《肾脏移植远期系统并发症临床诊疗指南（2023版）》40条推荐意见概览

大光

　　肾脏移植是治疗终末期肾病的最佳选择，近20年来移植受者短期生存率已有大幅度提升，但长期存活率没有明显改善，移植受者远期系统并发症严重影响受者长期存活和生命质量，始终是移植界所关心的重要问题之一。经多年探索，我国对肾脏移植受者远期系统并发症的管理有了初步认识，基本掌握了诊断思路和治疗方法，意义重大。但移植界对远期并发症的把握仍存在短板，如部分疾病的概念描述不清、诊断标准不一、鉴别诊断不全，治疗方案过时等，值得进一步探讨。
　　为此，中华医学会器官移植学分会组织制定《中国肾脏移植远期系统并发症临床诊疗指南（2023版）》，于2024年4月发布。本指南讨论了血液系统（贫血、红细胞增多症、白细胞减少症、血小板减少症、噬血细胞综合征）、中枢神经系统（急性脑卒中、癫痫）、心血管系统、眼（白内障）、皮肤（痤疮、多毛症、感染、光化性角化病）及骨质疏松并发症的临床诊治经验，针对27个临床问题提出40条推荐意见。现摘录相关内容以供学习参考。


　　一、血液系统并发症


　　临床问题1：肾脏移植受者贫血的危险因素有哪些？
　　推荐意见1：推荐关注肾脏移植受者贫血，治疗前首先明确其危险因素，包括：移植肾功能减退、部分免疫抑制剂使用、细小（微小）病毒感染、铁缺乏等（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者远期贫血常见于术后半年以上，发生率为20%～51%，危险因素及原因包括：移植肾功能减退（慢性肾脏病进展）、移植肾功能延迟恢复、移植后的药物治疗、排斥反应、营养物质缺乏以及感染等（微小病毒感染详见《肾脏移植受者微小病毒B19感染临床诊疗指南》）。
　　免疫抑制剂引起贫血主要原因为骨髓抑制：霉酚酸类（MPA）、硫唑嘌呤、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）等；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）能降低红细胞压积并可导致血浆促红细胞生成素（EPO）浓度下降，可能是其引起贫血的原因。
　　此外，供者年龄较大、ABO血型系统相关溶血、女性妇科失血、营养素缺乏（铁缺乏等），抗病毒和细菌药物等也是造成肾脏移植受者贫血的因素。


　　临床问题2：肾脏移植受者贫血的治疗原则是什么？
　　推荐意见2：推荐肾脏移植受者首先查明贫血原因，针对病因治疗（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者贫血的诊断标准与非移植人群一致，但应注意细小病毒B19、epstein-barr（EB）病毒和巨细胞病毒（CMV）等所致贫血，同时监测免疫抑制药物浓度，以明确贫血病因。
　　临床上，明确肾脏移植受者贫血的病因是及时有效治疗的根本原则。治疗方法包括：使用铁剂、EPO刺激剂、低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂、调整免疫抑制方案、去除感染因素、合理应用降压药及营养支持治疗等。重度贫血受者可输注红细胞，治疗目标是恢复血红蛋白水平至12～13g/dl。


　　临床问题3：肾脏移植受者发生移植后红细胞增多症的危险因素有哪些？
　　推荐意见3：相对非移植人群，移植后红细胞增多症在肾脏移植受者中更易发病，其危险因素主要有：男性，保留原肾（移植前红细胞生成充足），肾动脉狭窄（原肾或移植肾），年龄小，移植前透析，免疫抑制剂等药物应用等，建议综合评定移植后红细胞增多症的各项危险因素，有助于明确诊断（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　移植后红细胞增多症（PTE）是指各种原因导致的单位容积血液中红细胞数、血红蛋白量或血细胞比容高于参考值（红细胞压积持续＞51%，或血红蛋白＞17g/dl，男女诊断标准一致，通常持续6个月以上）的一组综合征，大致可分为绝对性与相对性两大类，绝对性PTE又可根据病因分为原发性与继发性。
　　肾脏移植后PTE多属于继发性，好发于肾脏移植后1～2年，发病机制不明，可能与肾脏移植受者的性别、EPO绝对或相对升高（如移植前红细胞生成充足等）年龄、他克莫司等药物应用有关；另外，有报道称受者原有多囊肾者更容易发生PTE，但仍需大样本量研究进一步证实。


　　临床问题4：肾脏移植受者PTE的治疗目标及方法有哪些？
　　推荐意见4：建议肾脏移植受者PTE的治疗目标为：维持红细胞压积持续＜45%，小剂量阿司匹林抗凝以降低血栓栓塞等严重并发症风险（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见5：建议肾脏移植受者PTE首先针对病因治疗，初始治疗一般选择ACEIs/ARBs药物，若无效，则选用氨茶碱、5-HT2受体拮抗剂（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见6：若肾脏移植受者PTE需短时间内迅速降低红细胞压积，建议间断性静脉放血疗法（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者PTE的发生率为8%～20%，其中30%～40%的受者能在18～24个月内自然缓解，无需治疗，机制不明。治疗时应查明原因，对因、对症治疗，治疗目的是维持红细胞压积持续＜45%，防范血栓等严重并发症形成。
　　一项双盲、安慰剂对照的随机试验证明：低剂量阿司匹对红细胞增多增发生血管意外的价值，与安慰剂相比，每天接受100mg阿司匹林的患者3年内发生的血管事件显著减少。
　　在治疗上，首选ACEIs/ARBs类药物，此类药物可干扰红细胞生成素产生的途径进而减少红细胞生成，一般在一个月内开始生效。二线治疗可选氨茶碱等药物或静脉放血疗法，静脉放血疗法可在较短时间内使血容量降至正常，一般情况下，释放1个单位（500ml）静脉血可将红细胞压积降低3个百分点，从而症状减轻，减少出血及血栓形成机会，伴有慢性心功能不全的受者可少量多次放血。
　　对于移植受者发生PTE，可考虑将免疫抑制剂由MPA切换为mTORi。


