西罗莫司相关性间质性肺炎的临床特点分析

大光

　　西罗莫司是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂，1999年经美国食品药品监督管理局批准应用于临床，2013年在中国上市，在实体器官移植中使用越来越多。与传统的钙调神经蛋白抑制剂相比，西罗莫司具有无肾毒性及潜在的抗肿瘤作用的特性，但西罗莫司一种罕见的严重副作用——间质性肺炎也引起人们的关注。信阳市妇幼保健院、郑州大学附属儿童医院研究人员收集国内外病例报告类文献，纳入患者共34例，分析西罗莫司所致间质性肺炎的临床特点。结果表明，各种实体器官移植术后服用西罗莫司均可引起间质性肺炎，引起间质性肺炎与西罗莫司血药浓度不成线性关系，西罗莫司致间质性肺炎的中位时间为服药后4个月。患者停用西罗莫司后，症状和影像学多可好转。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、资料来源
　　收集国内外西罗莫司致间质性肺炎的病例报告类文献18篇（截至2022年4月30日），纳入患者34例，其中，男23例，女11例；年龄9个月～73岁，平均49岁，其中儿童3例；其用药目的、合并用药等具体情况见表1。

　　二、间质性肺炎发生及转归情况
　　34例患者均明确间质性肺炎与应用西罗莫司相关。
　　间质性肺炎发生的时间是服用西罗莫司后3d～21个月，中位时间为开始用药后4个月，肾移植术后应用西罗莫司的19例患者间质性肺炎发生的时间为应用西罗莫司后3d～21个月，最短的3～4d即出现；肝移植后应用西罗莫司的7例患者间质性肺炎发生在用药后3～16个月；2例心脏移植的患者间质性肺炎发生在用药后10d和15d， 见表1。
　　主要临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、呼吸急促、发热和疲劳等。其中咳嗽以干咳为主，部分患者咳嗽有痰；3例合并胸痛，2例患者合并体重下降，1例出现咯血，1例出现夜间盗汗，1例呼吸窘迫。
　　1例出现呼吸窘迫的患者和1例咯血的患者最终因多器官衰竭死亡。其他患者中有28例停药，3例减量处理，后症状均改善，改善时间平均1.87周，影像学吸收相对较慢，平均6.12个月，最长18个月完全吸收，最短1个月吸收。具体见表1。

　　三、西罗莫司应用情况
　　34例患者给药方法均根据西罗莫司说明书选择，部分患者西罗莫司剂量参考血药浓度进行调整。西罗莫司给药剂量范围为0.8～5mg/d，应用5mg/d的患者3例，另外有2例儿童患者给药剂量为0.1mg/kg/d和0.14mg/kg/d。西罗莫司血药谷浓度范围为4～28.8μg/L。




　　四、讨论
　　西罗莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂，实体器官移植术后服用西罗莫司致间质性肺炎是少见但较严重的并发症。报道显示各种实体器官移植术后服用西罗莫司均可引起间质性肺炎，临床应给予重视，而且肾移植术后间质性肺炎的发病率高于肝移植术后，可能由于肝移植受者的服药剂量普遍低于肾移植受者。本研究纳入的34例患者中，肾移植术后19例，肝移植术后7例，干细胞移植后1例，小肠和肝移植后2例，心肺移植术后1例，心脏移植术后2例，胰岛移植术后1例，1例因急性心肌梗死西罗莫司洗脱支架置入后，即肾移植术后患者较多。有研究发现，与术后起始服用西罗莫司的患者相比，后期转换为含西罗莫司方案者出现间质性肺炎的概率远高于前者，这一机制目前尚不清楚，大多认为与西罗莫司剂量和转换时肾功能的状况有关 。本文纳入的34例患者中只有6例患者是初始治疗即使用西罗莫司，其他患者均为后期转换为含西罗莫司方案，结果与以上观点一致。
　　西罗莫司相关肺毒性的病理生理机制尚不清楚。有理论认为，西罗莫司可引起肺隐性抗原暴露，导致淋巴细胞性肺泡炎和间质性肺炎。另有研究认为是一种直接药物毒性作用导致了肺泡出血综合征，而不是淋巴细胞性肺泡炎。也有研究认为西罗莫司致间质性肺炎的发生机制可能是一种自身免疫性反应。西罗莫司相关肺毒性的危险因素尚未明确，但高剂量、晚期暴露（即切换方案）和男性均与之有关。支持西罗莫司相关肺毒性剂量依赖性的证据包括减少西罗莫司剂量的患者症状的缓解。男性占多数也为剂量依赖理论提供了依据，因为该药物在男性中有较长的半衰期，也可能是因为总体接受移植的患者中男性数量多于女性。本研究纳入的34例患者中，西罗莫司血药浓度低于10μg/L的有14例，即提示高血药浓度不是引起间质性肺炎的主要原因。
　　文献报道，西罗莫司致间质性肺炎常见临床表现为咳嗽、呼吸困难、乏力、发热、干咳或咳痰，偶有咯血，有少数患者无临床表现。本文34例患者出现的临床表现与上述症状相似，另外例25患者出现夜间盗汗，例34患者出现呼吸窘迫。
　　文献报道西罗莫司致间质性肺炎多发生在使用西罗莫司后1～8个月，最晚发生在使用后51个月。也有研究认为肝移植术后从开始接受西罗莫司治疗到出现间质性肺炎的间隔时间与肾移植术后出现间质性肺炎的间隔时间相似。本文纳入的病例最早发生时间为使用西罗莫司后3d， 最晚为21个月，中位时间为开始用药后4个月。其中肾移植术后应用西罗莫司出现间质性肺炎的时间为5个月，而肝移植术后患者为7.4个月，这可能与病例数较少有关。
　　西罗莫司致间质性肺炎的患者多数在停药后2周内症状出现缓解，而炎症的完全消失和影像学检查恢复正常需要更长时间。本文纳入的34例患者中有28例停药，3例减量处理，平均1.87周后症状改善，平均6.12个月后影像学显示完全吸收，最长的18个月后胸部CT显示完全吸收。
　　总之，随着西罗莫司的广泛应用，临床医务人员需关注其不良反应，西罗莫司引起的肺毒性是一种罕见但严重的疾病，可能适宜的西罗莫司给药剂量、血药谷浓度以及恰当的用药方案可以减少继发间质性肺炎的发生，而一旦发生，应果断减少西罗莫司用量或完全停药。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：陈方,陶兴茹,段彦彦.西罗莫司相关性间质性肺炎的临床特点分析[J].河南医学研究,2023,32(10):1782-1786.

【链接】

什么是间质性肺炎？
　　肺间质是一种疏松的网状组织，遍布整个肺部，为肺泡提供空间支撑，并有细小的血管穿越其间，以实现血液和肺部的气体交换。
　　间质性肺炎不是一个单一的疾病，而是一大类疾病的总称，约有百余种，是一组以肺间质炎症和纤维化为特征的肺部疾病。间质性肺炎的病因多样，包括感染（如细菌、病毒、真菌）、环境因素（如放射、化学刺激）、自身免疫性疾病等。这些因素可导致肺间质发生炎症反应，随后可能出现纤维化，从而导致肺功能逐渐下降，引发呼吸困难、咳嗽等症状。如果不及时治疗，可能会对肺功能造成永久性损害，甚至危及生命。

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