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厦门大学附属第一医院乳腺外科报道1例肾移植术后17年新发乳腺癌患者的诊疗过程，刊登于《现代肿瘤医学》2023年第14期，现摘录相关内容以供学习参考。
一、入院诊断
患者，女，43岁。2021年3月因“发现左乳无痛性肿块半年”入院。
查体：左乳8-9点距乳头1cm处可触及一肿块，约4cm×4cm，质硬，边界不清，活动度差，无压痛。
辅助检查：①双乳彩超：左乳内下8-9点距乳头1cm处见一3.3cm×3.1cm肿物，BIRADS 4c，双侧腋窝未见肿大淋巴结影。②双乳钼靶：与彩超对应位置可见一簇状不均质钙化灶，BIRADS 5类，双腋下未见淋巴结影。③腹部彩超可见右侧盆腔移植肾声像。④血常规提示三系正常；生化评估肝功能正常；肾功能：尿素：11.62mmol/L↑，血肌酐（Scr）：129μmol/L↑；尿酸：414μmol/L↑，移植肾GFR：43.8mL/min。
既往史：17年前曾行右肾移植术，术后行“吗替麦考酚酯+他克莫司+强的松”三联抗排异治疗。有高血压17年，规律服用氯沙坦钾片。
左乳肿物穿刺病理：乳腺浸润性导管癌（II级）伴高级别导管内癌；ER（80%），PR（70%），HER2（2+），Ki-67（20%）；FISH：阴性。
二、治疗
明确诊断后，经多学科诊疗协作组（MDT）（包括乳腺外科，肿瘤科，肾内科，放疗科，病理科，麻醉手术科等）讨论，治疗方案为：可耐受全麻手术，围手术期维持抗排异药物剂量不变，必要时联合对肾功能影响小的头孢药物进行预防性抗感染。
2021年4月初于我院行左乳改良根治术，术后病理：左乳腺浸润性小叶癌、浸润性导管癌（WHOII级），肿物大小7cm×4cm×2.5cm，脉管癌栓可见。腋窝淋巴结见癌转移（11/17）。免疫组化：ER（40%），PR（30%），HER2（1+），Ki-67（20%）。术后复查血常规及肝肾功能维持在入院基线水平。全身骨显像暂未见明确肿瘤骨转移征象。术后诊断：①左乳浸润性癌[pT3N3M0，IIIc期，ER（+），PR（+），HER2（-）]；②右肾移植术后状态；③高血压2级（中危）。
术后MDT结果：（1）维持目前抗排异治疗方案，采用表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛（EC-T）的8周期化疗方案。（2）化疗后序贯放射治疗。（3）患者绝经前状态，内分泌治疗采用LHRHa类（药物性卵巢功能抑制）联合芳香化酶抑制剂（AI）的方案。
自2021年4月20日起开始辅助化疗，方案为：E：90mg/m2，C：550mg/m2，T：90mg/m2。考虑患者免疫抑制状态，每周期均行预防性升白细胞治疗。前四次化疗中，患者的血红蛋白出现持续下降（124g/L至83g/L），排除缺铁性与巨幼性贫血后，查降钙素原和IL-6上升，考虑化疗药物毒性引起炎性细胞因子释放增加所导致的红细胞破坏。考虑需结合患者移植肾功能审慎用药，故试用八宝丹胶囊（3mg tid.），其对于接受化疗的肿瘤患者有抗炎保肝等辅助治疗的作用，后续疗程患者血色素未再下降（图1A）。
患者2021年10月于本院接受放疗，剂量为43.5Gy/15f/3w（左锁骨上+左胸壁+左内乳区）。术后辅助治疗期间Scr水平波动在110～148μmol/L（图1B），他克莫司血药浓度4.1～9.3ng/mL（图1C），患者亦未发生排斥反应及其它并发症。放疗期间患者复查甲状腺彩超提示右侧甲状腺结节，至投稿日患者已完成右侧甲状腺癌根治术，术后病理：甲状腺乳头状癌。
三、讨论
此例患者肿瘤负荷大，腋窝淋巴结转移多，但经过维持既往免疫抑制方案和乳腺癌综合治疗后，患者肾功能稳定，获得了较满意的抗肿瘤效果和生存质量。因此，对于罹患癌症的移植受者，要积极开展多学科诊疗协作组（MDT）讨论，在保护移植物的同时也不要轻易放弃抗肿瘤治疗。
（一）围手术期管理
（1）术式选择：既往采用局部切除等保守方法后常短期内复发，且此类患者由于免疫功能严重抑制，保守切除后局部转移及区域复发问题可能更为突出。因此对于此类病人目前首选根治性手术切除。
（2）免疫抑制剂用药管理：围手术期是否停用免疫抑制剂以及停药/重启时机等问题，目前还缺乏高质量的循证医学证据。指南（中国手术部位感染预防指南）目前建议不以预防手术部位感染（SSI）为目的在术前停用免疫抑制剂（弱推荐），但使用免疫抑制剂仍是患者发生感染（包括SSI）的危险因素。回顾文献发现，既往国内外采用围手术期不调整免疫抑制剂用量和术前1天停药，术后第1天恢复用药的两种实践均使患者在围手术期保持较好的耐受性。
（3）血压管理：围手术期将降压药调整为苯磺酸氨氯地平，其可改善术中心肌氧供需平衡。术后继续单用氯沙坦钾片，因其降压和降尿酸的双重作用对该患者合并高尿酸血症具有很好的适应证，而高尿酸血症已被证实是肾移植术后患者心脑血管疾病及移植肾功能不全进展的危险因素。
（二）化疗与靶向治疗
对于肾移植术后新发乳腺癌患者，治疗策略包括谨慎撤减免疫抑制剂和使用标准抗肿瘤治疗。