　　临床问题5：肾脏移植受者白细胞减少症的常见危险因素有哪些？
　　推荐意见7：建议关注肾脏移植受者白细胞减少症，其危险因素包括：免疫抑制药物引起的骨髓抑制（硫唑嘌呤、MPA、环磷酰胺等）、抗胸腺球蛋白、病毒感染、抗生素药物使用（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　正常人外周血的白细胞数目是（4.0～10.0）×10^9/L，当白细胞计数持续低于4.0×10^9/L时即为白细胞减少症，骨髓穿刺可提示粒细胞再生低下或成熟障碍。临床表现无特异性，多为乏力、低热，可伴有口腔炎、中耳炎、肺炎等继发感染表现。
　　肾脏移植受者使用硫唑嘌呤、MPA、环磷酰胺等药物导致骨髓抑制、药物变态反应所致的白细胞破坏、病毒感染、抗生素和营养缺乏症（如叶酸、维生素B12缺乏）等都是肾脏移植受者白细胞减少症的常见原因和危险因素，病因诊断时应着重考虑。
　　移植后抗排斥的诱导治疗药物抗胸腺球蛋白、巨细胞病毒感染及抗病毒药物如更昔洛韦，也是引起移植人群发生白细胞减少症的常见原因。


　　临床问题6：肾脏移植受者白细胞减少症如何治疗？
　　推荐意见8：建议肾脏移植受者白细胞减少症治疗时，首先明确并去除病因，同时补充不足、刺激生长、防范感染性疾病等并发症的发生（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者白细胞减少症的治疗主要有以下3个方面：①减少或暂停对骨髓有明显抑制作用的药物；②使用升白细胞药物；③刺激骨髓增生，如重组人粒细胞集落刺激因子。
　　对病程长，白细胞减少轻微，且骨髓检查无明显粒细胞生成受抑的肾脏移植受者，只需定期随诊，不必过分依赖药物。


　　临床问题7：肾脏移植受者血小板减少症的危险因素有哪些？
　　推荐意见9：建议关注肾脏移植受者血小板减少症，其主要危险因素包括：免疫抑制药物、抗生素或抗病毒药物、病毒感染等（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　血小板减少症是肾脏移植受者常见并发症，可以发生于肾脏移植术后不同时期。免疫抑制药物（MPA、西罗莫司等）造成的骨髓抑制是肾脏移植受者血小板减少症最常见的原因。预防性使用抗生素或抗病毒药物，如磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、更昔洛韦等也是引起血小板减少症的原因。另外，巨细胞病毒、细小病毒等感染会抑制骨髓造血，或引起血小板破坏增加，这种血小板减少一般是可逆的，随着病毒感染的治愈，血小板数量多能够恢复正常。


　　临床问题8：肾脏移植受者血小板减少症有哪些临床危害？
　　推荐意见10：建议肾脏移植受者严密关注血小板减少症时的出血危害，尤其危及生命的重要脏器出血（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　血液中血小板低于100×10^9/L则可诊断为血小板减少症，可见于肾脏移植受者不同时期，常发生于移植术后1年左右，发病率约为30%。血小板减少症的临床危害主要表现为全身的出血表现，在维持血小板水平的同时，还应积极处理其他合并症，尤其是消化道出血（详见《肾脏移植受者消化系统并发症临床诊疗指南》）、颅内出血等严重合并症。


　　临床问题9：肾脏移植受者血小板减少症的治疗原则有哪些？
　　推荐意见11：建议针对血小板减少症的病因进行治疗，包括：调整免疫抑制方案、控制感染、补充维生素B12、叶酸、重组血小板生成素及输注血小板（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见12：建议肾脏移植受者因脾功能亢进引起的血小板减少症，其他治疗无效时，选择脾脏切除手术（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者血小板减少症的原因很多，并可能为多因素所致，临床上免疫抑制剂造成的骨髓抑制是移植人群中常见原因，诊断和治疗应充分考虑肾脏移植受者术后状态及用药情况，如在骨髓抑制情况下，减少或更换免疫抑制剂可使血小板计数恢复正常，同时应监测受者免疫状态，防止排斥反应。
　　由感染导致的血小板减少症应及时明确病原微生物并抗感染治疗，同时监测血小板计数，防止抗感染药物导致血小板进一步降低。维生素B12、叶酸等缺乏导致血小板减少，应及时补充。有严重出血倾向的患者，必要时可输注血小板治疗。脾功能亢进引起血小板减少症且其他治疗不能缓解时，可行脾切除术。


　　临床问题10：如何识别肾脏移植受者噬血细胞综合征？
　　推荐意见13：建议肾脏移植受者出现发热、脾大等临床表现，全血细胞减少、高甘油三酯血症等实验室检查，考虑存在噬血细胞综合征可能，应尽早识别和诊断（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　噬血细胞综合征也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，是一类原发或继发免疫异常导致的过度炎症反应综合征，可发生在肾脏移植术后数月或数年，多为继发性，疾病原因与感染（寄生虫、EB病毒等）、肿瘤（淋巴瘤或其他恶性肿瘤）、自身免疫性疾病、器官移植后免疫抑制剂使用等有关。
　　噬血细胞综合征早期可不表现出所有特征，导致早期诊断困难。按照国际组织细胞协会于2004年修订的标准进行诊断：①发热；②脾大；③血细胞减少；④高三酰甘油血症或低纤维蛋白原血症；⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血现象而无恶变证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏；⑦铁蛋白≥500μg/ml；⑧可溶性CD25≥2400U/ml，以上满足5点即可诊断。


