《肾脏移植长期健康管理指南（2023版）》39条推荐意见概览

大光

　　肾脏移植后受者须终生服用免疫抑制剂，容易出现排斥反应、感染、心血管疾病等多种并发症，影响移植物的长期存活。虽然在大多数中心肾脏移植受者1年存活率可达到90%以上，但据美国国家器官获取和移植网络/移植受者科学登记处（OPTN/SRTR）2022年度数据报告的5年及10年全因移植物衰竭率也分别达21.7%和47.8%，改善受者及移植物的长期存活仍是目前面临的极大挑战。
　　为更好地对肾脏移植受者进行长期健康管理，中华医学会器官移植学分会组织移植领域相关专家，参考 “2009年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的临床实践指南”和中华医学会器官移植学分会的《肾移植术后随访规范（2019版）》，制定了《肾脏移植长期健康管理指南（2023版）》，于2024年4月发布。本指南讨论了肾脏移植受者的一般医疗管理，包括移植肾功能的监测以及受者依从性、疫苗接种、矿物质和骨代谢异常、饮食、运动、心理健康等常见问题，提出39条推荐意见。现摘录相关内容以供学习参考。

　　临床问题1：肾脏移植受者的随访频率是多少？
　　推荐意见1：随访是移植物长期存活的重要保障。一般情况下建议肾脏移植术后第1个月内每周随访1～2次；术后1～3月每1～2周1次；术后3～12个月每3～4周1次；术后1年以上每1～2月1次，术后5年以上至少每个季度随访1次。对于不稳定的受者或须更改免疫抑制方案的受者，应酌情增加随访频率（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者需终生服用免疫抑制剂，受者可能出现排斥、感染、肿瘤、心血管疾病等并发症。由经验丰富的医生对受者进行定期的长期随访，对于及早发现并发症或移植物功能障碍以及确保受者免疫抑制剂依从性至关重要。
　　随访频率视术后时间长短而定，原则上先密后疏。不同的肾脏移植受者因肾功能恢复的情况、药物毒副作用和并发症发生的不同随访频率有所差异。移植后由于受者开始服用免疫抑制剂，尤其移植后早期3～6个月内免疫抑制剂的用量较大，各种药物副作用发生的风险较高，故在此期间监测应较为频繁；之后随着时间的推移而减少。对于不稳定的肾脏移植受者或须更改免疫抑制方案的受者如并发肿瘤等，需酌情增加随访频率。


　　临床问题2：肾脏移植受者随访方式有哪些？
　　推荐意见2：肾脏移植受者随访方式包括门诊随访、网络随访、电话随访、短信随访、信访、家访等，建议受者定期进行线下门诊随访（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　在众多随访方式中，最传统且最常见的是门诊随访，通过定期门诊就诊进行术后规律复查，随访医生可以和移植受者直接进行面对面沟通，根据病情及检查检验结果指导用药并提出注意事项。
　　网络随访是未来主流趋势之一，随着各中心医疗网络的建立，图文咨询、微信公众号等网络随访方式得以普及，远程医疗可以逐步实现。随访流程的简化可以提升工作效率并且可以永久保存随访资料，降低了经济成本，医患沟通也更为便捷。但网络随访不能代替门诊随访，仍建议移植受者需定期进行线下随访，长期存活者每年进行一次全面健康体检并至少一次线下门诊随访。电话随访及短信随访主要用以随访医院了解受者情况并记录在随访档案中，可以提醒受者定期随访并给与健康教育及指导。对于目前失联而保留家庭地址的受者可以采用信访；特殊类型受者，如术后行动不便者可以采取家访。


　　临床问题3：肾脏移植受者随访内容有哪些？
　　推荐意见3：随访内容包括移植肾功能的监测、免疫抑制药物浓度监测及移植后相关并发症的筛查（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植长期随访的内容会根据移植时间的长短及受者病情变化而有所差异，主要包括移植肾功能的监测、免疫抑制药物浓度监测及相关并发症的筛查。移植受者不同时期并发症的发生风险不一，实验室检查的项目和频率也因移植中心而异，常规监测方案通常符合2009年KDIGO的临床实践指南。
　　每次就诊时推荐常规进行血常规、尿常规、基础生化（肝肾功能）及免疫抑制剂药物浓度（包括他克莫司、环孢素、西罗莫司、依维莫司）检测，尿蛋白阳性者需行尿白蛋白/肌酐比值或24h尿蛋白检测。此外需定期监测移植肾脏超声、心功能、内分泌与代谢疾病（包括糖代谢、脂代谢、骨代谢等）及病毒感染情况（包括BK病毒（BKV）、巨细胞病毒（CMV）、 EB病毒、JC病毒、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）等），必要时行淋巴细胞亚群检测、免疫球蛋白系列检测、群体反应性抗体（PRA）、供体特异性抗体（DSA）检测及移植肾脏穿刺活检等检查。远期受者还应行肿瘤筛查，包括影像学检査如甲状腺、腹部、泌尿系超声或胸腹部CT，肿瘤标志物检查如癌胚抗原、甲胎蛋白等特殊项目检査。应根据性别不同进行相应的跟踪检査，女性需进行乳腺和妇科方面体检，男性需进行前列腺特异性抗原检测。
　　常规推荐检查项目及频次见表2。



