《肾脏移植受者侵袭性曲霉病临床诊疗指南（2023版）》14条推荐意见概览

大光

　　曲霉属真菌可能对免疫力低下的宿主造成潜在的致命感染。通过呼吸系统吸入是曲霉孢子进入人体的最常见途径。肾脏移植受者在移植术后由于使用免疫抑制剂预防排异反应，导致长期处于免疫抑制状态，从而大大增加了发生侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis, IA）的风险。侵袭性曲霉病在实体器官移植受者中的发生率较低，但却能显著增加移植物丢失和受者死亡的风险。国外有报道显示，肾脏移植受者的侵袭性曲霉病发病率为1.2%～4%，总死亡率为4%～25%。虽然发生率相对较低，但肾脏移植是全球进行最多的移植手术，因此肾脏移植受者发生侵袭性曲霉病造成的总体医疗负担是最高的。在中国，有多项单中心回顾性研究显示，肾脏移植受者术后侵袭性曲霉感染的发生率为2.9%～5.3%。
　　在2019年《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）》基础上，中华医学会器官移植学分会组织制订了《中国肾移植受者术后侵袭性曲霉菌感染诊疗指南》，发表于2024年5月。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、危险因素

　　临床问题1：肾脏移植受者侵袭性曲霉病（IA）高危因素有哪些？
　　推荐意见1：肾脏移植受者侵袭性曲霉病的危险因素主要包括：①高龄（≥60岁），②慢性肺部疾病，③糖尿病肾病，④合并其他病原体感染，⑤因移植肾功能延迟恢复（DGF）需要血液透析治疗，⑥非计划的再返手术，⑦急性排斥反应，⑧抗体诱导及免疫抑制剂治疗 （推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见说明：
　　肾脏移植受者术后免疫抑制的状态是影响侵袭性曲霉菌感染发生风险的主要决定因素，可参考免疫抑制治疗的强度和持续时间来早期对肾脏移植受者IA发生的危险分层，此外发生IA的风险还包括移植相关的医疗技术、移植物质量，环境等因素，具体详见表2（略）。

　　二、临床表现

　　临床问题2：肾脏移植受者IA的主要感染部位和临床症状？
　　推荐意见2：IA主要感染部位是肺部，IA的临床症状不典型，肾脏移植受者术后临床表现主要从无症状的定植到侵袭性临床特征（推荐强度B，证据等级2b）。
　　推荐意见说明：
　　侵袭性曲霉病（IA）的临床症状不典型，肾脏移植受者术后临床表现主要从无症状的定植到侵袭性临床特征，包括鼻窦炎、气管支气管炎、侵袭性肺曲霉病（IPA）和脓胸。在侵袭性曲霉菌病中，基于曲霉菌感染途径，首先累及肺部感染，但是在大多数IPA相关的研究中，临床症状表现不明显，主要表现为咳嗽，胸膜炎性胸痛或发热。呼吸道以外的感染部位主要累及纵隔、骨骼系统、甲状腺、皮肤、鼻脑部、眼部、移植肾、心内膜、中枢神经系统和播散性侵袭性曲霉感染。临床表现早期多表现为不规则发热，无明显咳嗽、咳痰，随着病情进展，患者可迅速出现发热（可达39 ℃以上，呈弛张热或稽留热）、咳嗽、咳痰伴活动后胸闷、气促、呼吸困难甚至呼吸衰竭，多数患者肺部听诊可闻及散在干、湿性啰音。肾脏移植受者IA感染后可观察到曲霉菌经血扩散至脑部，导致出血性梗死和脓肿，出现占位性病变后表现出中风样症状或抽搐伴/不伴发热，其他器官系统也可能受到影响。
　　侵袭性曲霉菌感染一般在移植2～3个月后发病，中位发病时间为移植后6个月，43%的IPA患者是在移植术后6个月内确诊。一项单中心回顾性研究显示，肾脏移植术后肺部真菌感染，其中13.04% 发生在移植后1个月内，47.83%发生在第2～3个月内，39.13%发生在4～6个月。

