肾移植后的股骨头缺血性坏死的初步观察

大光

　　缺血性骨坏死被认为是肾移植后的一个重要并发症，一般认为是长期应用激素所致，但其确切机制仍不明了。其发病率在不同的报道中差别很大，2003年报道的一项观察性研究，在随访的31例肾移植受者中，只发现1例高度怀疑的股骨头坏死患者。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　收集从1992年初到1996年底行肾移植术而且移植肾有功能超过3个月的存活病人大约50多例。其中31例得到了随访，男性23例，女性8例。年龄为22～62岁（平均35.32岁）。移植前慢性肾功能不全的时间最短为3个月，最长5年，平均1年10个月。随访时患者的移植后时间最短4个月，最长5年2个月，平均2年3个月。随访内容包括临床症状、体格检查及X线检查。

　　二、结果
　　（一）临床方面
　　所有患者双侧髋关节均无任何不适症状，关节功能正常。只有1例患者主诉有反复发作的踝关节疼痛肿胀，经休息后自动缓解。经拍摄X线片未发现异常。
　　31例患者移植后的免疫抑制剂用药方案一致，均为口服强的松、硫唑嘌呤及环孢素A。移植当天及后3d给予静脉输注甲基强的松龙，如有排斥反应的迹象，再输注3d甲基强的松龙，一般每天一次，每次480mg。强的松用量首次剂量为70～80mg/d，以后隔天以5～10mg/d的剂量递减，一般到3～4周时减至20mg/d，维持1～2月，再减至15mg/d，在随访时所有的病人强的松的用量均为10～15mg/d，均同时口服硫唑嘌呤、环孢素A。有2例患者分别于移植术后2年和3年3月后停用环孢素A，但强的松量未增加。2例在移植术后发生急性排斥反应，经用药后缓解，1例在移植术后5年出现慢性排斥反应，目前正在治疗中。
　　（二）X线表现
　　31例双侧髋关节X线片中只发现1例患者左侧股骨头内有不规则的密度增高区，但无“新月征”及股骨头塌陷的表现。
　　值得提出的是本组病例中有5例在股骨转子间区出现不规则的密度增高区，有的界限尚清楚，有的界限不清楚，难以判定是骨坏死还是正常变异。
　　经计算对比有异常X线患者与无异常X线表现患者移植术后一月内甲基强的松龙和强的松用药总量，差异无显著性。在用药方法上也无明显区别。有异常X线表现患者中无急性排斥反应，31例患者均有不同程度的骨质疏松。

