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移植后糖尿病（PTDM）是器官移植后常见的并发症。2003年国际上首次提出移植后新发糖尿病（NODAT），因部分患者不能确定是否为术后新发，2014年国际指南将NODAT改名为PTDM。PTDM是增加器官移植术后排斥反应、移植物功能丧失或减退及感染等并发症的重要危险因素。
钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）常用于预防肾移植术后的排斥反应，其作用机制为通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用，其代表药物有他克莫司（TAC）和环孢素A(CsA）。CNIs能有效地降低肾移植术后的排斥反应，提高移植肾的存活率，是目前国内外肾移植指南中推荐的一线抗排斥药物。同时，CNIs通过抑制钙调磷酸酶/活化T细胞核因子（NFAT）通路，调节胰岛β细胞的生长和功能，可引起血糖升高，增加了PTDM的发病率。PTDM患者免疫抑制药物的选择是临床棘手的问题，2023年南方医科大学深圳医院廖敏辉、赵春梅等对现有临床研究结果进行系统评价和Meta分析，评价了肾移植术后使用TAC和CsA对于PTDM发病率的影响。现摘录相关内容以供学习参考。
一、方法
计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、WanFangData和VIP数据库，搜集关于肾移植术后患者使用TAC与CsA出现PTDM的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2022年12月31日；手工检索《中华器官移植杂志》、《器官移植》和《中华肾脏病杂志》，检索时限为2022年1月1日～12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，使用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。
文献纳入标准：①随机对照试验（RCT），同一时期的平行对照试验；②研究对象为异体肾移植受者，年龄＞12岁；③TAC组和CsA组分别接受包括TAC和CsA在内的抗排斥治疗，两组其他用药一致。
文献排除标准：①受试者包括肾移植在内的多器官联合移植的研究；②主要观察TAC和CsA转换的临床研究；③随访时间≤3个月的研究；④无法排除术前糖尿病病例的研究；⑤非英文、中文文献；⑥重复发表的文献；⑦综述、述评等文献。
初检共获得文献2768篇，经逐步筛选，最终纳入23篇文献。
纳入的研究来自美国、巴西、瑞典、英国、中国、西班牙、韩国等多个国家，其中多中心研究11个，单中心研究12个。5269例接受异体肾移植术后的患者随机接受CNI长期抗排斥治疗，包括TAC组2681例，CsA组2588例。23项研究均联合了糖皮质激素，联合用药包括：糖皮质激素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、西罗莫司、抗胸腺细胞球蛋白、达利珠单抗和巴利西单抗等药物，同一研究中除TAC和CsA外其他药物相同。纳入研究的随访时间范围为6～216个月。
二、Meta分析结果
（一）PTDM发病率
采用随机效应模型Meta分析结果显示，与CsA组比较，TAC组PTDM发病率明显较高[OR=2.15,95%CI(1.60,2.89),P<0.001]。
（二）亚组分析
按诊断标准、随访时间、联用药物等3类因素进行亚组分析，结果显示：除了以胰岛素治疗作为诊断标准、联用西罗莫司时两组PTDM发病率的差异无统计学意义外，采用其他诊断标准时TAC组PTDM发病率均高于CsA组，差异有统计学意义（P<0.05）；随访时间6～60个月，TAC组PTDM发病率均显著高于CsA，差异有统计学意义（P<0.05)；TAC联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯组PTDM发病率显著高于CsA联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯组（P<0.05）。
三、讨论