　　临床问题3：侵袭性肺曲霉病（IPA）有哪些典型的影像学特征？
　　推荐意见3：肾脏移植受者典型IPA的影像学特征包括结节、晕征和浸润，大结节（超过1cm）伴随毛玻璃样晕征和空洞是IPA的典型影像学改变（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　IPA患者表现为非特异性和不常见的CT改变，如实变、空洞性病变、胸腔积液、磨玻璃样混浊、树状浸润性病变和肺不张等，但非特异性CT可能会进展为特异性表现。IPA的特征性影像：①大结节：＞10mm，影像特点：一般双肺多发，形态不规则，边缘毛糙，可有分叶，倾向于中上肺野分布；病理基础：血管侵袭期形成炎性肉芽肿，中心凝固性坏死。②晕征：影像特点为结节周围见模糊淡薄磨玻璃渗出，边界不清。病理基础：病变侵袭血管致血管出血，渗出至结节周围形成“晕征”。渗出短时间内吸收，因此“晕征”出现的时间也较短。③空洞：影像特点为多态结节内出现空洞，部分空洞内见细网状分隔或结节（形成空气半月征）。病理基础：机体免疫力提高或抗真菌治疗有效，菌丝被切断，原本被菌丝抓住的凝固性坏死物质逐渐排出，当部分排出时，空洞内残留部分菌丝及坏死物质，即形成网状分隔；若空洞内残留菌丝及坏死物质形成结节，结节与空洞之间形成“空气半月征”；若坏死物质全部排出即形成空洞。一项多中心回顾性研究观察了欧洲112例肾脏移植受者影像学特征，发现IPA患者最常见的是边界清晰的结节（70%）和晕征（25%），双肺受累是肾脏移植受者死亡的独立危险因素。一项单中心回顾性研究对438名IPA肾脏移植受者CT影像学进行观察发现最常见的是浸润，该研究显示相比于非IPA肾脏移植受者，IPA肾脏移植受者更多是结节伴随浸润。
　　2021年IDSA美国感染协会更新发布了IPA和IPM影像学指南，表明CT影像学特征会受到免疫重建以及抗真菌药物治疗时间的影响，所以CT检查的结果是随时间变化而并非特异性，对于非血液恶性肿瘤的患者，首次诊断观察到CT影像学特征包括实变、肿块、结节、树芽征样结节合并支气管壁增厚，1周后常见的是低密度灶影，≥2周后常见的是空洞。结合患者的IFD危险因素，持续监测放射学特征表现有助于指导IFD诊断和治疗。

　　三、IA的诊断

　　临床问题4：侵袭性肺曲霉病（IPA）实验室诊断方法有哪些？
　　推荐意见4：①BALF样本GM试验推荐用于诊断肾脏移植受者IPA（推荐强度A，证据等级1a）；血清GM试验可用于SOT受者IPA治疗效果的监测（推荐强度B，证据等级2c）；②BALF液样本PCR可联合其他诊断方法，例如胸部影像学，BALF样本GM试验、β-D-葡聚糖试验、PCR检测、LFD检测，曲霉培养等用于诊断IA（推荐强度B，证据等级2c）；③mNGS检测结合其他临床证据可用于诊断IPA（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题5：肾脏移植受者IA的诊断标准？
　　推荐意见5：肾脏移植受者侵袭性曲霉病的诊断标准分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别，主要根据宿主因素，临床表现、影像学特征和实验室证据等进行诊断标准的确定（推荐强度B，证据等级2a）。
　　推荐意见说明：略

