菌的重要性
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=72961

恐怖：肾移植后感染超耐药菌 移植切口居然爆开了！
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75289