　　三、讨论
　　（一）关于肾移植后股骨头坏死发病率的问题
　　1964年Starzl等首次报道了2例肾移植病人发生了股骨头坏死，随后有许多类似的报道。
　　关于肾移植后骨坏死的发病率文献报道差别很大，为5%～40%。而骨坏死中又似股骨头坏死最多，往往双侧受累。Harrington等报道了151例（1964年～1969年）肾移植病例中8例出现骨坏死，其中14例累及股骨头。Nelson等报道242例肾移植者中（1963年～1971年），12例出现股骨头坏死，其中8例为双侧。Murray等的资料中330例肾移植患者（1964年～1971年），46例出现骨坏死，29例累及股骨头，其中17例为双侧。
　　本组病例中只有1例出现左侧股骨头的不规则密度增高区，但无软骨下透明带及头塌陷，而且没有临床症状。
　　近年来的许多报道发现肾移植后的骨坏死率呈现逐渐减少的趋势。例如Harrington等的报告中，1964年至1967年作了50例肾移植，16例出现骨坏死（32%），1967年至1969年101例肾移植中只有2例出现骨坏死（1.98%）。Nelson等的资料中1963年至1967年141例肾移植手术中10例出现股骨头坏死（3.17%），1968年至1971年25例中无1例股骨头坏死。Farge报告1958年至1971年肾移植后的骨坏死率是29%，1971年至1983年是4%。这一坏死率的下降应归功于肾移植后免疫抑制剂用药方法的改进及强的松用量的下降。最近的报道中发现移植后加用环孢素A后，股骨头的坏死率出现下降。例如Landmann报告未用环孢素A（只用强的松和硫唑嘌呤）的肾移植患者174例中15例出现股骨头坏死（8.62%），加用环孢素A的96例中只有1例股骨头坏死（1.04%）。Lausten等报告中374例未用环孢素A的肾移植患者中42例出现股骨头坏死（11.23%），124例加用环孢素A者4例出现股骨头坏死（3.23%）。据认为这是由于加用了环孢素A后减少了强的松用量的关系，也有推测环孢素A可能在骨坏死的机制中起保护作用。环孢素A选择性抑制T细胞分化的早期，可能是其亚细胞群，达到免疫抑制的目的，它最吸引人的特性是可以免去或减少激素的用量，从而减少了激素的副作用。我们的31例肾移植患者均口服环孢素A，只有1例高度怀疑出现了股骨头坏死。
　　还有报告发现多次肾移植的骨坏死率高于单次肾移植，有作者认为这不是因为多次肾移植激素用量大的结果，而是因为失败的肾移植对骨结构有不同的分解作用，使其易于在以后的肾移植后发生骨坏死。
　　（二）关于肾移植后股骨头坏死的临床和X线表现及治疗问题
　　（1）临床表现：肾移植后股骨头坏死的典型表现应是先有症状，后出现X线变化。主要症状是髋痛。一般出现在移植后3～15月，症状出现后6～7月出现坏死的X线表现。从大宗的报道看肾移植后骨坏死85%发生在移植后2年内。
　　（2）X线表现：最早的X线表现是股骨头软骨下的骨吸收，形成所谓的“新月征”，这一表现约占75%。以后发展出现头下骨折及头内骨折，最后出现髋关节的创伤性关节炎。
　　（3）治疗：对于早期坏死的病人无特殊性治疗，这与其它原因造成的股骨头坏死一样，但对于出现严重疼痛，关节功能受限的晚期病人，目前多数报道用全髋置换术，收到了好的效果。虽然这类病人的年龄轻，而且长期用免疫抑制剂，造成选择这一治疗方法的顾虑，但肾移植患者的寿命有限，通常全髋置换的年龄限制和禁忌不合适肾移植后的股骨头坏死的患者。Cheng报道Minnesota大学20世纪70年代肾移植5年存活率为69%，10年为57%，20世纪80年代5年存活率为84%，10年为68%，而全髋置换的5年免返修率是90%，10年是78%。长于肾移植患者同期成活率。同时这一手术对移植肾功能无明显影响，术后并发症并不高于非肾移植后股骨头坏死的全髋置换术，只有术后髋脱位率高一些。所以全髋置换不失为提高肾移植后股骨头坏死晚期病人生活质量的一种好的方法。
　　（三）关于肾移植后骨坏死的一些有关因素及其可能的发病机理问题
　　（1）与激素的关系：