　　临床问题4：早期随访重点有哪些？
　　推荐意见4：推荐重点关注移植肾功能，监测免疫抑制剂血药浓度，预防急性排斥反应的发生并观察免疫抑制剂的不良反应（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见5：推荐积极预防CMV感染（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见6：建议评估移植受者的药物依从性、心理状况，并进行健康管理教育（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　早期随访是指肾脏移植术后3个月内的随访；此阶段患者移植肾功能可能还未完全恢复或处于不稳定期。移植医师一方面要继续观察移植物的功能变化，另一方面要及时调整他克莫司、环孢素血药浓度预防排斥反应，同时密切观察免疫抑制剂的毒副作用，包括肝肾毒性、腹痛、腹泻、白细胞或血红蛋白下降等。移植受者应按时按量服用抗排斥药物及其他辅助用药，熟知药物的名称、剂量、目的及其不良反应，特别是钙神经蛋白抑制剂（如环孢素、他克莫司）；每日观察尿量和移植肾区状态、监测体重、体温、血压、脉搏等，并做好记录；注意肾脏移植术后合理的饮食和感染的预防等。
　　肾脏移植后由于使用免疫抑制剂受者免疫力比较低下，容易产生各种感染。CMV感染是最常见的病毒感染之一，可侵袭肺部、肝脏、胃肠道、中枢神经系统和骨髓等多个脏器并引起相应症状，称为CMV病。鉴于CMV感染的多重危害，推荐移植后早期积极预防CMV感染。一般预防策略有两种：普遍预防和抢先治疗。普遍预防就是对所有受者或者有高危因素的受者给予抗病毒药物，从移植术后7～10天或肾功能恢复正常后开始持续3～6个月；抢先治疗是在实验室检查结果阳性或临床迹象表明存在早期CMV复制（如特定的病毒载量）的情况下实施抗病毒治疗，其目的是防止无症状CMV感染向CMV病进展。
　　随访医师应与受者充分沟通交流，提供健康信息、医保信息等，并给予各种生活指导。同时要对移植受者的药物依从性进行初步评估，详见临床问题7。有些患者可能存在经济压力大或因术后并发症、单身等问题从而引起一系列的心理变化，包括焦虑、抑郁、自闭等，应及时进行心理干预。


　　临床问题5：中期随访重点有哪些？
　　推荐意见7：推荐及时发现和处理急性排斥反应，预防各种机会性感染尤其是肺部CMV、肺孢子病感染（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见8：建议加强对免疫抑制剂不良反应的监测，优化免疫抑制方案（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　中期随访是指移植术后3～12个月的随访，此阶段免疫抑制剂血药浓度已基本稳定，药物毒副作用已开始或已经出现，需继续加强对免疫抑制剂血药浓度的监测，及时调整药物剂量，制订个体化用药方案，平衡排斥反应、感染及药物毒副作用间的关系。移植术后各种并发症的出现常与免疫抑制剂的合理使用相关，针对不同受者采用个体化免疫抑制方案是随访的重要内容。
　　此阶段移植受者免疫力比较低下，随访需重点预防各种机会性感染，尤其是肺部感染，包括CMV、肺孢子病等；严重的肺部感染是肾脏移植术后最常见的死亡原因。须告知受者要加强自我监测、注射适宜的疫苗等，通过加强个人防护和培养良好的生活习惯预防感染的发生。
　　大多数受者身体状况和生活质量较术前有明显的改善，故要鼓励受者6个月后根据自己身体的恢复情况回归正常生活和工作，加强运动，提高体质。预防感染和排斥反应是移植术后永恒的话题，要反复交代移植受者按时服药、自我监测、按时随访、及时就诊等。


