麦考酚钠肠溶片在肾移植患者体内的药动学特征

大光

　　霉酚酸（MPA）是广泛使用的一线抗增殖类免疫抑制剂，常与钙调磷酸蛋白酶抑制剂（CNI）和糖皮质激素联用作为肾移植术后首选的免疫抑制药物方案。临床应用的霉酚酸类药物主要有吗替麦考酚酯胶囊（MMF）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS），二者体内活性形式均为MPA。由于非线性吸收、肝肠循环、血浆蛋白结合、遗传因素以及其他影响MPA代谢和排泄的因素，MPA药动学特征在个体间和个体内呈现高度变异性。药时曲线下面积（AUC）是反映MPA体内暴露量的金标准，采用酶增强免疫分析技术测定MPA浓度时，其推荐目标范围为37～70mg·h/L。EC-MPS是为减少MMF对胃肠道的不良影响而开发的肠溶制剂，口服后由胃排空至小肠随包衣崩解而吸收，因此，其药动学特征与MMF有显著差异。南京医科大学第一附属医院药学部研究了EC-MPS在肾移植患者体内的药动学特征，研究表明，服用EC-MPS的肾移植患者MPA AUC达标率较低，建议进行MPA血药浓度监测；白蛋白水平降低时应注意调整给药剂量，同时避免MPA暴露量过高，以降低白细胞减少等不良反应的发生率。现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、一般资料
　　研究对象为2016年5月～2019年1月于南京医科大学第一附属医院行同种异体肾移植手术或肾移植术后常规随访的患者。
　　纳入标准：（1）首次接受肾脏移植；（2）年龄18～65岁，男女不限；（3）术前无明显肝功能异常；（4）术后采用EC-MPS、他克莫司、糖皮质激素三联免疫抑制维持方案治疗；（5）3d内未调整EC-MPS剂量。
　　排除标准：（1）曾接受过同种异体肾移植或联合移植；（2）严重肝功能障碍；（3）治疗期间不能正常使用EC-MPS；（4）血药浓度监测采血时间点少于8个；（5）接受可能影响EC-MPS药动学参数的联合用药，例如含镁和铝氢氧化物的抗酸剂、考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物。
　　免疫抑制方案：
　　患者术后24h内开始口服麦考酚钠肠溶片（规格180mg，瑞士诺华制药有限公司）、他克莫司胶囊（规格1mg，安斯泰来制药有限公司），初始给药剂量分别为0.72～1.44g/d，0.05～0.15mg/kg，q12h。术后至少3d内保持剂量不变，3～7d后根据所监测的MPA AUC、他克莫司谷浓度、实验室检查结果和临床表现调整给药剂量。在移植肾脏再灌注前以及肾移植术后2d每日静脉滴注500mg甲基强的松龙，术后第3天起开始口服醋酸泼尼松片（规格5mg，浙江仙琚制药股份有限公司），起始剂量50mg/d，随后每日递减10mg，直到10mg/d的维持剂量。
　　本研究共纳入164例成人肾移植患者，临床资料见表1。


　　二、结果
　　（一）MPA的药动学特征
　　根据非房室模型计算得到的肾移植患者MPA药动学参数见表2，不同个体间药动学参数表现出较大差异，部分患者在6～10h出现肝肠循环的二次吸收峰；平均达峰时间(3.91±2.14)h，平均MPA AUC为(76.53±28.64)mg·h/L。

　　（二）肾移植患者MPA暴露量统计
　　根据MPA AUC值将164例患者分为低暴露组（＜37mg·h/L）、目标暴露组（37～70mg·h/L）和高暴露组（＞70mg·h/L），见表3。服用EC-MPS的肾移植患者MPA AUC在目标范围内的比例为40.24%。

　　（三）MPA暴露量与临床变量的相关性分析
　　不同MPA暴露组间临床指标比较结果见表4，白细胞、白蛋白和总蛋白水平在不同暴露组差异具有统计学意义（P<0.05），其他临床变量如EC-MPS剂量、移植术后时间等差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　表5线性回归分析结果显示，白细胞水平与MPA AUC显著负相关（P=0.006），白蛋白和总蛋白水平与MPA AUC显著正相关（P<0.01），其中白蛋白水平与MPA AUC相关性最强（R2=0.162）。将上述临床变量进行多元线性回归分析，所得方程为MPA AUC=-27.79-1.79×白细胞+2.76×白蛋白（R2=0.194），由于总蛋白与白蛋白水平共线性，故多元回归分析结果中未纳入。
　　图1结果进一步表明白蛋白、白细胞水平与MPA AUC之间的线性相关性。将白蛋白、白细胞进行分层以比较2组的MPA AUC，结果见表6，白蛋白降低组患者MPA AUC显著低于正常组（P<0.01），而白细胞减少组患者MPA AUC显著高于正常组（P=0.044）。



　　（四）肾移植患者MPA暴露不足和白细胞减少的风险预测
　　按照MPA暴露量＜37mg·h/L和白细胞＜4.0×10^9/L进行ROC曲线分析，结果见图2。白蛋白水平对MPA暴露量的诊断曲线AUC为0.721（95%CI：0.597～0.848，P<0.05），敏感性81.1%，特异性55.0%。MPA AUC对白细胞水平的诊断曲线AUC为0.668（95%CI：0.498～0.838，P<0.05），敏感性66.0%，特异性65.5%。当约登指数最大时对应的白蛋白和MPA AUC临界值分别为39.5g/L和126.3mg·h/L。白蛋白水平低于此阈值时，MPA暴露不足的相对风险增加（OR=5.043，95%CI：1.828～13.912，P=0.002）。MPA AUC高于此阈值时，白细胞减少的相对风险增加（OR=8.667，95%CI：2.124～35.355，P=0.007）。


