了解“一药多效”的雷帕霉素

雷宇

　　在南太平洋中部，距离最近的有人居住的岛屿 2200 公里，有一座偏远的小岛——拉帕努伊岛，又名复活节岛，该岛上居民从未感染过破伤风。1964年Georges Nógrády及其科学团队在发现这一“神奇”现象后，在小岛各区域收集了土壤样本并带到加拿大进行分析研究。5年后研究者们在土壤样本中分离得到一种链霉菌—吸水链霉菌，其可以大量生产一种“未知”的化合物，研究者将此化合物命名为雷帕霉素1。

首次分离出制造雷帕霉素的微生物的地方——复活节岛

　　雷帕霉素是一类大环内酯类抗生素，最初作为一种抗真菌药物被开发，而后其被发现在哺乳动物细胞中具有免疫抑制和抗增殖特性，因此从1999至今，其一直作为免疫抑制剂用于肾移植患者。

2011年惠氏公司在复活节岛上设计纪念碑，以纪念雷帕霉素的发现

　　在人体内，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路可以调节细胞生长和代谢。当体内的mTOR 通路出现失调，会引发多类疾病，如癌症、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病和遗传性疾病。雷帕霉素（雷帕鸣或西罗莫司）及其衍生物（依维莫司）则是一类靶向 mTOR 的特异性抑制剂。近年来的研究显示，雷帕霉素“一药多效”，除了免疫抑制，其还可以实现抗肿瘤、抗衰老等作用。

雷帕霉素“一药多效”

　　雷帕霉素对人体到底有何作用，除了肾移植患者外还对其他哪些患者有益？下面我们挑选了雷帕霉素几个重要的疗效作用为大家进行介绍。

一、肾脏保护作用
　　慢性移植肾损伤是影响肾移植患者移植肾长期存活的主要因素，在临床上表现为移植肾功能渐进性下降，主要是肾间质纤维化和肾小管萎缩。钙调磷酸酶抑制剂（CNI，一种器官移植后常用的免疫疫抑制，如环孢素A和他克莫司）药物毒性是慢性移植肾损伤的发病因素之一。肾损伤是也是肝移植术后常见的并发症，可极大影响患者的生存治疗和长期生存。肝移植术后发生急性肾损伤和慢性肾脏病常见的危险因素也包括CNI药物毒性。
　　动物研究显示，与对照样处理（橄榄油）相比，CNI类药物处理大鼠有明显的肾小球输入性动脉损伤，以及肾小球近端小管畸形2。

CNI类药物（环孢素）处理后，小鼠肾小球的变化

　　雷帕霉素在人体内主要由位于肝脏和肠壁细胞的cyp3a4（细胞色素 P4503A4）同工酶代谢后经粪便排出，仅少量（2.2%）药物经尿液排出，除此之外雷帕霉素还可通过调控肾小管上皮细胞间质转化抑制肾间质纤维化，可在一定程度上改善肝移植受者的肾功能3。

　　因此《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023 版）》推荐：对于因 CNI 引起肾功能不全的肝移植受者， 联合使用mTORi抑制剂和低剂量 CNI，以降低急性肾损伤和慢性肾脏病的发生率并显著改善肾功能3。《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南 （2016版）》推荐：对有慢性移植肾损伤，估算肾小球滤过率（eGFR) > 40 mL/(min&#8226;1.73 m2），尿蛋白/尿肌酐比值 < 500 mg/g（或其他等效蛋白尿评估方法）的受者，建议使用mTOR抑制剂替代 CNI4。

      
二、抗肿瘤作用
　　雷帕霉素进入细胞内后会与FK506结合蛋白-12（FKBP-12）结合，抑制mTOR活性。mTOR主要通过 mTOR复合体1（mTOR complex1，mTORC1）和mTORC2与下游因子结合发挥生物学效应，研究表明mTORC1可刺激细胞的生长与增殖，而雷帕霉素则特异性抑制mTORC1来发挥药效作用5。

mTORC1 通路：雷帕霉素抑制 mTORC1，增强细胞内蛋白质的清除和自噬

　　癌细胞无限增殖的特点，使其与正常细胞相比需要较多的营养和能量。为了满足增殖的高需求，癌细胞通常会在营养吸收和能量代谢方面发生改变，而上述过程直接受 mTORC1 通路控制。因此，在大多癌症患者中能观察到 mTORC1 活性的增强，使得雷帕霉素治疗癌症成为可能。
　　在器官移植患者中，长期使用免疫抑制剂会导致肿瘤发生或会导致病毒感染进一步增加肿瘤发生的风险。尤其是CNI类药物，动物试验显示，环孢素可大大促进小鼠肾细胞癌的肺部转移灶6。不同免疫抑制剂方案肿瘤发生情况并不相同，一项观察性研究显示，含雷帕霉素的免疫抑制方案发生肿瘤的风险较低7。