撤减免疫抑制剂方面，国内经验一般是在防止排斥反应的基础上将免疫抑制剂用量减至原剂量的1/4～1/2，并及时更换为以雷帕霉素抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）为基础的抗排异方案。雷帕霉素靶点抑制剂不仅广泛应用于器官移植的抗排异治疗中，其对PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制作用使其在乳腺癌的抗肿瘤治疗中发挥重要的价值。然而，BUELL等提出乳腺癌通常不被认为具有免疫原性，特别是非三阴性乳腺癌。因此改变免疫抑制的剂量不仅没有必要，而且一旦爆发排斥反应，易造成移植物的丧失，预后极差。
治疗方面，目前EC-T方案可能是比较安全的化疗方案选择。蒽环类药物为肝脏代谢，胆汁排泄，尿排泄量占给药总剂量的比例不到10%。有研究报道表柔比星对接受血液透析的慢性肾功能衰竭的乳腺癌患者安全有效，在疗效相同的基础上3周方案较单周方案具有类似毒性且药物活性更高。环磷酰胺本身作为一种免疫抑制剂，主要经肝脏代谢发挥作用。在每kg大于120mg的超高剂量下有引起心肌损伤和肾毒性的风险。紫杉类药物是肾功能不全患者的重要治疗药物，其中多西他赛经肾脏排泄最少，可以安全地应用于肾功能不全患者且不需要调整剂量，其过敏反应及神经毒性小于紫杉醇。
铂类作为乳腺癌治疗的重要组成药物，急性肾小管坏死是该药物的主要剂量限制性毒性。报道单次给药后，28%至36%的患者可能发生顺铂诱导的肾小管间质损伤。因此，既往肾移植受者应谨慎试用铂类，用量应该根据目标AUC值来个体化计算，以最大限度地减少肾毒性的风险。
约20%～30%的乳腺癌病人存在人类表皮生长因子受体-2（HER-2）基因的扩增和蛋白质过表达，抗HER-2靶向治疗是HER-2阳性乳腺癌的标准治疗手段。研究认为曲妥珠单抗，帕妥珠单抗等抗HER2药物肾毒性极低，肾功能不全患者无需减少剂量，但应注意铂类与曲妥珠单抗的联用将导致肾毒性明显增加。因此，在开始曲妥珠单抗治疗之前，也应再次进行肾功能的评估。有病例报道对器官移植受者合并HER2阳性局部晚期乳腺癌应用曲妥珠单抗时，他克莫司的血药浓度未受到明显影响。
（三）内分泌治疗
激素受体阳性和HER2阴性（HR+/HER2-）的绝经前患者在结束放化疗后将接受LHRHa类药物联合AI的标准内分泌治疗，但仍有高达20%的患者在最初10年内可能会复发，通常伴有远处转移。MONARCH-E研究针对HR+/HER2-伴淋巴结阳性等高复发风险的患者进行了Abemaciclib（CDK4/6抑制剂）联合内分泌治疗的随机对照实验，发生iDFS（无侵袭性疾病生存时间）事件的风险相对于单纯内分泌治疗降低了30%，2年iDFS绝对获益2.7%，3年绝对获益5.4%。内分泌药物作用相对温和，但内分泌药物长期维持与免疫抑制药物的相互作用尚不明确。
本例患者具有高复发风险，须考虑在标准内分泌治疗基础上加入Abemaciclib强化内分泌治疗效果，Scr升高是Abemaciclib最常见的不良反应之一，在临床试验中，Scr增加多发生在第1个疗程，停药即可恢复。其他标志物如尿素氮、胱抑素C或肾小球滤过率可替代评估肾脏功能。笔者认为Scr升高风险不应是本例患者应用Abemaciclib的禁忌证，但应定期监测肾功能，同时Abemaciclib与免疫抑制剂的联用可能存在相互作用，应警惕长期维持较高的免疫抑制剂血药浓度而造成肿瘤复发。
截止投稿日期由于Abemaciclib的可及性有限，本例患者术后内分泌治疗采用LHRHa+AI方案，后续随访中对他克莫司血药浓度的密切监测仍是重点。
（四）放疗
放疗对免疫的调节作用可能会对免疫抑制治疗造成影响。MAZZOLA等认为尽管目前尚无放疗和免疫系统相互作用的具体数据，但不论是临床前研究还是临床研究均支持对于既往接受过器官移植的实体瘤患者，接受放疗是适宜且安全的，并不会引起器官排斥反应。不过，由于缺乏安全性数据，在对发生肿瘤的移植器官进行放疗时，仍需谨慎。
乳腺癌的治疗是集手术、化疗、分子靶向治疗、放疗和内分泌治疗为一体的综合治疗，肾移植受者作为其中一个特殊群体，在面对抗排异与抗肿瘤治疗之间的矛盾时，应积极开展MDT讨论，寻找治疗获益的平衡点，为患者制定个体化的多模式治疗方案，争取在保护移植物的同时达到稳健的生存预期。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：张宇思,欧阳忠,陈双龙,杨清默,陈文霖.肾移植术后新发乳腺癌的多学科综合治疗1例并文献复习[J].现代肿瘤医学,2023,31(14):2702-2706.
【链接】
《肾脏移植受者非泌尿系肿瘤诊疗指南（2024版）》21条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89794
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