维生素D3在器官移植免疫中的一些研究

大光

　　维生素D3代谢物1α,25-二羟维生素D3可以激活转录因子维生素D受体（VDR），其与免疫紊乱、代谢疾病及癌症关系密切。维生素D3代谢物及其类似物离体实验显示出强大的抗炎活性，临床发现超生理剂量的1α,25-二羟维生素D3可以导致高钙血症和高钙尿症等不良反应。随着动物实验及临床研究的深入，维生素D3对免疫的调节作用逐渐被认识。维生素D3显示出对实体器官移植的保护作用，可减少炎症因子释放，改善移植物的长期存活，减少受者术后并发症。维生素D3还在基因水平通过改变表观遗传谱，影响免疫细胞表型及功能，诱导免疫耐受。目前维生素D3在动物实验中被用于诱导移植模型免疫耐受，但目前维生素D3应用于临床尚存在不足，暂无大样本数据支持维生素D3的临床疗效。
　　一篇综述介绍了维生素D3在器官移植免疫中的一些研究。

　　一、肝移植
　　已有临床研究证实，肝移植受者存在血清维生素D3不足。这与光照不足，移植术后受者未能通过皮肤途径产生足量维生素D3有关。另外，肝功能异常也是导致维生素D3缺乏的原因，而肝移植受者可能存在长期慢性肝功能不全，因此其维生素D3水平不足的发生率更高。
　　另一方面，维生素D3可影响霉酚酸类药物的效应，实体器官移植受者口服霉酚酸类药物后在体内水解为活性麦考酚酸，1α,25-二羟维生素D3通过调节肝外尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸（UDPGA）1A8和1A10改变霉酚酸的药代动力学，减弱其免疫抑制效果。(2016年）
　　维生素D3水平也与他克莫司浓度、肾功能存在联系。当肾功能不全或分解代谢增强时，1α,25-二羟维生素D3合成受损而导致不足。另一方面CYP3A4可以催化肠道和肝脏中的1α,25-二羟维生素D3降解，而他克莫司是CYP3A4代谢底物，可反映CYP3A4活性。Prytula等发现低剂量他克莫司浓度可提示CYP3A4活性高、1α,25-二羟维生素D3水平较低。（2016年）
　　另一项前瞻性临床研究发现术前血清维生素D3水平较低的供者可能携带CYP27A1和VDR等位基因，供者或受者CYP27A1 rs4674344和移植物VDR rs2228570决定了血中维生素D3水平，并在同种异体肝移植受者脂肪性肝病的发展中起主要作用。（2018年）

　　二、肾移植
　　与肝移植受者类似，肾移植受者体内的1α,25-二羟维生素D3可通过调节UDPGA改变霉酚酸类药物的药代动力学，减弱其免疫抑制效果，使用霉酚酸类药物的肾移植受者可能需要谨慎补充维生素D3。（2016年）
　　在对762例肾移植受者进行的前瞻性研究中发现，与维生素D3缺乏或不足的受者相比，移植术后10周维生素D3充足的受者移植物长期存活更好。（2019、2021年）
　　肾移植受者容易出现骨质疏松、持续性继发性甲状旁腺功能亢进和缺血性坏死，这与VDR基因（包括BsmI、TaqI、ApaI、FokI和Cdx2等）的多态性密切相关，临床随机对照研究已经证实口服补充维生素D3可以改善这些并发症。（2022年）
　　同时多中心的队列研究发现维生素D3水平与肾移植术后糖尿病发生率存在负相关。（2021年）

　　三、心脏移植
　　维生素D3的调节作用在实体器官移植中存在一定差异，在小鼠心脏移植模型研究发现维生素D3与抗CD40L/抗淋巴细胞功能相关抗原（LFA）-1抗体联合治疗可通过阻断炎症细胞浸润移植物，有效保护移植物免受记忆性T细胞同种异体反应的影响。联合治疗后维生素D3使移植物中IL-2、IFN-γ和IL-10的mRNA水平降低，IL-4、Foxp3和转化生长因子（TGF）-β的mRNA水平升高，增加了保护性因子的释放，通过减少CD4+CD44highCD62L+和CD8+CD44highCD62L+记忆性T细胞，诱导受者脾脏产生Treg，降低血清IL-2、IFN-γ和IL-10水平，有效抑制二次移植排斥反应（2021年）。而在心脏组织中如果存在VDR缺失会导致Th2向Th1偏移，加重炎症反应。VDR是心脏免疫调节关键靶点之一，VDR缺失或维生素D3不足不利于心脏移植术后抗炎调节（2018年）。动物实验发现维生素D3在心脏移植中起重要保护作用，但目前暂无相关的临床应用研究。
　　回顾性分析发现心脏移植受者术后出现低钙的比例可能高达55%（2018年）。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：夏征,周林.维生素D3在移植免疫中的应用进展[J].器官移植,2023,14(2):313-318.
https://www.organtranspl.com/article/doi/10.3969/j.issn.1674-7445.2023.02.020

【链接】

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