CNIs通过抑制钙调磷酸酶（CN）/活化T细胞因子（NFAT）信号通路下调胰岛β细胞的生长和功能，是CNIs引起血糖升高的主要机制。从TAC和CsA应用于临床以来，临床医生较为关注其对血糖的影响，相关的RCT研究较多，但均未采用盲法或盲法未知，主要原因可能为盲法不利于受试者的治疗。本研究结果表明，TAC组与CsA组的PTDM发病率分别为15.55%（417/2681）和8.93%（231/2588）,TAC和CsA诱发高血糖不良反应的发生率都处于较高水平，而TAC组PTDM发生率显著高于CsA组。高血糖是CNIs常见的不良反应，有研究显示使用TAC患者的高血糖发生率高达16%，使用CsA患者的高血糖发生率少于2%，TAC诱发高血糖的风险更高，与本次Meta分析结果基本一致。但本研究结果CsA组PTDM发病率明显高于2%，这可能与肾移植患者在使用CNI同时，联合使用了糖皮质激素和其他药物有关。
本研究亚组分析结果显示：①PTDM与NODAT的定义和诊断标准因不同国家和不同时间存在差异，需胰岛素或降糖药物治疗≥30d亚组、参考ADA标准亚组中，TAC的PTDM发病率均高于CsA，反映诊断标准可能对判定PTDM发病情况存在影响，但两组优势比结果与整体情况相似，推测诊断标准的不一致，对整体结果的影响可能有限。②不同随访时间的研究，TAC诱导PTDM发病率均显著高于CsA；≥120个月的研究较少，总病例数少，且失访率高，因此缺乏更多长疗程的临床研究证据。③联合用药的亚组分析显示，不同联用药物是研究结果异质性的主要来源。联用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤时TAC对PTDM发病率的影响显著高于CsA；而TAC或CsA与西罗莫司联用时，两组PTDM发病率差异无统计学意义，这可能与在西罗莫司联用时，选用小剂量的TAC或CsA有关。TAC和CsA对血糖的影响具有剂量相关性，两种药物剂量减小从而降低了这两个药物对PTDM发病率影响的差异。
本研究对多个数据库和期刊进行了全面检索，以纳入符合条件的试验。与既往的大多数关于CNIs对血糖影响的Meta分析不同，本研究对不同诊断标准、随访时间和联合用药进行了亚组分析，比较这3个因素对研究结果的影响。但本研究也存在一定的局限性：①尚缺乏统一的PTDM诊断标准，且部分研究未明确描述血糖升高的标准，影响了相关临床研究的同质性；②仅纳入了中文和英文研究，可能存在语种限制的局限性；③纳入研究的随机序列产生方法、分配隐藏方法、盲法多未提及，部分研究采用非盲法，可能存在偏倚风险；④研究仅比较了TAC和CsA对PTDM发病率的影响，而在临床应用时需同时考虑两个药物的治疗效果、其他不良反应及经济性。
综上所述，肾移植术后6～60个月时TAC诱发PTDM的风险较高，TAC联用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯会提高PTDM发病率。针对肾移植患者制定抗排斥方案前应充分评估患者高血糖的危险因素，对于糖尿病肾病或有其他糖尿病高危因素的患者，应充分考虑TAC和CsA对血糖的影响。在使用胰岛素控制血糖困难的情况下，PTDM患者应慎重选择高剂量的TAC作为主要的抗排斥药物。在与西罗莫司联用的方案中，小剂量的TAC或CsA对血糖的影响可能相当，TAC和CsA的转换对肾移植患者血糖影响有限。PTDM是器官移植后的重要并发症，选择合适的免疫抑制剂方案、定期监测血糖、早期使用胰岛素保护β细胞功能是有效减少PTDM发生的关键，同时还需考虑CNIs对其他系统的影响，如神经毒性、呼吸道感染、肾毒性和排斥反应等因素。目前对于PTDM的发病机制、危险因素、预防和治疗等很多方面的认识尚不足，本次Meta分析结果，可以帮助临床更好地了解TAC和CsA对血糖的影响情况，为肾移植术后患者的免疫抑制方案制定和调整提供参考。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：廖敏辉,陈芳昭,韩信,赵春梅.他克莫司与环孢素A对肾移植后糖尿病发病率影响的系统评价[J].药物流行病学杂志,2023,32(06):689-697.
【链接】
不同钙调神经蛋白抑制剂治疗肾移植受者的疗效比较
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=66309
肾移植术后他克莫司与环孢素A治疗有效性和安全性比较的Meta分析（2019年）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87237
肾移植患者使用他克莫司或环孢素A后肝肾功能的变化分析
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89860
不同免疫抑制方案对长期存活肾移植患者肝肾功能及糖脂代谢的影响
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88454
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