《成人供肾双肾移植临床应用指南（2023版）》12条推荐意见概览

大光

　　移植扩大标准供者（expanded criteria donor，ECD）捐献的肾脏是缓解器官短缺的重要途径之一。ECD供肾功能通常存在相对不足，移植单个供肾可能不足以满足受者的需求进而影响移植效果。将来自同一供体的两个ECD供肾同时移植给一个受者（dural kidney transplantation，DKT）为解决这一问题提供了可行方案。
　　成人供肾DKT最早见于1995年Johnson等报道的将双肾分别移植在受者的双侧髂窝。1998年Masson等报道将双肾同时移植在受者单侧髂窝。随后DKT在全球各移植中心相继开展，例数不断增多，术式也不断改进。美国SRTR和OPTN/UNOS数据显示，1995～2010年开展了1308例成人供肾DKT，2010～2019年开展了946例成人供肾DKT。英国、法国和意大利等欧洲移植中心也报道大宗DKT病例总结。中南大学湘雅二医院2016年开展了2例成人供肾DKT，是国内最早的DKT报道，后续又累计开展多例。近年来，随着ECD数量增多，华中科技大学同济医学院附属同济医院已开展了100余例成人供肾DKT，ECD供肾弃用率大幅下降。我国多个其他移植中心包括中山大学附属第一医院、吉林大学第一医院、四川大学华西医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等均开展了成人供肾DKT。
　　中华医学会器官移植学分会组织制定《《成人供肾双肾移植临床应用指南（2023版）》，于2024年4月发布。本指南讨论了成人供肾DKT相关的供肾评估、受者筛选、手术方式、外科并发症、临床疗效等方面的12个临床问题，提出12条推荐意见。现摘录相关内容以供学习参考。


　　临床问题1：对于肾移植而言，何为ECD（扩大标准供者）？
　　推荐意见1：符合下列标准的供者即称之为ECD，包括：（1）供者年龄大于60岁；（2）供者年龄50～59岁，且有下列任意2项者：①高血压病史；②死亡原因为心脑血管意外；③基础肌酐高于正常值或者获取时肌酐高于正常值。（推荐强度B，证据等级2a）
　　推荐意见说明：
　　ECD一词源于2002年Port等的研究，通过分析UNOS数据库中29068个移植肾数据后，发现年龄、高血压、死亡原因、血清肌酐值4种因素与移植肾失功显著相关。在这个研究中Port等也描述了对照组供者特征，包括：年龄10～39岁；无高血压；非脑血管意外死亡；终末期Scr＜1.5mg/dl（133μmol/L）。这一供者人群相对其他供者，移植肾有着最佳的3年存活率，称之为理想供者，这一概念后来也被OPTN/UNOS采用。
　　随着扩大标准供肾的逐渐增多，Ekser等进一步对高危ECD做了界定，标准包括：年龄≥70或60～69岁伴有下列5项中的一项者：血清肌酐＞1.5mg/dl，肌酐清除率≤60ml/min，高血压和/或糖尿病史，蛋白尿＞1g，死因为中风。
　　美国OPTN的数据显示，2023年＞50岁供者占比达到了39.8%。2022年欧洲西班牙、法国、英国、德国等国＞60岁供者占比普遍在40%以上，意大利更是高达60.7%以上。随着我国人口的老龄化加速，高血压、糖尿病等基础疾病患病率的增加，扩大标准供肾在我国器官捐献者中占据比例也逐年升高，意味着将来我国越来越多的供者会是扩大标准供者。


