肾移植术后腹泻的管理

大光

腹泻是肾移植术后常见的并发症，是多种移植术后高发疾病的共同临床表现。肾移植术后腹泻的常见病因包括免疫抑制药的不良反应、感染性疾病、术后新发炎症性肠病等。腹泻可严重影响肾移植受者的生活质量，并可能导致移植物失功甚至受者死亡等不良结局。由于肾移植术后腹泻的病因复杂甚至可能互相叠加，以及受者个体差异性大，肾移植术后腹泻的病因诊断和针对性治疗应遵循逐步和分阶段的原则。本文通过总结肾移植术后腹泻的流行病学与危害、常见病因及管理策略，旨在提高临床医师对肾移植术后腹泻的认识和诊疗水平，改善肾移植受者的生活质量及预后。


肾移植术后腹泻的管理
作者：王於尘、苗芸
作者单位：南方医科大学南方医院器官移植科
来源：《器官移植》2023年第14卷第2期


　　腹泻是肾移植术后常见并发症，是多种移植术后高发疾病的共同临床表现。根据世界卫生组织的定义，移植术后腹泻是指每日3次及以上的稀便或水样便，急性腹泻的持续时间不超过14d，慢性腹泻的持续时间超过30d。移植术后腹泻严重影响受者的生活质量，并可能导致移植物丢失甚至受者死亡等不良结局。由于病因复杂甚至可能互相叠加，且移植受者个体差异性大，腹泻常常不能被准确诊断及有效处理。本文通过总结肾移植术后腹泻的流行病学、常见病因及管理策略，旨在提高临床医师对肾移植术后腹泻的认识和诊疗水平。


1　肾移植术后腹泻的流行病学及危害
　　在实体器官移植受者中，腹泻的发生率为20%～50%。就肾移植而言，一项调查美国1995年至2002年首次接受肾移植受者的长期随访结果显示，术后腹泻的3年累积发生率约为22%。一项欧洲的调查显示肾移植受者中超过50%存在腹泻症状，远远高于临床医师的估计值6.9%。腹泻在移植术后1年内的发生率最高，随着时间的延长，发生率和症状严重程度有所下降。
　　60%以上的移植术后腹泻没有确定的病因，90%具有一定的自限性。然而，反复发作的急性腹泻和迁延不愈的慢性腹泻可直接导致移植受者脱水、电解质紊乱和营养不良，并进一步致使肾前性氮质血症和血清肌酐升高。腹泻也可导致免疫抑制药（尤其是他克莫司）的血药浓度发生剧烈波动。无论何种类型和原因导致的腹泻都会显著影响移植物和受者的长期存活。