　　三、讨论
　　霉酚酸类药物的合理应用对肾移植患者的临床疗效和预后恢复具有重要意义，然而，目前关于EC-MPS暴露量的影响因素及其与不良反应相关性的研究尚未形成一致性结论。本研究分析了白蛋白、白细胞与MPA AUC关联的强度和重要性，发现白蛋白水平是影响MPA暴露量的重要因素之一，且MPA高暴露会增加白细胞减少的风险。
　　（一）麦考酚钠肠溶片的药动学特征
　　本研究中患者服用EC-MPS后血药浓度上升速度较MMF缓慢；达峰时间符合肠溶片的吸收特点，部分病例中观察到MPA肝肠循环的现象。EC-MPS药动学参数表现出明显的个体差异，导致MPA暴露量在目标范围内的比例仅为40.24%，与安会敏等关于MMF的研究结果相近（2012）。
　　患者平均MPA AUC超出文献推荐的目标暴露范围，高暴露组占比接近一半，可能原因是本研究纳入的病例为初次进行MPA血药浓度监测的患者，在未监测MPA血药浓度而仅根据临床经验调整EC-MPS用量的情况下，导致多数肾移植患者MPA暴露量偏高，既往研究中也观察到类似的现象。鉴于MPA AUC过高并不增加患者受益的机会，建议开展MPA治疗药物监测以避免MPA过度暴露。
　　（二）MPA暴露量的影响因素
　　影响MPA暴露量的因素众多，文献已证实低蛋白血症是造成MPA暴露量呈现个体差异的重要因素之一（2020年）。在临床有效浓度下，MPA血浆蛋白结合率高达97%～99%，服用MMF的肾移植患者血浆白蛋白浓度从0.6mmol/L降低到0.4mmol/L时MPA AUC降低约38%（2009年）。本研究发现服用EC-MPS的患者白蛋白水平与MPA暴露量呈负相关，预测MPA暴露不足的白蛋白临界值为39.5g/L。与Zhang等报道一致。
　　本研究发现EC-MPS的剂量与MPA AUC无直接相关性，因此不能简单地根据EC-MPS剂量推断MPA的暴露水平。
　　移植后时间与MPA暴露量也无直接相关性，主要原因可能是患者并非固定剂量给药，对于移植稳定期的患者，医生经验性地减少了EC-MPS的剂量。
　　本研究中白蛋白水平仅可解释约16%的MPA AUC的波动，推测未纳入研究的其他因素如蛋白尿、基因多态性等与MPA相互作用，增加了MPA代谢的复杂性。
　　（三）MPA暴露量对血液系统不良反应的预测价值
　　血液系统毒性是患者肾移植后第一年减少MPA剂量的主要原因，然而多数研究并不支持MPA暴露量与血液系统毒性的关系（2019年）。本研究表明，MPA高暴露导致白细胞减少的风险升高，临界值为126.3mg·h/L。虽然就敏感性和特异性而言该值诊断价值中等，但一定程度上说明MPA导致白细胞减少的阈值较高，这可能是许多研究未报告MPA暴露量与血液系统毒性关系的原因之一，因为这些研究中MPA暴露量较少能达到此阈值。
　　此外，由于发生白细胞减少的阈值较高，当患者出现该症状时应监测MPA暴露量以判断是否达到阈值，并分析其他可能导致白细胞减少的原因，例如是否发生感染，所以不宜盲目减少MPA的剂量，避免因MPA暴露不足引发排异反应。
　　综上，本研究对EC-MPS在肾移植患者体内的药动学特征进行了分析，证实MPA暴露量与白蛋白、白细胞水平的相关性，白蛋白低于39.5g/L时和MPA AUC高于126.3mg·h/L可能分别是预测MPA暴露不足和白细胞减少发生风险增加的界值，监测白蛋白和MPA暴露量可为肾移植术后个体化应用EC-MPS提供一定指导。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：郭苗,王源园,张宏文,刘云,王丽彬.肾移植患者霉酚酸暴露量的影响因素分析及其对血液系统不良反应的预测价值[J].中国医院药学杂志,2023,43(21):2419-2423.

【链接】

肾移植受者麦考酚钠肠溶片药代动力学特征及其影响因素分析
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87757

中国DCD肾移植受者应用麦考酚钠肠溶片的药物浓度监测——基于米芙的免疫抑制方案在中国心死亡器官捐献肾移植患者中的疗效研究中期结果
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=75606

中国肝、肾移植受者霉酚酸类药物应用专家共识（2023版）（建议要点）
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89117

肾移植患者免疫抑制剂长期管理医药专家共识（2022）
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=88548

《肾脏移植受者免疫抑制治疗指南（2023版）》31条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89722

吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片对肾移植受体血药浓度的影响
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86671

早期肾移植受者应用吗替麦考酚钠肠溶片及吗替麦考酚酯的临床观察
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=73510

霉酚酸类药物在器官移植受者中的药代动力学研究进展
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87380