　　临床问题6：远期随访重点有哪些？
　　推荐意见9：推荐关注肾功能的变化，及时发现并处理急慢性排斥反应和移植肾肾小球肾炎复发或新发等（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见10：积极处理高血压、高血脂、高尿酸、高血糖等代谢性指标异常，预防心脑血管疾病、糖尿病等远期并发症的发生（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见11：定期筛查肿瘤相关指标，对于有肿瘤发生风险的高危受者要严密监测，做到早期诊断、早期治疗（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　远期随访是指移植术后＞12个月的随访。慢性排斥反应和移植物带功能死亡仍然是影响移植肾长期存活的主要原因。现阶段对于慢性活动性抗体介导的排斥反应尚无理想的治疗手段，重点仍在于预防。远期随访要定期进行HLA抗体（PRA、DSA）检测，抑制移植后新生DSA（dnDSA）的产生。复发性肾小球肾炎是肾脏移植术后10年移植物丢失的第三大常见原因，主要包括IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病和膜增生性肾小球肾炎。肌酐上升而原因不明时，可以进行移植肾穿刺病理学诊断。诊治目标是稳定肾小球滤过率（GFR）、控尿制蛋白、降低DSA滴度和组织学损伤。
　　高血压、高血脂及高血糖“三高”是动脉粥样硬化和心血管疾病死亡的传统危险因素，而移植受者因为免疫抑制剂的副作用使得“三高”问题更普遍存在。肾脏移植受者心血管疾病（CVD）发生风险与死亡风险分别是普通人的3.32倍和1.48倍，是造成受者死亡的主要原因，移植术后糖尿病（PTDM）使CVD死亡风险增加。对移植受者肥胖、高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、矿物质和骨代谢异常以及不良生活习惯如吸烟、酗酒等进行临床干预，有助于降低受者的CVD不良临床结局。虽然钙神经蛋白抑制剂（CNI）为基础的免疫维持方案在预防排斥反应方面效果良好，但长期使用（特别是血药浓度偏高）会带来明显的副作用，尤其是代谢异常及慢性肾毒性，因此对免疫抑制方案进行适当优化如低CNI联合足量霉酚酸（MPA）类药物的策略等，也是远期随访的重要内容。具体内容可详见相关指南。
　　肾脏移植受者肿瘤的发生率较正常人群高，我国肾脏移植术后新发恶性肿瘤以泌尿系统、胃肠道系统及血液系统恶性肿瘤较常见，包括肾癌、尿路癌和甲状腺癌、胃癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、宫颈癌和非黑色素瘤皮肤癌等。在肾脏移植受者长期管理中，应定期评估其免疫状态，并进行相关肿瘤筛查，尤其是高龄、移植年限较长、术前有肿瘤史和致癌病毒感染等肿瘤高危受者，做到早期诊断早期治疗。
　　此外，随访医师在此阶段要消除移植受者常见的麻痹大意思想，进一步进行依从性教育，要求受者定期来门诊随访，强调严格执行服药医嘱，严禁自行减药或停药。


　　临床问题7：如何评估肾脏移植受者的依从性？
　　推荐意见12：依从性评估可以通过直接或间接方法，直接法包括直接观察治疗、无线观察治疗及治疗药物监测；间接法包括药丸计数、电子监测和自我报告的问卷。建议通过不同的组合方法客观地评估依从性，如问卷调查联合药物浓度测定（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见13：对移植受者推荐进行基线依从性评估，包括既往药物依从性及对透析方案依从性评估，对于存在危险因素的受者进行依从性教育（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见14：建议在就诊时常规评估受者药物依从性，早期识别不依从受者并进行个体化干预（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：略


　　临床问题8：肾脏移植受者依从性差的危险因素有哪些？
　　推荐意见15：肾脏移植受者依从性差的主要危险因素包括：患者相关、家庭相关、治疗相关、疾病相关以及医疗保健相关和社会经济相关因素（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　了解不依从性的可改变相关危险因素对于制定干预措施至关重要。不依从性是多层次危险因素相互作用的结果，世界卫生组织定义了五个主要危险因素领域：患者相关、治疗相关、疾病相关以及医疗保健相关和社会经济相关因素（详见表3）。
　　不依从的危险因素也可分为可改变和不可改变因素，患者的身体特征和疾病因素是不可改变的，而治疗的复杂性和医疗保健相关问题等可以通过干预措施来改变。年龄和移植时间是患者相关因素，移植术后年龄较小是不依从的危险因素，可能与青春期相关问题有关；也有研究显示老年患者不依从治疗的发生率更高，通常是无意的，与健忘、复杂的用药方案、副作用和需要护理人员等因素有关。移植时间越长，不坚持用药的风险越大，不坚持用药的受者比例会越来越高。治疗相关因素包括日常用药的数量和复杂性、剂量的频繁变化和药物相关副作用。疾病相关因素如抑郁症以及心脑血管慢性病等。抑郁、焦虑或认知障碍已部分证明与肾脏移植受者依从性差有关，其他合并症也是不依从性的风险因素。此外，医疗保健相关因素如未及时获得就诊及咨询、社会经济相关因素如医保范围及收入低下等均与不依从相关。



　　临床问题9：如何改善移植受者免疫抑制剂药物依从性？
　　推荐意见16：建议早期识别受者与不依从相关的因素，确定依从性障碍，并制定个体化的干预措施；干预后须重新评估依从性结果，如有残余不依从时，持续加强对移植受者进行依从性教育，调整干预策略（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见17：建议通过简化免疫抑制方案改善受者的药物依从性，优化免疫抑制方案（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：略