　　临床问题11：肾脏移植受者噬血细胞综合征的治疗原则有哪些？
　　推荐意见14：建议肾脏移植受者噬血细胞综合征早诊断，早治疗，针对原发疾病治疗，移植医生进行免疫抑制方案调整，与血液病专科共同管理控制病情发展（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见15：建议肾脏移植受者噬血细胞综合征血浆置换治疗，必要时行移植肾切除（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　该疾病是危及肾脏移植受者生命的并发症，死亡率可高达50%，因此，查明病因，及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。如为感染相关噬血细胞综合征需抗感染治疗，同时予以糖皮质激素（以下简称激素）、依托泊苷及CsA为基础的治疗方案，分为前8周的诱导治疗期（地塞米松）及后期维持治疗期；若伴神经系统症状，需神经鞘内注射甲氨蝶呤，同时，应治疗潜在的感染或恶性肿瘤，急性期可大剂量静脉注射免疫球蛋白或激素；对于移植受者，可考虑停或减少免疫抑制剂，行血浆置换等方法；当其他治疗方案无效时，可行移植肾切除手术。


　　二、中枢神经系统并发症


　　临床问题12：肾脏移植受者急性脑卒中的发病率以及重要的危险因素有哪些？
　　推荐意见16：肾脏移植受者急性脑卒中发病率比非移植人群明显增高，建议存在高龄、糖尿病、心房颤动、高脂血症、左心室功能降低和颈动脉狭窄、透析龄长等高危因素的受者警惕发生急性脑卒中（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　急性脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，在非移植人群中，中国缺血性卒中发病率由2005年112/10万升高至2017年156/10万，出血性卒中发病率呈现缓慢下降的趋势，由2005年96/10万下降至2017年62/10万。
　　但关于肾脏移植受者脑卒中的相关报道相对较少，意大利全国性队列研究发现肾脏移植受者1年、3年缺血性脑卒中发生率分别是1.5%和3.4%，出血性脑卒中发生率分别是0.5%和1.1%；西班牙回顾性研究收集了403例接受一次或多次肾脏移植受者，术后10年时脑卒中患病率为7.97%。
　　一项单中心回顾性研究发现受者高龄、合并心房颤动和高脂血症病史、左心室功能降低和颈动脉狭窄、移植前透析时间长和间质性肾炎是肾脏移植受者脑卒中的危险因素，但在多变量分析中，心房颤动（P=0.001）和糖尿病（P=0.037）是肾脏移植受者脑卒中的重要预测因素。另有大型回顾性队列研究也提示高龄和糖尿病是肾脏移植受者发生脑卒中的独立危险因素。


　　临床问题13：肾脏移植受者急性脑卒中的治疗原则有哪些？
　　推荐意见17：肾脏移植受者急性脑卒中的治疗原则同非移植人群，推荐尽早完善头颅CT等检查，并根据专科医师建议及时进行相关治疗（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见18：推荐肾脏移植受者急性脑卒中平稳降压并控制到目标值，避免过度降低血压（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见19：肾脏移植受者应用甘露醇治疗颅内高压时，建议个体化制定用量及疗程，动态监测肾小球滤过率，警惕移植肾急性肾损伤（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见20：肾脏移植受者急性脑卒中需禁饮禁食期间，建议通过鼻饲管给予免疫抑制剂，降低移植肾急性排斥反应风险（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者脑卒中与非移植人群治疗差异性较小，故急诊治疗原则以及具体治疗方案建议参考《急性缺血性脑急诊急救中国专家共识（2018版）》以及《中国脑出血诊治指南（2019）》。
　　《急性缺血性脑急诊急救中国专家共识（2018版）》论证了静脉溶栓、血管内介入治疗或联合治疗等方案，在国际卒中试验进行随机对照研究表明6h内对发病的急性缺血卒中进行静脉溶栓是有获益性的，急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验结果证实了血管内介入联合标准治疗的安全和有效性。
　　《中国脑出血诊治指南（2019）》建议，急性脑出血一般治疗包括持续生命体征监测、神经系统评估、持续心肺监护，脑出血受者的吸氧、呼吸支持及心脏病的处理原则同《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》。药物治疗方面，止血药物重组Ⅶa因子（rFⅦa）、氨甲环酸的疗效局限；神经保护剂未改善临床预后；中药制剂目前尚需进行高质量、大样本的随机对照试验。外科手术以其快速清除血肿、缓解颅高压、解除机械压迫的优势成为高血压脑出血治疗的重要方法之一。
　　关于缺血性脑卒中早期是否应该立即降压及降压目标值等问题目前仍然是存在争议的，但一般认为最优血压区间应依据于脑卒中亚型及其他合并症情况设定，严密监测血压变化，避免血压急剧下降。
　　《中国脑出血诊治指南（2019）》中认为出血性脑卒中患者血压升高（＞180mmHg）与血肿扩大和预后不良相关，并建议对于收缩压150～220mmHg的住院患者，在没有急性降压禁忌证的情况下，可将血压在数小时内降至130～140mmHg，并且是安全、理想的。但是，在急性脑出血强化降压方案对肾小球滤过率降低人群是不利的，并且ATACH-Ⅱ研究论证了相关的肾脏损伤风险。
　　颅内压增高可予以适当的渗透性利尿剂（甘露醇或甘油果糖快速静脉滴注）、过度通气、高渗盐水等办法治疗，同时限制液体、纠正低氧血症和高碳酸血症、避免使用导致脑血管张的药物。2015年的一项研究显示：急性脑出血（＜20ml）应用甘露醇无严重不良反应；呋塞米、甘油果糖和白蛋白也常用于降低颅内压。但是，大量以及过快输注甘露醇可能会导致急性肾损伤。
　　禁饮禁食期间，可以将口服免疫抑制剂通过鼻饲管推注的方法进行免疫抑制维持，规律监测血清药物浓度，减少移植肾发生急性排斥的风险，并在恢复饮食后，可恢复正常服用。