　　临床问题2. 如何评估ECD供肾质量？
　　推荐意见2：推荐以临床评估结合供肾病理评分进行综合评估，低温机械灌注有助于ECD供肾评估（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　供肾质量评估主要包括三个方面：供者的临床指标、供肾病理评估以及机械灌注评估。美国自2014年起开始采用供肾者概况指数（KDPI）评分评估供体质量，包括年龄、身高、体重、种族、高血压史、糖尿病史、死亡原因、丙肝和是否为心脏死亡供者。类似的临床评估体系包括Nyberg评分，包含5个变量因素（年龄、高血压史、肌酐、HLA错配、死亡原因）。国内薛武军等通过多中心研究建立了符合中国人口特征的供肾评分系统，包括六个因素，即供者年龄、死亡原因、高血压病史、捐献前血清肌酐、低血压和心肺复苏史，能够较好地预测肾移植术后肾功能延迟恢复的风险。
　　供肾病理评估是供肾评估的重要环节，有多项评估指标，包括肾小球硬化率、血管硬化狭窄程度、间质纤维化和小管萎缩程度等，与ECD肾移植预后存在密切联系。病理评估可以对两个供肾分别进行评估，并决定取舍，使得供肾的评估更加精细化。
　　低温机械灌注可以根据灌注参数评估供肾质量，对于灌注阻力大于0.5mmHg /（ml·min），或灌注终末流速小于60ml/min的供肾应当慎重采用。灌注指数与供者临床评分以及Remuzzi病理评分相关，其中阻力指数与小动脉硬化狭窄评分相关性最强，其次为肾小球硬化率。此外，获取前反复或长时间心肺复苏史、长时间低血压休克，或者心死亡供者，均可能导致病理上出现微血栓以及严重的急性肾小管损伤，引起循环阻力增高。
　　多项验证性研究表明，以病理为基础，结合临床指标，可以更加准确的估计预后。国内的一项研究显示，低温机械灌注参数与临床供体评分及病理评分配合建立联合预测模型，诊断曲线下面积为0.89，明显高于单一预测指标，对于术后发生移植肾功能延迟恢复（DGF）的预测灵敏度和特异性分别为0.804和0.805。


　　临床问题3：哪些病理评估标准有助于判断是否适合DKT？
　　推荐意见3：建议参考Remuzzi病理评分、Karpinski病理评分判断是否行DKT（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题4：什么样的ECD供肾考虑行DKT？
　　推荐意见4：建议根据供者年龄、死亡原因和基础肾功能，在临床评估的基础上结合供肾病理评分进行DKT判定（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题5：成人供肾DKT的受者如何选择？
　　推荐意见5：推荐选择免疫风险偏低、初次移植、估算肾功能同受者代谢需求相匹配的等待者进行成人供肾DKT（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　DKT供者一般年龄较大、eGFR减低且多合并有高血压等基础疾病，在选择受者时应考虑移植物寿命与受者预期寿命相匹配以及供、受者间体重的匹配。通常认为，受者的年龄和体重同供者相匹配时，DKT效果更好。能提供更多肾单位的DKT适合移植给具有低基础代谢率和低体重指数（BMI）的年龄偏大的等待者。年龄偏大受者DKT的效果与较年轻受者SKT（单肾移植）的效果相当。理论上，年龄偏大受者免疫反应性偏弱，因此，尽管DKT时移植肾单位的量增加了，但排斥反应发生率是降低的。多数比较DKT和SKT的研究中，DKT受者的年龄＞50岁，而SKT受者的年龄＜60岁。DKT选择较年轻的受者虽然可能获得更好的移植效果，但是受者可能面临移植物寿命和受者寿命不匹配，并且致敏后不利于接受再次移植。因此，有的中心不考虑将年龄＜40岁的受者作为成人供肾DKT受者。也有中心设定成人供肾DKT受者年龄＞65岁。成人供肾DKT受者年龄没有特定上限，有79岁龄受者接受成人供肾DKT的报道，体重通常＜90kg，BMI＜30kg/m2，也有研究选择受者BMI在22～35kg/m2之间。另一方面，DKT麻醉和手术时间较长，高龄受者能否耐受相关手术风险需要考虑，实际成人DKT受者多数＜60岁。
　　除了年龄和BMI，成人供肾DKT受者术前尚需要接受全面的医学、心理及经济承受能力方面的评估，重点评估心血管系统以确定手术风险和生理年龄。对于有精神错乱、居住养老院、经济状况差或者伴有肾外器官衰竭、近期有恶性肿瘤、预期寿命很短及伴有严重心血管疾病的老年受者，应当排除。尽可能选择估算肾功能与受者需求相配的低免疫风险的受者；免疫风险偏低受者的指标包括受者为初次移植、HLA配型合适和低PRA水平。多次移植为相对禁忌，但也有左右侧髂窝均做过移植的三次移植受者接受成人供肾DKT的报道。对DKT受者，特别是伴有糖尿病的老年受者及吸烟的受者，有必要进行腹部大血管检查，以在术前确定其血管钙化情况。
　　DKT受者应考虑的其他方面的特征包括：①盆腔有足够的空间，体型太小、大多囊肾为相对禁忌证；②足够的膀胱容积，允许2个输尿管的吻合植入；③无长期服用抗凝药物史（华法令或氯吡格雷），无血栓形成倾向病史，心脏射血分数＞40～50%，无房颤或者严重的瓣膜疾病，无严重的肺动脉高压或者全身性低血压；④既往无盆腔手术史，无放疗史。