　　临床问题10：如何监测移植肾功能？
　　推荐意见18：移植肾功能的常规监测推荐包括血清肌酐水平、胱抑素C、eGFR及蛋白尿的监测（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见19：建议将移植肾超声作为评估移植肾功能障碍的重要手段 （推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见20：当有一定证据提示移植肾功能明显减退或丧失时，如血清肌酐显著升高、尿量明显减少、蛋白尿阳性或加重，推荐行移植肾活检以明确原因（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见说明：
　　尽早发现移植肾功能障碍可以及时诊断和治疗，从而改善移植肾的结局。血清肌酐易于检测且可用于估计肾小球滤过率（eGFR），可以反映肾功能的急性变化。急性排斥反应、尿路梗阻、血管狭窄以及局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）肾病复发等原因会导致血清肌酐快速升高，需要尽早进行处理才能挽救移植肾功能。原肾病复发和慢性移植肾损伤包括CNI药物毒性、慢性排斥等原因也可能导致血清肌酐逐渐升高。
　　胱抑素C（CysC）是一种小分子蛋白，可经肾小球自由滤过并在近端小管被完全重吸收，尿中几乎不能检出， 因此尿CysC可以反映肾小管损伤。尿CysC受炎症、年龄、性别、肌肉质量、种族和体重等影响较小，在早期急性肾损伤（AKI) 中的上升也不存在滞后期，因此在预警急性肾损伤的时效性更有意义。
　　蛋白尿是移植肾损伤的早期和敏感标志物。一般在肾脏移植术后第1个月时确定蛋白尿基线水平。移植后蛋白尿能预测远期移植物功能下降，并且与患者死亡相关。蛋白尿可能还提示移植肾急性排斥反应、移植肾肾小球病及新发或复发性疾病。肾脏移植受者应常规行尿常规检测，尿蛋白阳性者需监测尿白蛋白/肌酐比值及24h尿蛋白定量。有蛋白尿性肾病病史的患者可能需要更频繁地检查随机尿蛋白/肌酐比值，以监测原有肾小球疾病的复发情况；通常还需要原肾活检来确定蛋白尿的原因。蛋白尿在适当治疗后可能是可逆的，因此检测蛋白尿有助于改善移植物结局。
　　尿微量白蛋白（mALB）的检测是早期发现肾病敏感、可靠的指标，定期对高血压及糖尿病患者进行尿微量白蛋白的检测，对发现早期肾损伤有重要的诊断价值。然而单独检测微量白蛋白尿（mALB）的影响因素较多，易受尿路感染、经期等病理和尿液pH变化等生理因素的影响，在正常情况或肾轻度受损时，肌酐（Cr）与mALB的排出量均受相同因素的影响而产生波动，所以，将mALB/Cr 比值作为评价糖尿病早期肾损伤的指标，可以保持相对恒定，能更准确地反应早期肾损伤。
　　尿β2-微球蛋白（MG）在人体免疫应答机制中发挥着重要作用，该物质极易通过肾小球滤过膜，且正常情况下人体尿β2-MG的分泌、合成速度恒定，因此尿β2-微球蛋白水平长期保持在稳定状态。一旦肾损伤发生，会导致尿β2-微球蛋白水平显著增加，且该指标越高，则表明人体的肾功能损伤越严重，因此尿β2-MG的检测对早期肾损伤也具有较大的诊断价值。
　　移植肾超声检查简便易行且无创，移植肾功能障碍的许多常见原因都可以通过超声诊断，包括动脉狭窄/闭塞、静脉血栓形成、尿路梗阻、尿漏、肾周血肿和动静脉瘘。超声也可用于指导移植肾活检。
　　当有证据提示移植肾功能受损时，如血清肌酐升高、尿量减少或蛋白尿加重，则通常会进行移植肾活检，以明确移植肾功能受损的原因。一些中心会定期对移植肾进行“程序性活检”，即在移植后按预定时间间隔进行的活检，与肾功能无关。而一些中心则以“指示活检”为主，指在受者的临床状况和/或实验室参数发生变化后再进行活检，如肌酐升高、蛋白尿加重、血BKV DNA滴度增高等。
　　此外，供者来源游离DNA（dd-cfDNA）检测以及基因表达谱也可以辅助监测移植肾功能。移植肾功能损伤的评估和诊断详见其他专题。(参见《肾移植排斥反应临床诊疗指南》、《移植肾慢性损害临床诊疗指南》、《移植肾复发性肾病临床诊疗指南》）。