　　临床问题14：肾脏移植受者缺血性脑卒中该如何预防？
　　推荐意见21：肾脏移植受者缺血性脑卒中的预防原则参考非移植人群，但建议药物预防时优先选择直接作用的口服抗凝药物（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明:
　　心房颤动在肾脏移植受者中很常见，并且与非移植人群相比，肾脏移植受者中的静脉血栓栓塞症（VTE）事件发生率也较高（约7倍），但肾脏移植受者中的抗凝治疗因该人群固有的额外风险和挑战而变得复杂，直接作用的口服抗凝药（DOAC），如利伐沙班、阿派沙班、达比加群等，因为其疗效和安全性与华法林相似，且更易于使用，故更被推荐用于非移植人群的心房颤动和VTE抗凝治疗，在肾脏移植受者的研究相对不足。一项回顾性研究纳入了包括208例DOAC的肾脏移植受者和320例华法林的肾脏移植受者，与DOAC组相比，华法林组抗凝治疗开始后的总体严重出血较高，但p值未达到显著性标准；与DOAC相比，接受华法林治疗的受者移植肾功能衰竭的发生率明显更高（P＜0.0001）。
　　在非移植人群，阿司匹林用于心血管事件一级预防能显著降低非致死性缺血事件，但关于肾脏移植受者长期口服阿司匹林抗血小板治疗的研究有限，Verhave等人研究未发现阿司匹林与肾脏移植受者VTE事件之间存在关联。另外，一项为期8年1208例肾脏移植受者单中心队列研究无法明确肾脏移植受者阿司匹林预防的疗效和最佳持续使用时间。
　　尽管目前的大规模临床试验已评估他汀类药物对非移植人群在动脉粥样硬化和中风的一级和二级预防中的有效性，但在肾脏移植受者中，高质量的大型研究较少，其中一项大规模随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，显示他汀类药物可能会增加有肾脏移植史受者的总体脑卒中和致命性脑卒中的发生率，但不显著。


　　临床问题15：肾脏移植受者出血性脑卒中该如何预防？
　　推荐意见22：肾脏移植受者出血性脑卒中的预防原则参考非移植人群，建议选择以钙通道阻滞剂为基础的用药方案规范控制血压（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　高血压是非移植出血性脑卒中发病的重要危险因素之一，并且出血性脑卒中患者的复发风险很高，PROGRESS研究发现，降低血压可降低出血性脑卒中复发的风险。高血压在肾脏移植受者中很常见，肾脏移植前存在的与移植后形成的因素均会导致肾脏移植受者的血压升高，并可能很难控制。欧洲高血压学会的“高血压与肾脏”工作组认为，目前研究发现钙通道阻滞剂可能是肾脏移植受者首选的第一步降压药物，因为它们可以改善移植物功能并减少移植物丢失，但没有发现肾素-血管紧张素系统抑制剂的使用优于常规治疗。
　　在肾脏移植受者中，仍然需要随机对照试验证明降低血压对移植肾和主要心血管事件的临床益处，进一步确定肾脏移植受者的最佳血压目标，但是，当前肾脏移植受者的目标血压应与更广泛的慢性肾脏病人群相似。


　　临床问题16：肾脏移植受者癫痫的发病率及危险因素有哪些？
　　推荐意见23：肾脏移植受者癫痫发病率高于非移植人群，常见危险因素为免疫抑制剂、感染、抗感染药物、水电解质平衡紊乱等，建议对癫痫的常见危险因素进行积极排查和治疗（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，流行病学调查显示其在非移植人群患病率约为0.4%～1.0%，可于任何年龄发病。
　　他克莫司（TAC）是目前器官移植术后免疫抑制治疗的一线用药，据文献报道，它导致肝脏移植受者癫痫的发病率为5.6%～11.6%，略高于CsA（2%～6%），但在肾脏移植受者中目前暂无相关大型临床研究。一项回顾性研究评估了132名接受CsA或TAC的肾脏移植受者，其中2.3%出现癫痫发作，但这些受者移植前均无癫痫发作史。CNIs主要作用机制是其本身的神经毒性以及对颅内微血管的损害，干扰T细胞的活化、增殖和分化，其神经毒性在于其亲脂性较高，可抑制P-糖蛋白功能而改变血脑屏障通透性，从而对神经胶质细胞和少突胶质细胞产生选择性毒性作用，也可能直接改变线粒体功能，增加胶质细胞的氧化应激而产生毒性作用。
　　MPA的不良神经系统反应并不常见，但是，MPA、激素和CsA合用可能会导致癫痫发作，此外，在使用MPA期间应用阿昔洛韦也出现过癫痫发作的病例报告。
　　免疫抑制导致机会性感染增加，通常需要大剂量、甚至联合多种的抗感染药物治疗，无论是感染，还是抗感染的药物，均有可能导致癫痫发作。
　　受者移植肾功能不全往往会导致内环境水电解质平衡紊乱，严重时可诱发急性症状性癫痫发作，如果诱发因素被消除或得到充分治疗，则不会再次发生，只需要短时间的快速作用抗癫痫药（AEDs）治疗，而不需要长期应用。
　　移植前存在癫痫、脑卒中以及中枢神经肿瘤等器质性脑病均可能引起癫痫发作。