环孢素可促进小鼠肾细胞癌的肺部转移灶

　　当前，雷帕霉素衍生物依维莫司已获 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤和晚期乳腺癌，研究显示依维莫司可显著改善进展性晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期8-9。目前，还有多项临床试验正在进行，以评估雷帕霉素及其衍生物对于其他癌症的效果（如甲状腺癌、卵巢癌、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、子宫内膜癌等）。

雷帕霉素类药物对肿瘤微环境（TME）的抑制对于其抗肿瘤活性至关重要

　　在安全性方面，有研究表明，在癌症和移植患者中，雷帕霉素的副作用，例如疲劳（乏力），往往是由疾病本身引起的。在一项纳入健康志愿者的安慰剂对照研究中，安慰剂组报告的疲劳等副作用比雷帕霉素组更多10。在针对健康老年人的安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，安慰剂组未发现任何副作用11。

三、延长寿命
　　早在十几年前，雷帕霉素延长寿命的作用，就作为“2009年十大科学突破”，在央视播出，而被大众了解。
　　mTOR 信号也是长寿调控的重要参与者。研究发现，通过基因或药物抑制 mTOR 信号可延长酵母、线虫和果蝇等无脊椎动物的寿命12。在人类衰老的12个特征中，至少有5个特征是受mTOR调控的13。
2022年哈佛医学院的研究人员在《Science Advances》（IF=13.6）上发表文章，证实了服用雷帕霉素可以延长小鼠寿命14。

　　在本项研究中研究者对出生45 天内的小鼠分别进行了雷帕霉素和安慰剂处理，在45天日龄后小鼠被转移至常规食物饮食，并终生跟踪。
　　在跟踪时研究者发现，雷帕霉素处理小鼠生长更慢、体型更小，各器官（脑、肝、肾和脾）重量有所减轻，性成熟的时间更长，但是两组小鼠的后代数量没有差异。
　　在寿命方面，与对照组相比雷帕霉素处理小鼠的寿命延长了10%（P = 0.036），雷帕霉素延长寿命的效果主要在雄性小鼠中体现（P = 0.0064），而非雌性小鼠。

与对照组相比雷帕霉素处理小鼠的寿命延长了10%

　　此外，雷帕霉素处理小鼠的虚弱程度显著低于对照组（P = 0.037），处理组的前肢握力、步态障碍、身体状况评分和腹部膨胀均得到改善。

雷帕霉素处理小鼠（绿色线）的虚弱程度低于对照组（黄色线）

四、总结
　　除上述疗效、作用外，雷帕霉素对多种疾病的疗效探索同步在继续，如年龄相关的勃起功能障碍、渐冻症、肥胖、椎间盘退化、骨关节炎、炎症性肠病等，当前部分研究已取得了较好的初步结果。相信在不久的将来，“一药多效”的雷帕霉素或能为临床治疗其他各类疾病提供更多的方法和依据。

参考来源：
1. Li J, Kim SG, Blenis J. Rapamycin: one drug, many effects. Cell Metab. 2014;19(3):373-379.
2. English J, et al. Transplantation. 1987;44(1):135-141.
3. 中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理专家委员会,等. 中国医学前沿杂志（电子版）,2023,15(10):1-14.
4. 中国医师协会器官移植医师分会. 器官移植,2016,7(5):327-331.
5. 何娅妮,陈佳. 雷帕霉素在肾脏病中的应用现状[J]. 中华肾病研究电子杂志,2014(4):183-187.
6. Hojo M, et al. Nature. 1999;397(6719):530-534.
7. Wimmer CD, et al. Kidney Int. 2007;71:1271–1278.
8. Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors. Pharmacol Res. 2019;144:19-50.
9.Yao JC, et al. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523.
10.Brattstr&#246;m C, et al. Ther Drug Monit. 2000;22(5):537-544.
11. Mannick JB, et al. Sci Transl Med. 2018;10(449):eaaq1564.
12. Lamming DW, et al. J Clin Invest. 2013;123(3):980-989.
13.Lee DJW, et al. Lancet Healthy Longev. 2024;5(2):e152-e162.
14. Shindyapina AV, et al. Sci Adv. 2022;8(37):eabo5482.