　　临床问题11：维持期肾脏移植受者如何选择免疫抑制方案？
　　推荐意见21：推荐使用标准三联免疫抑制方案作为维持期治疗方案，包括CNI联合抗增殖药物和糖皮质激素（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见22：使用他克莫司出现严重不良反应时推荐使用环孢素、西罗莫司、依维莫司或贝拉西普等药物（推荐强度A，证据等级2a）。
　　推荐意见23：推荐MPA优先于硫唑嘌呤作为一线抗增殖药物（推荐强度A，证据等级1b）。
　　推荐意见24：对于原发病为糖尿病、多囊肾和高血压等的肾脏移植受者可以在移植医师指导下进行早期糖皮质激素减量，必要时撤除（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者需要接受长期维持免疫抑制药物治疗以预防排斥反应。维持期免疫抑制药物包括糖皮质激素、CNI[他克莫司或环孢素（CsA）]、抗增殖药物（吗替麦考酚酯、肠溶麦考酚钠、咪唑立宾或硫唑嘌呤）、哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂（mTORi）（西罗莫司或依维莫司）以及共刺激阻断剂（贝拉西普）。为最大限度地减少单个药物的毒副作用，推荐联合使用免疫抑制药物。
　　CNI联合抗增殖剂和皮质类固醇的三联免疫抑制方案是肾脏移植的标准免疫抑制方案。早期达到目标CNI水平可将急性排斥反应的风险降至最低。建议Tac初始剂量为0.05～0.25mg/（kg·d），速释制剂分2次口服，缓释制剂每日口服1次；CsA推荐起始剂量为6～8mg/（kg·d），分2次口服，随后根据血药浓度调整药物剂量。高、中、低他克莫司C0水平分别为＞10、5～10和＜5ng/ml；相应可比的环孢素C0分别为＞200、100～200和＜100ng/ml。合作移植研究（CTS）的长期随访数据显示，维持他克莫司C0≥5ng/ml的受者5年移植肾功能较他克莫司C0＜5ng/ml受者更好。移植中可改变风险的管理共识（COMMIT）建议高免疫风险肾脏移植受者移植后第1年将Tac目标谷浓度设定为5～10ng/ml。对于dnDSA阳性且肾功能稳定的肾脏移植受者，建议维持他克莫司血药谷浓度大于6ng /ml。
　　钙调磷酸酶抑制剂的副作用包括多毛症和牙龈增生（CsA）、脱发（Tac）、神经功能障碍、失眠、高血压、急性和慢性肾功能障碍、电解质紊乱、移植后新发糖尿病、高脂血症、恶性肿瘤和贫血等。一些较轻副作用可通过减少剂量或使用他克莫司缓释制剂来改善，如果出现严重不良反应，通常需要改用其它药物，如CsA、mTORi 或贝拉西普。
　　此外还需注意CNI与其他药物及食物的相互作用，常见升高CNI药物浓度的包括钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓、尼卡地平和氨氯地平）、抗真菌药物（酮康唑、氟康唑、伊曲康唑）、抗生素（红霉素、克拉霉素）、护肝中成药（五酯胶囊、五酯滴丸）、葡萄柚汁；常见降低CNI药物浓度的包括抗癫痫药（巴比妥类、苯妥英、卡马西平）、抗结核药（异烟肼、利福平）。
　　抗增殖药物中最常用的是MPA。RCT研究表明，MPA在预防急性排斥反应方面优于安慰剂和硫唑嘌呤, 建议将MPA作为一线抗代谢药物。MPA副作用包括骨髓抑制、感染、腹泻等。由于胃肠道副作用而接受减量MMF的肾脏移植患者在转换为麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）后可以耐受MPA剂量的显著增加。如果患者不能耐受MMF，则可以转换为EC-MPS。建议于术前12h或术后24h内开始口服MPA，EC-MPS推荐起始剂量为360～720mg，q12h；MMF推荐起始剂量为0.5～1.0g，q12h；目标浓度AUC0-12h为30～60μg·h/ml。硫唑嘌呤的常用维持剂量为1.5mg/（kg·d）。
　　霉酚酸类药物有明显的致畸性，而硫唑嘌呤对生育和妊娠未见不利影响，建议对有生育要求的肾脏移植受者在计划受孕前3个月将霉酚酸类药物转换为硫唑嘌呤。对于不能耐受MPA的受者，或者出现HCV复制活跃或CMV、BKV感染等情况时推荐使用咪唑立宾、mTORi等药物。
　　长期服用糖皮质激素可能导致高血压、移植后新发糖尿病（NODAT）、骨质疏松症和血脂异常等不良反应，一些移植中心尝试减少糖皮质激素用量或者撤除糖皮质激素的方案，而研究显示撤除糖皮质激素会导致急性排斥反应增加，IgA肾病复发，且不含糖皮质激素的方案可能会增加慢性排斥反应的风险，对改善患者或移植物结局没有明显益处。因此，糖皮质激素撤除需谨慎，建议对大部分患者长期使用小剂量糖皮质激素，推荐维持剂量为5～10mg/d。
　　目前不常规将mTORi和贝拉西普作为初始免疫抑制方案的一部分，由于mTORi会延迟伤口愈合，因此推荐在移植肾功能完全恢复、手术伤口愈合之后开始使用。对于出现活检证实的CNI毒性或者血栓性微血管病（TMA）的患者，考虑减量或停用CNI，对于eGFR＞40ml/（min·1.73 m2）和尿蛋白肌酐比值＜500mg/g（或其他指标的等效蛋白尿）的受者，建议用mTORi代替CNI。当把钙调磷酸酶抑制剂换为mTORi时，西罗莫司的初始剂量为2mg/d，目标浓度为4～6ng/ml。
　　在本系列指南中有专门针对免疫抑制剂的指南《中国肾脏移植受者免疫抑制治疗指南（2023版）》，可以进一步参考。


　　临床问题12：肾脏移植受者如何接种疫苗？
　　推荐意见25：推荐移植6个月后根据健康人群要求接种灭活疫苗，移植受者不应接种活疫苗、减毒活疫苗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　疫苗接种在降低某些感染的风险方面起着重要作用。肾脏移植受者及其家庭成员应尽量在移植前完成疫苗接种；建议在接种疫苗和移植手术之间至少间隔4周。移植后疫苗接种应该在术后至少3个月后进行，最好在术后6个月之后进行，因为肾脏移植受者术后6个月内往往需要使用较高剂量的免疫抑制剂，此时接种疫苗后免疫应答率较低。但在流感爆发期间，可在移植后1个月时接种灭活流感疫苗。受者在肾脏移植后接种灭活疫苗是安全的，但应避免接种减毒活疫苗。移植受者的医护人员和家庭成员等近距离接触者，应接受充分免疫。移植受者特定疫苗的接种详见其他专题。（参见《肾移植受者疫苗接种指南》《肾移植受者新型冠状病毒诊疗指南》）。