2　肾移植术后腹泻的常见病因
2.1 免疫抑制药的不良反应
　　高达45%的器官移植术后腹泻与免疫抑制药的使用相关。
　　霉酚酸类药物是目前公认与器官移植术后腹泻最为相关的免疫抑制药，常见的胃肠道不良反应为水样腹泻伴发热，可见于34%的肾移植受者中。常见的霉酚酸类药物包括吗替麦考酚酯和麦考酚钠，其为次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶抑制剂，通过减少鸟嘌呤核苷酸的合成从而选择性抑制T、B细胞的增殖和功能。霉酚酸类药物诱发腹泻的机制尚不清楚，可能是由于肠上皮细胞的生长、增殖和更新部分依赖于嘌呤的从头合成途径，因此霉酚酸类药物对肠上皮细胞具有一定的细胞毒性；霉酚酸类药物也可导致与腔内抗原接触激活的淋巴细胞凋亡，从而改变消化道黏膜及定植菌群的结构。在组织学上，霉酚酸类药物相关结肠炎多为非特异性结肠炎，以隐窝结构变形为主，包括隐窝萎缩、隐窝脓肿、隐窝溃疡等。
　　钙调磷酸酶抑制剂的大环内酯结构也可对肠道动素受体产生刺激从而引发腹泻，但一般症状较轻，无需特殊干预。西罗莫司（雷帕霉素）同样具有大环内酯类结构，并可能诱发空肠绒毛萎缩，与移植受者的自限性腹泻相关。
2.2 感染性疾病
　　感染性疾病占肾移植受者腹泻发作病因的60%以上。在移植术后早期（术后1个月内），受者尚未建立完全的免疫抑制，因此机会性病原体感染较少；随着移植物生存时间延长，感染性腹泻的发生率上升。感染性腹泻的病原体类型分布因地区卫生条件和流行菌株而异，社区感染性病原体同样不能忽视，其中90%以上感染性腹泻的病原体是可以明确的。
　　艰难梭菌是一种厌氧菌，产生的两种外毒素（毒素A和毒素B）可导致肠上皮细胞肌动蛋白解聚和细胞坏死，破坏细胞间紧密连接，从而引起腹泻和伪膜性肠炎，常见于院内感染。肾移植受者艰难梭菌感染性腹泻的发生率为1.8%～12.4%，近年来有上升趋势，菌株的毒力和人群易感性也不断增强，是目前面临的最大挑战。长期使用抗生素导致的肠道菌群失调是肾移植受者发生艰难梭菌相关疾病最重要的危险因素，其中青霉素类、头孢菌素类、克林霉素和氟喹诺酮类抗生素的风险最高，其他危险因素包括受者年龄＞55岁、使用抗胸腺细胞球蛋白和再次移植，8%～16%的移植受者经历了艰难梭菌感染的复发。
　　诺如病毒可损伤十二指肠和空肠黏膜绒毛上皮细胞，导致吸收功能障碍而引起腹泻，多见于社区感染。与免疫力正常群体的诺如病毒感染性腹泻不同，器官移植受者在发病急性期的临床症状更为剧烈，包括恶心、呕吐、严重腹泻（每日10～20次水样便）、腹痛伴发热，81%伴有腹泻相关的急性肾衰竭发作。急性期后，94%感染诺如病毒的移植受者存在迁延不愈的慢性腹泻，病毒排出的中位时间达289d，最长可达898d。长期诺如病毒感染和慢性腹泻可导致肾移植受者消瘦、脱水、肠道吸收不良和肠源性的高草酸尿症，最终影响移植肾功能。
　　巨细胞病毒（CMV）是肾移植受者中最常见的机会性感染病毒。接受血清CMV抗体阳性供肾的血清抗体阴性受者罹患CMV相关疾病的风险较高。高载量的CMV可诱发组织侵袭性疾病，最常见的靶器官为消化道，高达1/3的肾移植后CMV感染受者存在胃肠道受累表现。CMV可在肠上皮和间充质细胞发生溶解性感染，导致上皮层溃疡和结肠炎。CMV结肠炎表现为低热和腹泻，伴或不伴白细胞计数下降和转氨酶升高；内镜下病变范围从斑片状红斑、渗出物、微腐蚀到伴有多发性糜烂的水肿黏膜不等；组织学表现为病毒感染引起的肠细胞凋亡增加、含“猫头鹰眼”细胞以及CMV-pp65抗原和Ki-67抗原免疫组织化学染色阳性。
　　在卫生条件一般的地区，寄生虫感染导致腹泻的比例会大幅增高。隐孢子虫是寄生于细胞内的原生动物，主要通过受污染的水源和食物传播，隐孢子虫病可导致肾移植受者持续性腹泻，造成严重脱水并危及生命。微孢子虫、阿米巴原虫、巴兰替虫和贾第鞭毛虫等感染性腹泻也见于肾移植受者中。
2.3 移植后新发炎症性肠病
　　移植后新发炎症性肠病（IBD）主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。虽然移植受者处于免疫抑制状态，但实体器官移植受者IBD的发生率（550/100000）比一般人群（7/100000～10/100000）高约10倍。这种矛盾的现象可能是由于免疫抑制引起了肠道免疫环境失调和机会性病原体易感，导致肠黏膜上皮屏障损害，从而允许腔内抗原的慢性免疫刺激，诱发IBD。移植后新发IBD平均发病时间为术后4.6年，临床表现与一般人群类似，以腹痛和血性腹泻为主，但病情进展更为迅速，预后较差。
2.4 移植后淋巴组织增生性疾病
　　首次接受肾移植的受者移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）的5年发生率约为0.84%，成人PTLD的发病呈双峰模式，即术后第1年内和10年后的发生率最高。胃肠道是晚发型PTLD最常受累的淋巴结外器官或系统，主要表现为腹泻、腹痛和梗阻。
2.5 其他
　　其他可能导致移植后腹泻的病因包括结肠癌，移植物抗宿主反应，功能性吸收不良和抗生素、抗心律失常药物、降糖药物、质子泵抑制剂、蛋白酶抑制剂等药物的不良反应。


3　肾移植术后腹泻的管理策略
　　肾移植术后腹泻的诊疗过程应结合病史和临床症状，逐步、分阶段进行，关键目标为区分感染性腹泻和非感染性腹泻。
　　当移植受者连续2日出现每日3次及以上的稀便或水样便时，应立即停止或更换所有可能导致腹泻的非免疫抑制药物，在止泻、补液和维持受者生命体征的基础上，同时进行以下4项病原学检查：（1）粪便艰难梭菌聚合酶链反应（PCR）；（2）血清或全血CMV PCR；（3）粪便诺如病毒、轮状病毒、腺病毒PCR；（4）粪便寄生虫及虫卵镜检。
　　如果以上病原学检测全为阴性，则应开始第二阶段的病原学检测，包括：（1）粪便细菌培养或当地流行菌株PCR；（2）粪便贾第鞭毛虫、隐孢子虫、微孢子虫抗原检测；（3）如果条件允许，可实施多重病原菌PCR、病原微生物宏基因组二代测序（mNGS）等可覆盖多种病原微生物的检测方法。
　　若以上仍全为阴性，则基本排除感染性因素，下一步应调整免疫抑制药的类型与浓度，但应慎重考虑由此带来的排斥反应风险。所有类型免疫抑制药导致腹泻不良反应均存在剂量依赖性。可尝试减少吗替麦考酚酯剂量或转换为麦考酚钠等肠溶剂型，当吗替麦考酚酯给药剂量＜50%标准剂量时可考虑更换为硫唑嘌呤；减少他克莫司或雷帕霉素的剂量，或更换为环孢素。
　　若腹泻症状持续或未见明显好转，则应行胃十二指肠镜和结肠镜检查，并行活组织检查。C14-甘氨胆酸或右旋木糖呼气试验有助于小肠细菌过度生长综合征的确诊。
　　笔者总结的肾移植术后腹泻的诊疗策略见图1。


