实体器官移植后巨细胞病毒感染的间接效应及其防治策略

大光

人巨细胞病毒（CMV）感染是实体器官移植（SOT）术后最为常见的病毒感染。CMV感染可以引起一系列直接效应，包括发热、非典型性淋巴细胞增多、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高，或CMV侵袭组织器官引发的疾病，如肠道疾病、肝炎、肺炎或视网膜炎等。CMV感染引起的间接效应是由于CMV在宿主细胞内持续复制，导致患者免疫应答受损、促进组织中炎症反应等机制而产生的，是造成移植术后并发症以及死亡风险增加的重要原因之一。


实体器官移植后巨细胞病毒感染的间接效应及其防治策略
作者：于潇1、孙毅2、郭文治1
作者单位：1.郑州大学第一附属医院肝胆胰外科；2.默沙东(中国)投资有限公司默沙东实验室医学事务部
来源：《中国感染与化疗杂志》2023年第2期


　　人巨细胞病毒（CMV）为双链DNA病毒，属于疱疹病毒家族。CMV感染是实体器官移植（SOT）术后最为常见的病毒感染。CMV感染可以引起一系列直接效应，包括发热、非典型性淋巴细胞增多、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高，或CMV侵袭组织器官引发的疾病，如肠道疾病、肝炎、肺炎或视网膜炎等。1989年，Rubin提出了间接效应学说，用以解释患有CMV终末器官疾病的患者合并有动脉粥样硬化的现象。不同于直接效应，间接效应是由于CMV在宿主细胞内持续复制，导致患者免疫应答受损、促进组织中炎症反应等机制而产生的，是造成移植术后并发症以及死亡风险增加的重要原因之一。本文针对近年来SOT受者的CMV流行病学、感染后产生的间接效应及其防治策略进行综述。


1　直接效应
　　我国学者对不同地区献血人群CMV感染情况进行的分析显示，男、女阳性率分别为86.6%、87.9%，年龄≤24岁与＞24岁的人群阳性率分别为82.9%与92.9%。
　　初次感染CMV的健康人群，多数表现为隐性感染或伴有轻微症状，随后病毒潜伏于人体。对于免疫抑制的患者，尤其是从未暴露于CMV的患者，CMV感染可以引起一系列直接效应，包括发热、非典型性淋巴细胞增多、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高。在器官移植和干细胞移植受者等免疫功能不全的患者中，潜伏的CMV可发生再激活，进而引起多种严重的临床症状，包括组织和器官中发生侵袭性疾病、溶血性尿毒综合征、微血管血栓、多种后遗症甚至死亡。CMV再激活和疾病发生的风险受到供体和受体的CMV血清状态、器官移植的类型以及免疫抑制程度等多种因素的影响。
　　CMV疾病通常发生在SOT后4～6周，在常规使用抗病毒药物预防策略的时代，多数CMV感染发生在移植后3～6个月，而且CMV疾病也会在抗病毒预防停止后发生，即迟发性CMV疾病。在有效的抗病毒预防策略问世之前，肺移植和心肺移植受者感染CMV以及进展为CMV疾病的概率在38%～75%；肾移植CMV D+/R-组和CMV R+组的活动性CMV感染的发生率分别为69%和67%，而CMV疾病发生率分别为56%和20%。随着在各移植中心预防策略的应用，CMV感染的流行病学发生了改变，例如肾移植受者感染CMV以及患CMV疾病的比例分别为8%～32%以及8%。