　　临床问题13：肾脏移植受者如何治疗血液系统并发症？
　　推荐意见26：中性粒细胞减少症和血小板减少症的治疗包括免疫抑制药物的调整、升白药物/升血小板药物及刺激骨髓增生（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见27：治疗贫血建议消除病因并使用适用于慢性肾脏病的标准治疗措施（推荐强度B，证据等级3a）。
　　推荐意见28：对移植后红细胞增多症建议使用ACEI或ARB进行初始治疗（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植术后血液系统并发症较为常见，包括白细胞减少症、贫血、红细胞增多症和血小板减少症。移植受者贫血可能与不良预后有关，白细胞减少与感染有关，血小板减少与出血有关；建议移植受者每次就诊时复查血常规以尽早发现血液系统并发症，确定潜在病因并进行治疗，降低贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症的发病率和死亡率。
　　白细胞减少和血小板减少在移植后较常见，大多由骨髓抑制引起，可伴随贫血。研究表明大约20%～60%的患者出现至少1次白细胞减少或中性粒细胞减少，一般出现于移植后首年内；血小板减少在肾脏移植后第1年中常见，尤其是移植后3个月内。白细胞减少和血小板减少通常与药物治疗有关，如淋巴细胞耗竭剂、抗代谢药物、抗病毒药物、CNIs和复方新诺明。病毒感染也可导致白细胞减少和血小板减少，如感染CMV、细小病毒B19、人疱疹病毒6型和流感病毒。此外，复发性或新发血栓性微血管病，可导致肾功能障碍、溶血性贫血和血小板减少。特发性血小板减少很少在移植后出现，可能与供体转移的自身免疫有关。肾脏移植受者出现白细胞减少和/或血小板减少时，通常会减量或停用可能导致这种情况的药物，并使用升白细胞和/或升血小板药物，刺激骨髓增生，同时防治感染、出血等并发症。
　　贫血通常定义为女性血红蛋白（Hb）＜12g/dl，男性＜13g/dl。肾脏移植受者贫血的发生率为30%～40%，重度贫血的发生率为8%～10%。贫血可能与移植物功能欠佳导致的促红细胞生成素相对缺乏有关，手术导致的血红蛋白减少、造血原材料的缺乏、免疫抑制剂导致的骨髓抑制、感染以及抗病毒药物等也是贫血的原因。如果移植肾功能良好，一般在移植后3个月内血红蛋白会逐渐升高；3个月后出现贫血则可能是与药物、感染或移植肾功能障碍及排斥反应有关。建议在移植前评估受者的铁储备，包括血清铁、总铁结合能力、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）百分比。移植3个月后持续贫血或新发贫血的受者应进一步完善诊断性评估。肾脏移植受者贫血的治疗应尽可能消除病因，并应用适用于慢性肾脏病（CKD）的标准治疗措施，包括治疗已明确的贫血基础病因、治疗铁缺乏、使用促红细胞生成素（EPO）和罗沙司他及以减少输血需求。此外调整免疫抑制剂（包括减少或停用抗增殖药物）及其他药物（减少或停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、更昔洛韦）可能会对贫血有所改善。对于细小病毒B19感染的受者，使用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）及减少免疫抑制，促进清除病毒、纠正贫血。
　　移植后红细胞增多症（PTE）是指肾脏移植后血红蛋白（＞17g/dl）或血细胞比容（＞51%）持续升高6个月以上，但没有血小板增多、白细胞增多且无红细胞增多的其他原因。PTE在肾脏移植受者中的发生率高达22%，通常在移植后8～24个月发生，超过20%的患者红细胞增多症可自行恢复。PTE很可能会增加血栓事件的风险。研究表明，ACEIs和ARBs与肾脏移植受者血细胞比容下降有关，可以作为PTE的初始治疗。对于难治性的PTE可以考虑静脉切开放血治疗。（详见《肾移植远期系统并发症临床诊疗指南》）


　　临床问题14：肾脏移植受者如何防治矿物质和骨代谢异常？
　　推荐意见29：推荐移植后早期监测血清钙、磷每周1次直至稳定，之后监测血清钙、磷和PTH的频率应根据是否存在异常、异常程度而定（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见30：移植前患有骨质疏松症或有高潜在风险的肾脏移植受者建议在移植医师指导下糖皮质激素减量或撤除（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见31：移植受者甲状旁腺功能亢进症出现临床症状时建议及时进行相关治疗（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　骨病在慢性肾脏病患者中较常见，并且往往在肾脏移植后仍持续存在。促发移植后骨病的因素包括移植前肾性骨营养不良、糖皮质激素、CNI、持续性甲状旁腺功能亢进症，以及钙和维生素D缺乏。持续性甲状旁腺功能亢进症在肾脏移植受者中的发生率高达50%，且与死亡率升高和移植物存活率降低有关。移植后持续性甲状旁腺功能亢进症的主要表现包括高钙血症和低磷血症，一些患者可能仅有甲状旁腺激素（PTH）浓度升高而没有实验室异常，建议肾脏移植受者应定期监测PTH、维生素D缺乏以及钙磷异常。肾脏移植术后早期应每周1次监测血清钙、磷直至稳定，之后监测血清钙、磷和 PTH 以及25-羟维生素D的频率应根据是否存在异常、异常的程度来确定。一般建议PTH以及25-羟维生素D每6～12个月监测1次；必要时肾脏移植受者还应接受骨密度检测，以筛查骨质疏松。
　　患有骨质疏松症或有高潜在风险的肾脏移植受者应考虑糖皮质激素减量或撤除。有证据表明，使用钙和维生素D衍生物治疗可减轻移植后骨质流失并维持骨矿物质密度，同时不会出现过多的高钙血症。移植后甲状旁腺功能亢进症也可能是导致骨质疏松症的原因之一，使用西那卡塞进行治疗可以纠正高钙血症和PTH水平升高，有可能改善骨矿物质密度。对于药物治疗无效的甲状旁腺功能亢进症患者可以考虑甲状旁腺切除术。（详见《肾移植远期系统并发症临床诊疗指南》）