　　临床问题17：肾脏移植受者癫痫发作的治疗原则有哪些？
　　推荐意见24：肾脏移植受者癫痫发作的治疗原则参考非移植人群，建议积极予以AEDs治疗，并对癫痫诱因进行有效处理（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见25：针对免疫抑制剂诱发的癫痫，建议调低免疫抑制剂剂量，或转换免疫抑制剂方案（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见26：建议AEDs治疗方案基于癫痫发作的类型、药物不良反应、药物的相互作用、药代动力学等因素，个体化选择AEDs类型及剂量（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者癫痫发作的治疗原则参考非移植人群，但建议对于反复发作或单次发作伴有脑成像或脑电图潜在致痫性异常的受者，AEDs可以在1～3个月后停用，而具有潜在致痫性脑损伤、无法控制的代谢失衡或无法耐受反复发作的受者，可能需要持续的AEDs治疗。
　　若考虑为免疫抑制剂诱发肾脏移植受者癫痫发作，更换药物或降低药物剂量有助于终止癫痫发作；此外，还可以添加脂质以防止亲脂性CNIs穿过血脑屏障，以及可以考虑血液透析治疗等，但目前尚未有可靠的临床研究证实。
　　肾脏移植受者使用AEDs是具有挑战性的，不仅免疫抑制剂、肾小球滤过率下降、低蛋白血症等因素会导致AEDs的药代动力学发生改变，而且AEDs还会被血液透析清除，目前没有涉及肾脏移植受者的具体证据来指导AEDs治疗的选择、给药或持续时间，并且新型的AEDs相关报道更少，因此，熟悉临床AEDs的药理学以及应用合理的判断是极为重要的。AEDs的最优方案应基于癫痫和癫痫综合征类型，综合考虑药物不良反应、药代动力学、与其他药物的相互作用等，进行个体化药物选择。
　　肾脏移植受者使用的免疫抑制剂需要在肝脏中代谢，AEDs中的卡马西平和苯妥英钠会诱发肝酶系统CYP450，导致免疫抑制剂在肝脏中的代谢加速，不利于免疫抑制作用。丙戊酸钠对几乎所有类型的癫痫发作都有效，可以静脉注射治疗急性症状性癫痫发作，几乎完全被肝脏代谢消除，移植肾功能不全时无需调整剂量，但它是肝酶抑制剂，可增强免疫抑制作用。左乙拉西坦是非酶诱导剂，与免疫抑制剂无相互作用，可作为肾脏移植受者原发性全身性癫痫发作的AEDs，但左乙拉西坦大约2/3需要通过肾脏清除，移植肾功能不全的受者需要调整用药剂量。


　　三、心血管并发症


　　临床问题18：肾脏移植受者心血管并发症主要有哪些？
　　推荐意见27：肾脏移植受者心血管并发症主要包括高血压、高血脂、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、肺动脉高压、心律失常和心脏瓣膜病等，建议定期进行心血管疾病筛查（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　关于肾脏移植受者心血管并发症的发生率，目前国内尚缺乏大规模、多中心的流行病学研究。根据美国年度肾脏统计数据报道，肾脏移植受者因心血管并发症导致的死亡率最高可达30%，居肾脏移植受者死亡原因的第一位。所以建议肾脏移植受者定期进行心血管疾病筛查，以便尽早识别、治疗。
　　肾脏移植受者心血管并发症主要包括高血压、高血脂、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、肺动脉高压、心律失常和瓣膜疾病等，其中高血压、高血脂部分已在《中国肾脏移植临床诊疗指南》内科并发症中专项论述，其余肾脏移植受者心血管并发症中，以冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）最为常见。