　　临床问题6: 拟开展DKT时，应告知等待者哪些内容？
　　推荐意见6：对于拟进行DKT的等待者，建议告知可能的获益和风险（推荐强度C , 证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　建议在尿毒症患者进行登记排队时即询问是否愿意接受DKT，告知如果接受成人供肾DKT可能会获得更早的移植机会。通知手术时，告知等待者经综合评估适合DKT的供肾移植后可以获得良好的移植肾功能，同时告知DKT可能的并发症如伤口并发症、血管并发症、淋巴囊肿、输尿管并发症等。


　　临床问题7：如何选择DKT的手术方式？
　　推荐意见7：推荐根据供肾大小、供肾和受者血管条件及受者体型综合考虑选择单侧或者双侧DKT，在血管条件和受者单侧空间允许的情况下优先选择右侧植入双肾（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题8：如何选择DKT血管吻合方式？
　　推荐意见8：DKT双侧移植时，肾脏血管吻合方式同SKT（单肾移植）。DKT单侧移植时，推荐肾动脉与受者髂总或髂外动脉端侧吻合，或者与髂内动脉端端吻合；肾静脉与受者髂静脉端侧吻合。先近心端，后远心端，依次植入两个肾脏（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题9：DKT如何进行输尿管重建？
　　推荐意见9：DKT双侧移植时，输尿管重建方式同SKT（单肾移植）。DKT单侧移植时，推荐左右输尿管分别同膀胱单独吻合，也可以将上方肾脏输尿管/肾盂与受者自体输尿管端端/端侧吻合，下方肾脏输尿管与受者膀胱吻合。（推荐强度B，证据等级2a）
　　推荐意见说明：略