3.1 艰难梭菌感染的治疗

　　肾移植受者重型或普通型初次艰难梭菌感染的治疗方式与非移植人群类似，包括口服万古霉素或非达霉素；对于暴发性病例，建议大剂量口服万古霉素联合静脉滴注甲硝唑，并考虑手术干预。此外，需仔细回顾所有正在使用的抗生素，审慎选择并及时停用不必要的抗生素。
　　减少不必要的质子泵抑制剂或组胺H2受体拮抗剂等抑酸药物使用，可降低艰难梭菌感染的复发率。
　　贝洛托单抗可用于艰难梭菌感染复发风险较高的实体器官移植受者。对于复发型艰难梭菌感染，治疗选择包括使用非达霉素，或使用万古霉素锥形疗法或脉冲疗法。
　　近年来兴起的肠道粪菌移植技术已被证明在难治性艰难梭菌患者中使用是安全有效的，但在移植受者中的临床经验有限，其适应证、操作流程、预后评估及不良反应的处理仍待进一步规范。
3.2 CMV结肠炎的治疗
　　组织侵袭性CMV疾病的诊断通常依赖临床症状和血清CMV DNA PCR检测，但约15%的患者存在假阴性。肾移植术后CMV感染的治疗一般使用静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦。抗病毒治疗的维持时间取决于临床症状改善和抗病毒效果，但不应少于2周。停止抗病毒治疗时须同时满足以下3个条件：（1）抗病毒治疗至少2周；（2）临床症状明显改善；（3）血清病毒载量低于检测限值。
　　实体器官移植受者CMV血症复发率高达35%，因此建议CMV血症复发高危群体（淋巴细胞减少者、CMV特异性T细胞缺乏者）在初始治疗结束后的1～3个月内口服缬更昔洛韦进行二级预防。当初始抗病毒治疗无效时，需行结肠镜检查并行活组织检查确认是否存在CMV结肠炎。
　　莱特莫韦、马立巴韦和filociclovir等新型抗病毒药物，CMV免疫球蛋白和CMV疫苗有望在未来改善移植受者耐药型CMV感染及其相关组织侵袭性疾病的临床结局。
3.3 其他可引起移植受者腹泻病原微生物的治疗方法
　　沙门菌、致泻型大肠埃希菌需结合药敏试验，氟喹诺酮类抗生素敏感性较高。
　　诺如病毒、轮状病毒、腺病毒等无特效抗病毒方案，建议养成良好卫生习惯，避免粪-口、接触和飞沫传播，以支持性治疗为主，适当降低免疫抑制强度和使用丙种球蛋白。
　　寄生虫感染的防治建议为改善卫生条件，养成良好的卫生习惯。微孢子虫（毕氏肠微孢子虫）可采用烟曲霉素进行治疗。隐孢子虫可采用硝唑尼特进行治疗，肠阿米巴原虫可采用甲硝唑进行治疗。
3.4 移植后新发IBD的治疗
　　肾移植术后新发IBD受者的治疗需要全面评估受者耐受性、感染风险、排斥反应风险和结直肠癌变的风险。肾移植受者常用的免疫维持制药如环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯和糖皮质激素均无法使IBD得到持续缓解，约一半的肾移植术后新发IBD受者对常规IBD治疗方案（美沙拉嗪、糖皮质激素和硫唑嘌呤）耐药。英夫利昔单抗和乌司奴单抗在治疗实体器官移植术后新发IBD的研究多以病例报告为主，疗效尚未确定。20%的肾移植术后新发IBD受者最终需接受结肠切除术进行治疗。


4　小结
　　肾移植受者腹泻管理的核心是病因诊断，常见病因包括免疫抑制药的不良反应、感染性疾病、移植后新发IBD等。诊断应逐步、分阶段进行，同时结合受者病史、临床症状和经验性治疗的疗效。应注重对移植受者的个人卫生宣教，肾移植术后腹泻治疗方案的制定时应权衡疗效、受者的耐受性和可能带来的排斥风险，对症治疗和对因治疗同等重要。
（参考文献 略）


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王於尘,苗芸.肾移植术后腹泻的管理[J].器官移植,2023,14(2):220-226.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.02.007


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