2　间接效应
2.1 全因死亡率升高
　　CMV与SOT后患者的死亡率增加相关，即使在移植后的100d内无症状CMV感染也会显著增加总死亡率。在中位随访期为13.7年患者的长期生存评价研究中显示，早期CMV感染是肾移植术后总死亡率增加的预测因子。在未接受抗病毒预防的肝、肾移植术的高危人群（D+/R-）中，较高的CMV病毒载量与CMV疾病的严重程度以及死亡率显著相关（P<0.01)。
2.2 移植物存活下降
　　CMV是移植术后较为常见的条件致病病毒，其中，在丙型肝炎移植受者中CMV阳性患者的肝移植失败发生率显著高于CMV阴性患者（52% vs 19%,P=0.002)。CMV感染和疾病的发生还与肝移植1年内移植物丢失显著相关。Helantera等研究显示，CMV感染显著降低了肾移植物存活率及其肾脏功能，是肾移植受者移植物存活率下降的独立危险因素。
2.3 继发感染风险增高
　　CMV感染是SOT受者继发性感染的风险因素，感染CMV的SOT受者也很有可能会进展为EB病毒相关的移植后淋巴增生性障碍。
　　在SOT受者中，侵袭性真菌病（IFD）是死亡的高风险因素，而CMV感染是SOT受者发展为IFD的独立危险因素。侵袭性曲霉病、念珠菌病和耶氏肺孢子菌肺炎是最常见的IFD。SOT术后IFD的病原菌以念珠菌为主，其次分别是曲霉、隐球菌、非曲霉菌、地方性真菌、接合菌和卡氏肺孢子菌等。在所有SOT中，最易发生IFD的高危人群是肺移植受者，其次是肝移植、胰肾联合移植、心脏移植，然后是肾移植受者。
2.4 急性或慢性排异反应的风险增高
　　多项研究表明，CMV感染会增加SOT受者急性排异反应的风险，进而可能导致移植物丢失，是肾移植后急性排异反应增加的显著独立预测因子。CMV感染还可能通过诱导干扰素的释放，直接增加移植物细胞表面的MHC抗原，或可诱导白细胞介素2的产生来激活细胞毒性T细胞，从而在同种异体抗原刺激的情况下引发急性排异反应。
　　胆管消失综合征，作为肝移植受者最严重的慢性排异反应，被认为与长期的CMV亚临床感染相关。
　　CMV感染会导致心脏移植受者出现“心血管病变加速”的慢性排异反应，且通过冠状动脉造影术可以看到心脏同种异体血管病变的发生率在5年内高达50%。
2.5 其他间接效应
　　CMV感染亦可引发肾移植后的格林巴利综合症，还可增加移植术后糖尿病的发生风险，可能与胰岛β细胞胰岛素释放受损等引发的胰岛抵抗有关。
　　尽管肺移植可以有效改善终末期肺病患者的短期生存，但长期生存依然受限于慢性肺移植物功能障碍，通常与急性排斥反应的反复发作以及病毒性感染（包括CMV感染）有关。
　　中性粒细胞减少症是心脏移植后的严重并发症，而CMV血清高危人群（D+/R-）以及CMV感染是心脏移植后的中性粒细胞减少症的独立相关因子。CMV血清阳性与心肌炎、移植血管病变、高血压、术后再狭窄以及动脉粥样硬化等心血管疾病相关。由于病毒裂解性复制和/或重激活，刺激心脏内皮细胞以及平滑肌细胞增殖，对于进行了心脏移植的患者，CMV感染与心血管病变加速有关，并会显著降低移植物的存活率。


3　间接效应的防治策略
　　目前，通常用于CMV感染预防的策略有两种：普遍性预防或抢先治疗。两种预防策略可为互补，应根据SOT受者和移植物的具体情况综合考虑。
　　抢先治疗可使晚发性CMV疾病的发生率降低，但是，目前抢先治疗的药物存在不同程度的肾毒性和骨髓毒性，还需定期进行实验室检查，增加了医疗负担。此外，抢先治疗的另一大局限性是不可阻断CMV感染对器官移植的间接效应。
　　而普遍性预防可降低CMV相关死亡率以及全因死亡率。一项荟萃分析显示，普遍性预防可使CMV疾病的发生率降低了80%，移植物排异反应发生率降低了26%，而死亡率降低了48%。因此，对于高危受者（尤其是CMV D+/R-群体）的抗CMV感染治疗，器官移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗规范（2019版）以及美国移植学会均推荐优先使用普遍性预防，可以最大限度减少CMV感染对于SOT受者的间接效应。
　　目前CMV治疗的一线药物为更昔洛韦和缬更昔洛韦，但仍存在骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应，且CMV耐药在接受普遍性预防和抢先治疗的SOT受者中都有发生，致使可使用的抗病毒药物变少。
　　目前已上市的新型抗病毒药物有来特莫韦，是一种CMV病毒终止酶抑制剂，对CMV病毒具有高度特异性，而且由于其独特的作用机制，对携带UL97或UL54突变的CMV仍具有活性。目前来特莫韦被批准用于CMV感染和异体基因造血干细胞移植中CMV疾病的预防和治疗。但在SOT或CMV耐药的患者中，来特莫韦对于CMV疾病的治疗或二级预防病例报告中均有报道，显示治疗后会有病毒应答和缓解，不良反应少，CMV感染率和全因死亡率降低。
　　目前尚无有效的CMV疫苗，减毒活疫苗、DNA、DISC(disabled infectious single cycle）、亚单位、肽和重组病毒疫苗等均还在临床试验阶段。综上所述，现阶段新型抗CMV药物以及理想疫苗的研发也是亟待研究的方向之一。
（参考文献　略）


本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：于潇,孙毅,郭文治.实体器官移植后巨细胞病毒感染的间接效应及其防治策略[J].中国感染与化疗杂志,2023,23(02):261-264.DOI:10.16718/j.1009-7708.2023.02.021.


【链接】


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