　　临床问题19：肾脏移植受者心血管并发症的危险因素及预防措施有哪些？
　　推荐意见28：建议将免疫抑制剂、排斥反应、慢性移植肾功能不全等作为肾脏移植受者心血管并发症的特有危险因素（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见29：建议具有心血管并发症危险因素的肾脏移植受者，充分评估免疫抑制剂对血压、血脂、血糖等传统危险因素的影响，有针对性调整免疫抑制剂方案，以预防心血管并发症的发生（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　尽管与维持透析相比，肾脏移植降低了终末期肾病患者心血管疾病的风险，但与非移植人群相比，肾脏移植受者发生心血管疾病的风险更高，死亡的风险也更高。
　　肾脏移植受者心血管并发症的传统危险因素有高血压、高脂血症、糖耐量异常、吸烟、肥胖和超重、左心室肥大、矿物质与骨代谢疾病、心理社会因素等。
　　1. 肾脏移植受者心血管并发症的特有危险因素
　　（1）免疫抑制剂：尽管免疫抑制剂对肾脏移植受者的预后有积极作用，但大部分免疫抑制剂被认为显著增加了肾脏移植受者心血管并发症的发生风险，主要是由于这一类药物进一步放大了传统危险因素的作用，如高血压（CNIs和激素）、高血脂（激素和mTORi）、移植后糖耐量异常（CNIs、激素和mTORi）、钙磷代谢紊乱（激素）和贫血（MPA和硫唑嘌呤）等。近年来，一些新研发的免疫抑制剂（如贝拉西普等）用于替换CNIs免疫抑制治疗，旨在不增加排斥风险的同时，改善移植受者血压、血脂、血糖状况等；然而，尚未有充足证据证明这些新型免疫抑制剂可改善长期心血管并发症风险。
　　（2）排斥反应：有研究报道，排斥反应是肾脏移植受者心血管并发症的危险因素之一，可能与排斥反应导致的血管内皮损伤和免疫抑制治疗中大剂量的激素使用有关。
　　（3）慢性移植肾功能不全：在Ducloux等调查的肾脏移植受者中，移植肾功能受损与心血管疾病风险较高显著相关。Meier-Kriesche等研究已经表明，在肾脏移植受者中，当血清肌酐浓度升高到2.6～4.0mg/dl时，因心血管疾病导致的死亡率增加一倍以上。
　　2. 肾脏移植受者心血管并发症的预防措施
　　（1）针对肾脏移植受者心血管并发症的传统危险因素，积极控制血压、血脂、血糖，健康饮食、适当运动、控制体重、戒烟、调节情绪、纠正钙磷代谢紊乱等措施可有效预防和减少肾脏移植受者心血管并发症的发生。
　　（2）由于大部分免疫抑制剂会通过放大传统危险因素的作用而进一步增加肾脏移植受者心血管并发症的风险，因此需根据肾脏移植受者的血压、血糖、血脂、钙磷代谢等综合情况调整免疫抑制剂，但调整免疫抑制剂有可能增加排斥反应的风险，并可能导致移植后供体特异性抗体的产生，因此，任何免疫抑制剂的调整都应在监测潜在的新供体特异性抗体的情况下进行。
　　（3）关于肾脏移植受者高血压、高血脂、糖耐量异常的诊疗及免疫抑制剂的调整，可参考《中国肾脏移植临床诊疗指南》内科并发症中相应章节论述。


　　临床问题20：伴冠心病的肾脏移植受者行冠状动脉造影、冠状动脉CT血管成像等检查使用对比剂时，如何保护移植肾功能？
　　推荐意见30：肾脏移植受者在选择对比剂时，建议首选等渗对比剂，有高危因素或碘剂过敏者选择不含碘、非离子性、低渗性对比剂，以降低肾脏毒性（推荐强度D，证据等级5）。建议尽量调低对比剂使用量，以降低肾损伤的风险（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见31：建议肾脏移植受者使用对比剂时充分水化、他汀类药物预处理，以有效的保护肾功能（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　冠状动脉造影、冠状动脉CT血管成像检查是肾脏移植受者冠心病的重要筛查手段和诊断方法，但是对比剂对移植肾功能的影响是限制该检查应用的主要不利因素。目前，对肾脏移植受者使用造影剂的安全性尚缺乏大规模、多中心、随机化的流行病学研究，临床上往往参照非移植人群使用造影剂的防治策略。
　　肾脏移植受者在选择对比剂时，推荐首选等渗对比剂，有高危因素或碘剂过敏者应选不含碘、非离子性、低渗性的对比剂，可降低其肾脏毒性。有回顾性研究表明，对比剂的剂量控制在诊断性造影＜30ml或介入治疗＜100ml能够降低对比剂肾损伤的发生风险。
　　充分水化被广泛用于需使用对比剂的肾脏移植受者，有研究表明，血流动力学引导下的水化可安全有效的预防对比剂肾损伤。Qiuping Cai等研究显示，在高危受者，尤其是慢性肾脏疾病或心功能不全受者中使用血流动力学引导的水化技术可有效预防对比剂肾损伤。
　　他汀类药物预处理对预防对比剂肾损伤是有效的，尤其对慢性肾功能不全的受者。Cho A等通过多中心的临床研究数据研究显示：他汀预处理可显著降低对比剂肾损伤的风险。
　　目前，应用适量NaHCO3溶液碱化尿液预防对比剂肾损伤并没有得到足够有效的证据证实。N-乙酰半胱氨酸、前列地尔和维生素C等曾被用于预防对比剂肾损伤，但最近大多数随机对照试验或荟萃分析并没有显示其对冠状或外周血管造影后的对比剂肾损伤有保护作用。


　　四、眼并发症


　　临床问题21：肾脏移植受者发生白内障的危险因素有哪些？
　　推荐意见32：肾脏移植受者白内障发病率较高，其危险因素为激素累积剂量、CNIs使用、高龄、肥胖，建议定期眼科门诊随访、筛查与治疗（推荐强度C，证据级别4）。
　　推荐意见说明：
　　白内障是肾脏移植受者视力障碍的主要原因，也比较常见，系统性激素治疗诱发的白内障通常被检测为后囊下白内障（PSC）。然而，激素治疗导致白内障形成的确切机制尚不清楚。一项回顾性分析纳入了94名肾脏移植受者，在5、10和15年时的PSC发生率分别为3.5%、40.5%和50.1%，在多变量分析中，高龄，肥胖和激素累积剂量与PSC显着相关，并且PSC的程度与激素治疗之间存在显著相关性。韩国回顾性分析了238例韩国慢性肾小球肾炎儿童的病历，白内障发生率为31%，与大剂量激素冲击治疗的频率存在统计学显著相关性。帕芙琳等人报道的62名肾脏移植受者，发现白内障的发生与剂量超过100毫克的天数呈正相关。
　　另外，也有少数病例汇报发现肾脏移植受者白内障与免疫抑制剂相关，使用CsA增加了白内障发生率。也有研究发现TAC与白内障之间的剂量依赖性关系。目前我们相关临床研究表明MPA和白内障之间存在类似的剂量依赖性关系。
　　另外，在肾脏移植术后早期迅速停用激素可能会使激素相关的副作用最小化，同时白内障发生率也显著降低。
　　因此，建议对受者进行强制性定期眼科筛查，以便及早发现和及时干预，提高生活质量。