　　四、侵袭性曲霉病的治疗

　　临床问题6：肾脏移植受者侵袭性曲霉病的治疗药物有哪些，如何选择以及疗程？
　　推荐意见6：在诊断IA期间建议及早开始对疑似IA感染的患者进行抗真菌治疗（推荐强度A，证据等级1a），伏立康唑、泊沙康唑新剂型、艾沙康唑推荐做为一线IA治疗药物（推荐强度A，证据等级1b）；脂质体两性霉素B可作为替代治疗但需要关注肾功能损伤（推荐强度B，证据等级2c）；棘白菌素类用于二线治疗药物（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见7：抗真菌药物治疗疗程在临床症状和影像学表现明显改善后继续治疗6～12周，但具体的疗程要根据临床表现、影像学表现和实验室检查的结果来综合评估（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：
　　临床用于IA治疗的三大类药物，多烯类，三唑类和棘白菌素类，其中国内目前有IA治疗适应症的药物包括伏立康唑、泊沙康唑、艾莎康唑、脂质体两性霉素B（L-AMB），两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（详见表3，略）。
　　伏立康唑、泊沙康唑和艾莎康唑都是治疗IA有效且安全的药物，2021年发表于Lancet上泊沙康唑对比伏立康唑一线治疗IA的随机双盲对照Ⅲ期临床非劣效研究显示：泊沙康唑疗效非劣于伏立康唑，IA拟诊人群泊沙康唑疗效优于伏立康唑；泊沙康唑组治疗相关不良事件发生率低于伏立康唑。艾莎康唑对比伏立康唑一线治疗IA的随机双盲对照三期临床研究，同样显示两者疗效相当，安全性好于伏立康唑，药物相互作用更少。
　　艾莎康唑和泊沙康唑都是CYP3A4抑制剂，最常用的免疫抑制剂如他克莫司，西罗莫司与三唑类药物有显著的药物相互作用，合用的时需要关注肝功情况。
　　伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，治疗IA、肾功能不全（肌酐清除率＜50ml/min）的患者静脉应用伏立康唑，有可能出现赋形剂磺丁β环糊精（SBECD）的蓄积, 建议口服给药。
　　两性霉素B（AMB）的不同剂型也是治疗IA的适应症，一项回顾性研究显示296例肾脏移植受者适用AMB进行治疗，60%的临床缓解率，脂质体AMB的肾损害程度最小，但是肾脏移植受者需要随时关注移植肾的功能损伤和免疫抑制剂停用或减停。
　　棘白菌素类药物单药或联合用于实体器官移植受者挽救性治疗。卡泊芬净是唯一一个被FDA批准用于挽救性治疗IA的棘白菌素类药物，也有研究显示卡泊芬净一线治疗IA也有疗效。
　　肾脏移植受者IA治疗的最佳持续时间尚未确定，应根据疾病的程度、对治疗的反应以及是否需要调整免疫抑制来决定，有指南建议抗真菌药物治疗疗程在临床症状和影像学表现明显改善后继续治疗6～12周。
　　侵袭性真菌病治疗领域近几年取得了很多重大进展，但仍有些领域需要进一步。Rezafungin（CD101-IV）是一种新型棘白菌素类药物，具有独特的药代动力学特性，可以每周给药一次。E1210/APX001 是一种广谱抗真菌药物，具有新的作用机制。Ibrexafungerp（SCY-078）是另一种研究中的抗真菌药物，它是一类结构独特的新型葡聚糖合成酶抑制剂（三萜类化合物）。
　　联合抗真菌药物在IA初始治疗中的作用仍存在争议，需要在这一领域开展进一步研究。还有仍需要在特殊患者人群，例如行ECMO、肺纤维化、行肾脏替代治疗中进行抗真菌药物的药代动力学研究，以确定最佳抗真菌药物剂量。

　　临床问题7：如何评估肾脏移植受者侵袭性曲霉病治疗的疗效？
　　推荐意见8：IA治疗疗效评价基于临床症状、影像学表现和曲霉菌实验室检测多方面指标来综合评估（推荐强度D，证据等级5）；临床定期CT检查和GM动态监测可以来评估治疗效果（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　IA的诊断困难，所以目前缺乏有效的客观的临床指标来评估治疗疗效，2018年最新ECMM-ERS指南中对于IA治疗的评价建议基于临床症状、影像学表现和曲霉菌实验室检测等多方面指标来综合评估，但是这些指南中专家建议均没有进行临床验证，而且主要考虑的是血液病患者，所以对于实体器官移植受者参考有限。对于治疗失败或部分缓解的患者建议抗真菌药物的联合治疗，并考虑应用外科手术、免疫抑制剂的减量或停用、提高免疫力的药物等措施。……

　　临床问题9：抗真菌药物治疗是否需要治疗药物浓度监测（TDM）和药敏检测？
　　推荐意见10：推荐三唑类药物进行TDM监测（推荐强度A，证据等级1a）。
　　推荐意见11：不建议常规进行抗真菌药物的药敏检测，但当怀疑三唑类耐药或者对抗真菌药物疗效不佳的情况下可以考虑进行药敏检测（推荐强度D，证据等级5）。
　　推荐意见说明：略