　　临床问题15：肾脏移植受者饮食如何推荐？
　　推荐意见32：建议肾脏移植受者定期进行营养评估与筛查，对于eGFR≥60ml/(min·1.73m2)的肾脏移植受者可遵循一般人群的膳食推荐，包括特定健康饮食模式如地中海饮食、控制高血压的饮食方法（DASH）；对于eGFR＜60ml/(min·1.73m2)的受者建议遵循KDOQI CKD营养临床实践指南（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见33：推荐肾脏移植受者根据年龄、性别、体力活动水平、体重、所处移植后阶段以及并发疾病的情况每天25～35kcal/kg的能量摄入，以维持正常的营养状态（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见34：肾脏移植受者应避免食用影响免疫抑制剂浓度的食物（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者的膳食可能对肾脏病的进展及其并发症具有一定影响；健康的生活方式包括健康的饮食习惯、运动习惯等，是纠正血脂异常、高血压、糖尿病等代谢性疾病的重要基础。应根据受者肾功能情况、个人需求、营养状况和合并症制定个体的最佳膳食。对于eGFR≥60ml/(min·1.73m2)的受者可遵循一般人群的膳食推荐，特定健康饮食模式包括地中海饮食、控制高血压的饮食方法（DASH）、植物性饮食、低脂饮食、低胆固醇饮食。地中海饮食是以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主，可以改善血脂情况。控制高血压的饮食方法是指低钠且富含水果、蔬菜、豆类、鱼类、家禽类及全谷物的膳食。有健康益处的饮食成分包括水果蔬菜、全谷物、纤维、减脂乳制品、富含蛋白质的食物及健康脂肪。由于患心血管疾病是移植后死亡的主要原因，建议患者在饮食上尽量减少饱和脂肪、糖和盐的摄入。
　　对于eGFR＜60ml/(min·1.73m2)的受者的饮食可以基本遵循美国国家肾脏基金会肾脏病预后质量倡议（KDOQI）CKD营养临床实践指南，建议限制蛋白质摄入，将每日蛋白质摄入量限制为0.8g/kg。更严格的蛋白质限制伴有显著的健康风险，轻度限制蛋白质的耐受性一般良好，不会引起营养不良，且能避免代谢性酸中毒。对于限制蛋白质摄入的肾脏移植受者需要维持充足的热量摄入，建议根据年龄、性别、体力活动水平、身体成分、体重控制目标、所处阶段以及并发疾病或炎症的存在每天25～35kcal/kg的能量摄入，以维持正常的营养状态；摄入的蛋白质中至少60%的蛋白质为高生物价蛋白或者含有高比例的必需氨基酸；最大脂肪摄入量应小于每日热量摄入量的30%，其中饱和脂肪摄入量小于热量的10%。钠摄入量因患者个体的临床特征而异。对于有高血压、容量超负荷或蛋白尿的患者，建议钠摄入量小于2g/d（即，盐（NaCl）5g/d）。对于无高血压、容量超负荷或蛋白尿的患者，将钠摄入量限制至2.3g/d（盐5.75g/d）或许是有益的。钾的摄入量应根据血清钾水平决定。磷的摄入量应根据血清磷水平决定。建议钙摄入总量为800～1000mg/d（包括膳食钙，钙补充剂和钙基磷酸盐结合剂）以维持钙平衡。
　　肾脏移植受者应避免食用存在感染风险的食物，如饮用未经巴氏消毒的牛奶、水果或蔬菜汁/苹果酒，避免食用生的或未煮熟的鸡蛋以及含生鸡蛋的食物等。准备食物时应避免交叉污染，应将熟食和生食分开，使用清洁的或分开的切菜板，两次使用之间用热肥皂水清洗。
　　应避免使用西柚、葡萄柚、绿豆、杨桃、柠檬等食物或饮料，因为肠道CYP34A基因可能干扰免疫抑制剂药物（Tac，CsA）的代谢，导致药物水平升高或降低。