　　临床问题22：肾脏移植受者白内障的治疗原则有哪些？
　　推荐意见33：建议肾脏移植受者白内障的治疗原则同非移植人群，目前暂无针对肾脏移植受者白内障的具体免疫抑制剂调整方案，建议避免反复大剂量激素方案，个体化评估调整（推荐强度D，证据级别5）。
　　推荐意见说明：
　　白内障的治疗方法是相似的，手术治疗是唯一有效的方法，主要包括白内障囊内摘除术和白内障囊外摘除术等。
　　众所周知，核硬化的发生和发展在糖尿病患者中很常见，糖尿病患者患核性白内障的频率明显更高，并且激素与核硬化之间存在显著的剂量依赖性关系。有动物研究表明，TAC诱导的白内障是由于山梨醇在晶状体中的积累，继发于TAC的致糖尿病作用。在治疗方面，建议积极控制体重，并规律检测和控制血糖。
　　目前暂无关于肾脏移植受者发生白内障后免疫抑制剂调整的相关报道，但是，可以根据移植肾功能情况，适当调整免疫抑制剂使用方案。


　　五、皮肤并发症


　　临床问题23：肾脏移植受者常见皮肤良性疾病有哪些，主要治疗原则有哪些？
　　推荐意见34：推荐关注肾脏移植受者皮肤良性疾病，主要包括：痤疮、多毛症、感染（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见35：肾脏移植受者发生皮肤良性疾病与长期使用激素和/或免疫抑制剂有关，建议皮肤专科治疗，按需要调整激素及免疫抑制剂方案（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者皮肤良性并发症多与长期口服激素和/或免疫抑制剂有关，确诊后一般可按照皮肤病常规处理，必要时可减少或停用相关药物，具体诊疗方案如下：
　　1. 皮肤痤疮：好发于脸颊、前额、颏部和胸部等，治疗方法以外用维A酸乳膏和盐酸环丙沙星凝胶为主，严重时口服多西环素（强力霉素）、异维A酸等，必要时激素减量。
　　2. 多毛症：指汗毛密度增加、变长变多，超过正常生理范围，临床表现为面部、阴部、腋下、背部等体毛明显变浓密。治疗方法包括减少CsA及激素的用量或换用其他免疫抑制剂，口服非那雄胺、激光光子脱毛疗法、抗角化治疗等。
　　3. 感染：细菌感染早期阶段几乎全部表现为毛囊炎，后期可表现为疖、痈、脓疱、局部脓肿、丹毒、蜂窝织炎等；真菌感染相较于非移植人群更为常见和严重，多由体表念珠菌、马色菌等引起；病毒感染性皮肤病常由单纯疱疹、带状疱疹、疣等引起。皮肤感染治疗可按照皮肤病专科处理。


　　临床问题24：肾脏移植受者光化性角化病的治疗方式有哪些？
　　推荐意见36：建议肾脏移植受者光化性角化病给予冷冻、电灼、激光、光动力疗法等物理治疗，联合药物疗法如皮损内注射α2干扰素，或口服阿维A酯，局部外用5%氟尿嘧啶、双氯芬酸等（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见37：建议肾脏移植受者光化性角化病怀疑有恶变倾向或已有癌变时尽早手术切除病变（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　光化性角化病是因日光照射或电离辐射刺激导致表皮角化过度为特征的疾病，主要临床表现有：皮肤变红、粗糙，有针刺或烧灼感，多出现在暴露皮肤。
　　肾脏移植受者光化性角化病的发病率高于普通人群，一般认为是癌前病变，其病理表现有：角化过度和角化不全交替、棘层肥厚、基底层有不典型多形性角质形成细胞并聚集等，小血管周围可看到淋巴细胞和组织细胞浸润。
　　肾脏移植受者光化性角化病应尽早诊断、尽早干预，通常采用物理治疗联合药物治疗，液氮冷冻法、二氧化碳激光法、电灼法等疗法见效快，不良反应少，皮损内注射α2干扰素、口服阿维A酯、5%氟尿嘧啶软膏外用联合，对顽固性皮损有效，对怀疑有癌变或已有癌变的皮损可予手术切除。治疗后应定期随访，观察有无复发。


　　六、骨质疏松症


　　临床问题25：肾脏移植受者骨质疏松的危险因素有那些？
　　推荐意见38：肾脏移植受者骨质疏松的危险因素包括非移植人群一致的继发性甲状旁腺功能亢进、糖尿病、遗传易感性及不良生活方式，也包括CNIs和激素使用，建议肾脏移植受者根据自身实际情况，定期筛查和评估（推荐强度B，证据级别2b）。
　　推荐意见说明：
　　骨质疏松是肾脏移植受者最常见的骨病之一，并且肾脏移植受者有长期慢性肾脏病病史，常常合并有持续性继发性甲状旁腺功能亢进（简称甲旁亢）及慢性肾脏病的矿物质和骨异常（CKD-MBD）等疾病，使得骨质疏松的评估和治疗更加复杂，导致的骨折风险也是非移植人群的4倍。一项研究显示，应用激素治疗方案的肾脏移植受者术后6个月内脊柱骨量丢失2.9%；也有研究发现肾脏移植受者在术后平均8.1年中，每年的平均骨量丢失速率为1.7%，主要原因是使激素和CNIs，但也可能是源自其他的危险因素，包括甲旁亢、糖尿病、男性睾酮水平低、遗传易感性、生活方式因素（如吸烟和缺乏锻炼），以及膳食钙摄入量低或过量饮酒等导致的营养缺乏等。