　　临床问题10：DKT时更需要关注的外科并发症有哪些？
　　推荐意见10：成人供肾DKT更需要关注的外科并发症包括血管、输尿管和切口并发症（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题11：DKT的免疫抑制方案应注意哪些问题？
　　推荐意见11：建议对年轻受者首选T细胞清除剂作为诱导药物（推荐强度 D, 等级证据5）；维持期选择低CNI暴露的免疫抑制方案以减少CNI类药物肾毒性（推荐强度 C, 等级证据4)。
　　推荐意见说明：
　　老年供肾可能具有更强的免疫原性，移植后排斥反应发生率更高，因而T细胞清除剂是ECD肾脏分配给相对年轻受者的首选诱导药物。维持期免疫抑制方案大多采用低钙调神经蛋白抑制剂（CNI）暴露的方案，主要是以雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂为基础，早期撤除CNI或CNI减剂量，以尽量减少CNI的肾毒性。对于老年受者该策略是安全有效的；但在DKT术后早期采用无CNI方案仍要慎重。
　　亦有研究在ECD供肾移植后应用足量、延长使用ATG诱导，并在术后第6天或肌酐降至2.5mg/dl后再使用mTOR，在PRA阴性、初次移植、没有DGF的低免疫风险受者中取得较好的效果。
　　意大利帕多瓦医院开展了一项有关200例DKT的回顾性研究，供体平均年龄73岁，受体平均年龄62岁，随访3年。结果表明基于mTOR抑制，撤除CNI或CNI减剂量的免疫抑制方案在研究结束时受者和移植肾存活率与标准CNI对照组没有差别，但血肌酐更低、肌酐清除率更高。作者认为，采用mTOR抑制剂、撤除CNI或者CNI减量的免疫抑制方案效果良好，对移植肾长期存活更有利。
　　在一项针对ECD肾移植的三期随机临床研究中，历经7年的随访，不论是高剂量还是低剂量贝拉西普（belatacept）相对于环孢素均有显著优势，死亡、移植肾失功的风险明显更低，eGFR更高，DSA发生率更低，严重不良反应发生率近似。


　　临床问题12：DKT的临床效果如何？
　　推荐意见12：成人供肾DKT术后DGF（移植肾功能延迟恢复）和急性排斥反应发生率以及10年人/肾存活率与SKT（单肾移植）相当，推荐选择合适的受者行DKT（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　2003年Bunnapradist等报道403例DKT术后PNF（原发性移植肾无功能）发生率为3%，高于同期11033例SKT术后1%的发生率。Duarte等最近报道单中心29例DKT术后PNF发生率为10.3%。Khalil和Snanoudj等总结文献提示DKT术后DGF发生率为10%～31%，AR（急性排斥）发生率为12%～20.8%，与SKT发生率均无显著差异，部分研究显示DKT术后DGF和AR发生率低于SKT。Snanoudj分析的9个研究中，4个研究提示DKT术后DGF发生率同SKT类似，5个研究提示DKT术后DGF发生率低于SKT，其中的原因尚不明确。DKT术后AR发生率降低可能与DKT受者年龄偏大，免疫反应性减弱有关。
　　Khalil总结文献提示DKT术后6个月移植肾存活率达100%（n=18～24），1年移植肾存活率为87%～96%（n=10～60）。Snanoudj等2009年报道81例DKT术后1年、2年、3年移植肾存活率分别为92.6%、90%和87.7%，人存活率分别为95.1%、91.1%和88.8%，人/肾存活同SKT均无显著差异。Ekser等2010年报道100例单侧DKT术后3年和5年人/肾存活率均为95.6%/90.9%，与SKT无显著差异。
　　按照老龄供肾分配给老龄受者原则，西班牙Fernandez-Lorente等2012年报道1996年12月～2008年1月进行的115例SKT和88例DKT研究，结果提示移植后5年，DKT肾功能优于SKT，移植以后10年SKT组移植肾存活率显著低于DKT组（31% vs. 53%，P=0.03）。这与Salifu等在2009年报道的44例DKT术后9年人/肾存活率类似（71%/54%）类似，但Salifu等的研究未显示DKT术后人/肾存活同SKT术后存在显著差异。
　　就双侧和单侧DKT而言，双侧DKT术后总体移植肾1年存活率为93%，单侧分开吻合移植为91.3%，双肾血管并盘吻合移植后为90%～96%。Timsit等报道55例DKT中，术后有9例（16.4%）因血管并发症切除其中一个肾脏，随访1年 发现切除一个肾脏组的GFR低于两个肾脏均存活组，但在随访的34.1个月内，无受者需要透析，这提示DKT术后即便只其中一个肾脏存活，患者也存在明显获益。


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原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-04-07）
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原文通信作者：张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院　Email：wjzhang@tjh.tjmu.edu.cn）；薛武军（西安交通大学第一附属医院　Email：xwujun126@xjtu.edu.cn）