　　临床问题16：肾脏移植受者可以进行什么运动？
　　推荐意见35：移植术后早期（术后3个月内）建议根据伤口愈合和合并症的情况开始运动锻炼，限制可能导致伤口裂开或疝气风险的体力活动，但鼓励有氧运动（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见36：建议移植术后中远期合并高血压、高脂血症和糖尿病的受者每周有氧运动150min以上（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者移植前在透析期间运动能力往往受限，体力活动水平较低，移植后早期大多数受者仍然达不到各种体育锻炼指南的要求。心血管疾病是移植受者带功能死亡的主要原因，普遍认为缺乏运动是导致心血管疾病的重要可改变的风险因素之一。移植受者参加体育锻炼的潜在益处包括预防移植后糖尿病，减少体重增加和肥胖发生率，减少骨质疏松症，改善高血压，改善心血管疾病（CVD），降低死亡率。以运动为基础的干预措施已被证明对肾脏移植受者的生活质量和有氧能力有积极影响。
　　在移植手术后的头3个月内，应指导肾脏移植受者根据伤口愈合和合并症的情况增加体育锻炼；限制进行可能导致伤口裂开或疝气风险的体力活动，如举重和弯腰，但鼓励有氧运动。肾脏移植术后中远期建议参与的身体活动水平与年龄匹配的普通人群相似。合并高血压的受者可以遵循中国高血压临床实践指南每周进行5～7d、每次30～60min的中等或高强度有氧运动，且每周进行2～3次抗阻力量练习。
　　由于移植器官的位置较表浅，不建议参加可能直接打击异体移植物的运动（如跆拳道），运动项目可选择太极、游泳、健步走、跑步、羽毛球、乒乓球、健身操、团体类运动等有氧运动项目，以及哑铃、小沙袋和弹力带等抗阻力量练习。


　　临床问题17：肾脏移植受者如何控制体重？
　　推荐意见37：推荐肾脏移植受者体重指数控制在18.5～23.9kg/m2（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见38：超重及肥胖的肾脏移植受者应减低体重，减重策略建议首先采用综合生活方式干预（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　对普通人群的研究表明，肥胖是心血管疾病的一个独立危险因素，并且与心血管疾病的一系列危险因素有关，包括高血压、血脂异常和糖尿病。建议肾脏移植受者体重指数（BMI）控制在18.5～23.9 kg/m2。
　　超重及肥胖的肾脏移植受者应减重，减重策略应首先采用综合生活方式干预，包括健康教育、饮食控制、增加运动和行为干预。减重药物干预在肾脏移植受者中的应用尚不明确，并且可能会影响免疫抑制剂的代谢和吸收。BMI≥35.0kg/m2 的肾脏移植受者在非手术方式体重控制不佳时，结合患者意愿可考虑行代谢手术治疗。
　　减少皮质类固醇的剂量或停用皮质类固醇有助于减轻体重，但在改变剂量时需考虑排斥的风险，须加强移植肾功能监测。


　　临床问题18：肾脏移植受者如何关注心理健康？
　　推荐意见39：建议将抑郁和焦虑作为肾脏移植后常规随访的一部分，并对有相关危险因素的移植受者进行心理干预和药物治疗（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植在改善尿毒症患者临床结局和生活质量方面具有多种优势，但大约25%的患者仍然存在抑郁症状，与血液透析人群相当。与普通人相比，肾脏移植受者中抑郁和焦虑更为常见。一项以180例中国肾脏移植受者为研究对象的问卷调查显示：术后1个月、6个月及1年焦虑发生率分别为28.9%、29.4%、33.9%，抑郁发生率分别为39.4%、36.3%、37.8%。免疫抑制药物（CNI、糖皮质激素）的应用在一定程度上也与欣快、谵妄、广泛性焦虑障碍和幻觉等精神障碍有关。
　　抑郁症的相关因素包括婚姻状况、经济收入、移植肾功能尤其是移植肾切除、情感疾病史、营养不良和炎症等。抑郁症还与肾脏移植后的不良结局有关，包括不依从免疫抑制剂药物、移植失败和全因死亡率。因此诊断和治疗抑郁和焦虑对于改善移植受者的治疗依从性、生活质量和结局非常重要，建议将直接询问抑郁和焦虑作为肾脏移植后常规随访的一部分。
　　健康抑郁问卷（PHQ-9）是一种简洁的抑郁自评问卷，2001年由Kroenke等根据抑郁发作诊断标准编制而成（表6）。国内外的研究已证实具有良好的信度和效度，常被推荐作为患者抑郁筛查工具。该问卷总分为0～27分，得分越高，筛查为抑郁障碍可能性越大。
　　推荐患者陶冶情操，增进人文交流，多参加尤其是肾友组织的各项文体、联谊活动。
　　对于抑郁的受者可选择5-羟色胺再摄取抑制剂药物治疗，但其可能与CNI相互作用并升高CNI浓度，因此用药期间需监测CNI药物浓度。



本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会（2024-04-11）
https://mp.weixin.qq.com/s/-HQjnl7iASTNqRfjlzHCww
原文通信作者：张伟杰（华中科技大学同济医学院附属同济医院　Email：wjzhang@tjh.tjmu.edu.cn）；薛武军（西安交通大学第一附属医院　Email：xwujun126@xjtu.edu.cn）


【链接】


摘读：肾移植术后随访规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87209


肾移植稳定期规律随访，为什么两三个月左右一次比较合适？
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86771


《肾脏移植远期系统并发症临床诊疗指南（2023版）》40条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89686


摘读：肾移植远期并发症诊疗技术规范（2019版）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87212