　　临床问题26：肾脏移植受者骨质疏松的预防措施有那些？
　　推荐意见39：推荐肾脏移植受者早期进行骨质疏松的筛查，预防措施与非移植人群类似，合理制定抗骨质疏松的预防方案，定期复查监测（推荐强度A，证据级别1b）。
　　推荐意见说明：
　　1. 骨质疏松筛查方法：①在移植2～4周后或移植肾功能稳定后，定期检测血清钙、磷、甲状旁腺激素（ PTH）和25-羟维生素D以及骨转换标志物浓度；②双能X线吸收法（DXA）测定髋部、脊柱和前臂的骨密度，无创又高性价比，研究发现DXA可以证明骨质减少或骨质疏松与移植后骨折风险增加有关；③骨活检：四环素双标记骨活检是诊断肾脏移植后骨病的金标准，但骨活检并不常用，且适应证尚不十分明确，但是，应尽量为重度骨质疏松、频繁骨折或持续骨痛的肾脏移植受者行骨活检，以便在开始抗骨吸收治疗前排除低转换型骨病。
　　2. 骨质疏松的预防方法：肾脏移植受者预防骨丢失和骨折的最佳策略尚不明确。目前采用的许多措施与非移植人群类似，包括改变生活方式、维持最低有效剂量的激素、血清钙正常情况下补充钙和维生素D3、积极治疗持续性甲旁亢等。
　　另外，若受者存在骨质减少且生化检查示骨转换水平低，可以在肾脏移植后第1年里采用活性维生素D类似物（如骨化三醇）。
　　若患者存在骨质减少但生化检查显示骨转换水平正常或偏高，可在移植后第1年里口服双膦酸盐或地舒单抗。2017年的一篇系统评价分析纳入包括了6项随机对照试验，显示了双膦酸盐减少了肾脏移植受者在1～2年时的腰椎骨密度下降幅度，但股骨颈骨密度的下降幅度不一定减少。另外一篇系统评价同样显示双膦酸盐预防肾脏移植受者骨质疏松的优势。但是，也有研究认为双膦酸盐预防肾脏移植受者骨质疏松的作用并不明确。
　　若肾脏移植受者骨质减少、骨折风险高，或骨密度在治疗移植后甲旁亢、减少激素用量并补充钙和维生素D后仍不断降低，也有研究将地舒单抗作为一线治疗，或建议双膦酸盐初始治疗无效的受者使用地舒单抗。但停用地舒单抗可导致骨质吸收反弹性增加，停用地舒单抗应给予其他治疗以防快速骨丢失和椎骨骨折风险增加。


　　临床问题27：肾脏移植受者骨质疏松的治疗措施有哪些？
　　推荐意见40：推荐骨质疏松的肾脏移植受者改变生活方式，合理补充钙剂和维生素D，应用最低剂量的激素方案，合理制定抗骨质疏松方案，定期复查监测（推荐强度A，证据级别1b）。
　　推荐意见说明：
　　骨质疏松的治疗方法：在肾脏移植前或移植时诊断出的骨质疏松者，其治疗与非移植人群类似。在移植后新发骨质疏松，最佳治疗方法尚不明确，但仍鼓励所有骨质疏松的肾脏移植受者改变生活方式，针对不存在高钙血症者，建议持续补充钙剂和维生素D，并建议使用最低剂量的激素来预防移植肾排斥反应。但是，在考虑使用其他抗骨质疏松药物之前，应先治疗持续性甲旁亢和重度低磷血症，根据有无低转换型骨病的风险决定使用抗骨吸收药物。


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-04-07）
https://mp.weixin.qq.com/s/GZAnLgvOa_Gzaa5_SZJ66A
原文通信作者：赵洪雯（陆军军医大学西南医院　Email：zhaohw212@126.com）、黄赤兵（陆军军医大学新桥医院　Email：13808303508@163.com）


【链接】


肾移植术后贫血的危险因素
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86728


肾移植受者人类微小病毒B19感染临床诊疗技术规范（2022版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88323


张龙：简述肾移植术后红细胞增多症的诊治策略
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89400


肾移植白细胞减少的原因 白细胞减少怎么办？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75698


肾移植术后癫痫发作二例诊疗体会
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73284


他汀类药物或增白内障风险
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=34753


器官移植后骨质疏松症
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87494


肾移植术后矿物质和骨异常
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87270


加强肾移植术后管理，提高人、肾长期存活率
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=24518


提高对肾移植受者心血管危险因素的认识
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=65065


低剂量阿司匹林预防移植肾动脉狭窄的疗效和安全性研究
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88642


《中国肾脏移植受者高血压临床诊疗指南（2023版）》31条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89685


《肾脏移植受者血脂异常临床诊疗指南（2024版）》19条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89679


《肾脏移植受者移植后糖尿病临床诊疗指南（2023版）》21条推荐意见概览

https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89673

大光

【链接】


《肾脏移植受者消化系统并发症临床诊疗指南（2023版）》16条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89682