　　1957年Pietrogrande和Mastromarino首次报道了骨坏死和激素治疗有关，1964年Starzl首次报道了肾移植后骨坏死，目前激素与骨坏死的关系已经确立。但许多肾移植后骨坏死的报告均发现在同时期内的坏死者与非坏死者的激素用量（日平均量及不同时间内的累计量）无统计学上的差异。我们的资料显示了同样的结果。但近年来肾移植后骨坏死率下降确实和激素用量的下降有关，例如Harrington等和Murray报道中发现当移植术后3周内强的松累计量从2.9g降到1.2g后骨坏死率出现了明显的下降。Ibels等总结了许多文献报道后发现移植后一月内100mg/d强的松是一个关键的剂量，如大于此剂量，坏死率就高，小于此剂量，坏死则少见。我们目前肾移植后强的松日口服量远远低于这个值，这可能和我们只有1例出现可疑股骨头坏死有关。Parfrey报道1971年前他们的骨坏死是29%，而1971年以后是5%。这是因为1971年前用氢化可的松多，而1971年后多用甲基强的松龙冲击有关。
　　最近又有人提出肾移植后个体间强的松代谢的差异及对糖皮质激素敏感的差异可能是骨坏死的一个原因。发现有骨坏死者强的松的清除率低于无坏死者33%。Stern等提出体液中激素浓度的快速增减可能是骨坏死发生的重要因素。在Ono的研究中也发现系统性红斑狼疮中的骨坏死发生与突然大剂量应用激素和冲击疗法相关。所以肾移植后骨坏死的发生不单是和激素量有关，而且和用药方法及个体差异等有关，是一个需要继续深入研究的问题。
　　（2）与其它一些因素的关系：
　　研究发现移植肾的来源（即活体肾还是尸体肾）与骨坏死的发生无关，移植前肾脏的原发病与骨坏死发生无关。
　　移植前透析时间的长短与骨坏死的发生各家报道不一，有认为有关的，也有认为无关的。有报道透析前的BUN在坏死组显著高于非坏死组。
　　还有报道移植前和移植后的体重差别在有坏死者和无坏死之间存在着显著性差异。
　　关于肾移植前尿毒症引起的钙磷代谢紊乱及继发甲旁亢与骨坏死的关系各家报道也不一。Briggs报道移植前甲旁亢在坏死组高于非坏死组，移植术后6～18月高钙和低磷血症在坏死组和非坏死组之间存在着显著性的差异。Chatterjee均认为高钙低磷血症可能和骨坏死的发生有关。有证据显示磷可能在刺激骨形成及矿化和抑制骨吸收中有重要作用，磷耗竭可能是一个骨坏死的因素，髂骨定量组织分析骨小梁体积在坏死组明显减小，肾移植患者股骨头软骨下空陷窝率高于因尿毒症而行血透的患者。据认为这些变化可能是继发于激素及硫唑嘌呤联合免疫抑制造成矿化活动和骨形成率下降有关。
　　确实有肾移植后出现血管炎的报道。有人提出尿毒症引起的神经病变导致松质骨内小动脉毛细血管网的血供不平衡，主要是血管的麻痹性充血及静脉的淤血，再有神经病变导致关节活动时的保护性感觉减退，易致松质骨微骨折，最终干扰动脉血流，导致骨细胞的死亡。
　　综上所述肾移植后骨坏死的发生可能是由多因素造成的，既与激素应用有关，又与肾移植患者骨本身存在的病变有关。其确切机理仍不明了，需深入探讨。
　　（四）本资料的特殊发现及其意义
　　本资料31例肾移植患者中有5例出现股骨转子间部的不规则骨密度增高区。我们怀疑是骨坏死。这和其它资料结果不同，他们的报告中以股骨头坏死最多，股骨下端的干骺端次之。有资料显示人类的骨坏死不只累及股骨头，而且也累及股骨上端干骺端及骨干，动物实验激素诱发的骨坏死主要发生在股骨上端的干骺端。从本资料看是否说明人类股骨上端干骺端的骨坏死也不少见，只是因为这个部位的病变不易引起临床症状，再加上血运相对较好，容易修复，从而易被忽视。尤其需要提出的是5例中2例是移植术后4月的病人，也是本资料仅有的2例移植后时间最短的患者，这是否说明激素应用的早期更易造成骨坏死，因为肾移植术后早期激素用量大，只是这种坏死发生在骨的干骺端，不易引起症状，以后逐渐恢复，从而难以被发现。Mulliken对132例肾移植的髋关节行MRI检查，发现l10例15个髋有坏死病变，11个髋为Ficat 0期病变，系列MR和拍片随访22个月，只有1例出现进展，其它10个髋的病变无进展，认为许多坏死病变可能有一个良性过程，不一定发展为具有临床症状的坏死。上述只是我们一个初步的推测，是否这一发现具有代表性，还只是一个巧合，则需要大量病例的观察与研究。
　　从以上资料分析和国外文献综述可以看出肾移植后的股骨头坏死在其临床表现、X线表现及治疗上均有其特殊性，了解这一特殊性对我们的临床工作是很有帮助的。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：吕智,李新建,董天华.肾移植后的股骨头缺血性坏死[J].实用骨科杂志,2003,(04):289-293.

【链接】
移植后股骨头坏死的一些问题
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=76211