　　临床问题10：针对难治性及播散性IA抗真菌药物是否考虑联合应用？辅助治疗措施主要包括哪些？
　　推荐意见12：播散型或难治部位（例如CNS）IA建议考虑抗真菌药物联合治疗（推荐强度C，证据等级4）。
　　推荐意见13：外科手术和免疫抑制剂的减量或停用是治疗IA的主要辅助措施（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：略

　　五、侵袭性曲霉病预防

　　临床问题11：IA高危的肾脏移植受者有哪些预防策略？
　　推荐意见14：IA高危的肾脏移植受者主要预防策略包括：一级预防和二级预防（推荐强度B，证据等级2c）。
　　推荐意见说明：
　　在一级预防中，主要是尽量减少肾脏移植受者环境中的曲霉孢子暴露，避免直接接触有可能导致曲霉孢子污染的环境，以预防曲霉感染。根据风险评估，在出现任何IPA临床表现之前就开始使用抗真菌药物。典型的高危患者包括高龄（≥60岁）、慢性肺部疾病、糖尿病肾病、合并其他病原体感染、因DGF需要血液透析治疗、非计划的再返手术、急性排斥反应、抗体诱导及免疫抑制剂治疗、长期严重中性粒细胞减少症患者。
　　在预防IPA方面，泊沙康唑比氟康唑或伊曲康唑更有效。伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素和气雾化脂质体AmB（与氟康唑联合使用）是研究较少的替代药物。关于棘白菌素类和艾沙康唑用于一级预防在肾脏移植专家共识中多有体现，临床实践中，可根据受者的个体情况选择性使用预防措施。一项回顾性队列研究显示使用卡泊芬净或米卡芬净预防高危IA的肾脏移植受者，术后IPA发生率无显著差异，但预防组术后4个月晚期感染发生率为0，相比于对照组显著下降。另一项回顾性队列研究显示术后三个月使用卡泊芬净，与不预防组进行对比，结果显示使用卡泊芬净IPA的发生率2.7%，对照组12%，可降低肾脏移植受者术后早期的真菌感染率。
　　在经验疗法中，对使用广谱抗生素后仍出现持续中性粒细胞减少性发热的高危患者启动抗真菌治疗。当无法采用诊断驱动的方法时，这一策略可降低发病率和死亡率。诊断驱动方法是指在先期预防方法中，对于未接受霉菌活性预防治疗的高危患者，根据生物标志物阳性或影像诊断结果启动抗真菌治疗，因为这意味着诊断出可能存在IPA，应进行治疗。研究表明，这一策略在减少抗真菌药物用量的同时也很有效。Cochrane 综述证实，与经验性方法相比，预防性方法不会增加全因死亡率，也不会增加与IPA相关的死亡率，而且可以减少抗真菌药物的使用时间和用量。最近的一项随机前瞻性试验显示，就第42天的总存活率而言，抢先抗真菌疗法对高危患者也是安全的（与经验疗法相比）。IPA率没有差异，而且这种方法减少了抗真菌药物的使用。对未进行曲霉菌病预防的高危患者进行每两周一次的血清GM连续筛查通常是诊断驱动法的一部分。
　　二级预防是指对曾成功治疗过IA并随后进入免疫抑制危险期的患者开始或继续使用抗真菌药物，以防止IA复发。ESCMIDD-ECMM-ERS指南建议使用以前证明有效的抗真菌药物进行二级预防。通常情况下，在特定患者身上取得成功的主要疗法将继续作为二级预防疗法。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献。
原文地址：中华医学会器官移植学分会 2024年5月6日
https://mp.weixin.qq.com/s/3M6SWJeg0rvOjX7QaQ8iYg
原文执笔作者：丁晨光（西安交通大学第一附属医院）
原文通信作者：门同义（内蒙古医科大学附属医院　Email：menty85788117@163.com）；王祥慧（上海交通大学医学院附属瑞金医院　Email：wxh@medmail.cn）

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摘读：器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范（2019版）
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实体器官移植受者侵袭性真菌病
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