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A comparative analysis of drug-induced kidney injury adverse reactions between cyclosporine and tacrolimus based on the FAERS database
基于FAERS数据库的环孢素与他克莫司药物性肾损伤不良反应比较分析
作者：Min Xu, Shanggang Xu & Xueliang Yi
作者单位：成都大学临床医学院附属医院呼吸科（Min Xu），急诊科（Shanggang Xu，Xueliang Yi）
来源：BMC Immunology volume 26, Article number: 35 (2025)
发表时间：02 May 2025
肾毒性是指由于内源性或外源性毒物造成的肾脏破坏或损伤，导致肾脏无法正常解毒和排泄药物及有毒化学物质的状态。其特征表现为血清肌酐和尿素氮升高、肾小球滤过率（GFR）下降，并可伴有动脉高血压。病理学上可见肾小管细胞肿胀、坏死、小动脉改变及间质纤维化等肾脏病理改变。肾毒性通常由多种药物、化学物质或环境污染物引起。药物性肾毒性的发生率约为25%，在老年人群中可高达66%。
环孢素和他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂（CNI），在器官移植和自身免疫性疾病治疗中具有重要地位。然而这两种药物均可能造成肾脏损害。环孢素（CsA）是从真菌中提取的由11个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效免疫抑制剂，常用于抑制移植器官排斥反应。在实体器官移植中，CsA显著提高了患者的长期生存率。但CsA治疗窗狭窄，其代谢主要通过肝细胞色素（CYP450 3A4/5）完成。肾毒性是限制其临床应用的主要严重不良反应之一。他克莫司（TAC或FK506）于1994年首次获得美国食品药品监督管理局批准用于肝移植。由于其卓越的疗效，现已扩展成为肾、心、肺、肠及骨髓移植的一线用药方案。
CNI诱导的肾毒性可能与肾脏内CNI浓度有关，其代谢产物可能加重肾毒性。CsA和TAC的肾毒性机制复杂，涉及细胞内信号传导、氧化应激、免疫应答和药物代谢等多方面；此外，药物剂量、患者个体差异及合并用药等因素都可能影响肾损伤的发生发展。
成都大学临床医学院附属医院学者利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，对比分析CsA与TAC的药物性肾损伤不良反应信号。分析结果显示：TAC与肾损伤的关联性更强。此外，两种药物所致肾损伤患者均以男性为主。进一步分析发现，CsA相关肾损伤的住院率为34.40%，而TAC组为44.50%。但CsA所致肾损伤的死亡率高于TAC组。文章于2025年5月2日在线发表于 BMC Immunology 杂志。
一、研究方法
本研究采用回顾性药物警戒分析方法，数据来源于2004年1月～2024年9月的FAERS数据库。从FAERS数据库中分别提取到42392份CsA相关药品不良事件报告和56522份TAC相关药品不良事件报告。经过去重处理，最终确定CsA相关肾损伤报告3449份（对应4553个不良反应信号）和TAC相关肾损伤报告5538份（对应6370个不良反应信号）。综合运用频数分析和贝叶斯方法，通过评估和比较CsA与TAC的死亡率、住院率及其与肾损伤的关联性，以阐明这两种药物的肾毒性特征。
二、主要研究结果
（一）CsA与TAC相关肾损伤的信号检测
3449例CsA相关肾损伤和5538例TAC相关肾损伤的主要报告者为卫生从业人员。在这些报告中，大多数肾损伤发生者为男性。对已知人群年龄分布的分析显示，不良事件（AEs）集中在48～68岁年龄段；对已知人群体重分布的分析表明，不良事件集中在50～100公斤体重范围内。CsA报告数量排名前5的国家为日本、美国、加拿大、法国和德国。从2004年至2024年，CsA的报告病例数相对均匀，每年均保持在100例以上，而TAC的报告病例数从2004年至2024年逐渐增加，并在2018年达到峰值，之后每年维持在400例以上。
对比分析显示，TAC与肾损伤的关联性更强（ROR=5.17，PRR=5.02，EBGM05=4.95）、IC025=2.31）。
采用四种药品不良事件（ADE）信号挖掘方法进一步分析，两种药物在四种算法中与全阳性肾损伤相关的不良反应为：肾功能损害、血肌酐升高、少尿、腹膜透析、透析、连续性血液透析滤过、蛋白尿、中毒性肾病、肾小管坏死及肾小管间质性肾炎，提示两种药物与上述肾损伤相关不良反应之间存在更强的相关性。
（二）CsA与TAC所致肾功能不全的死亡率和住院率
分析结果显示，CsA相关肾损伤的住院率为34.40%，而TAC相关肾损伤的住院率为44.50%。然而，CsA所致肾损伤的死亡率（17.10%）略高于TAC（12.70%）。CsA与TAC在住院率和死亡率方面均存在显著差异（P＜0.05）。
（三）CsA与TAC相关肾功能不全相关不良事件风险信号检测结果
根据ROR值分析药物与肾损伤的关联程度：
CsA相关肾损伤：最高关联性为中毒性肾病（ROR=22.6），强关联有血肌酐升高（ROR=6.47）、少尿（ROR=6.48）、腹膜透析（ROR=7.47）、蛋白尿（ROR=7.35），显著关联有肾功能损害（ROR=5.14）、血肌酐异常（ROR=2.54）、血尿素升高（ROR=4.91）、肾小球滤过率下降（ROR=2.63）、透析（ROR=2.5）、连续性血液透析滤过（ROR=4.39）、肾小管坏死（ROR=4.61）、肾小管间质性肾炎（ROR=2.56），中等关联为急性肾损伤（ROR=1.29），无显著关联有血尿素异常（ROR=1.29）、肾小球滤过率异常（ROR=1.44）、过敏性肾炎（ROR=1）。
TAC相关肾损伤：最高关联性有中毒性肾病（ROR=18.98）、连续性血液透析滤过（ROR=8.97）、肾小管功能障碍（ROR=8.88）、肾小管坏死（ROR=10.92），强关联有血肌酐异常（ROR=6.44）、透析（ROR=3.73），显著关联有急性肾损伤（ROR=4.15）、肾功能损害（ROR=5.22）、血肌酐升高（ROR=5.75）、肾小球滤过率异常（ROR=3.75）、肾小球滤过率下降（ROR=2.05）、少尿（ROR=4.45）、蛋白尿（ROR=5.43）、肾小管间质性肾炎（ROR=3.63），中等关联为血尿素升高（ROR=2.26），无显著关联有血尿素异常（ROR=1.86）、过敏性肾炎（ROR=1.73）。
与CsA和TAC关联性最强的肾损伤不良事件是中毒性肾病。其中，CsA相关肾损伤最常报告的不良反应为血肌酐升高，而TAC则为急性肾功能损害。
（四）CsA与TAC相关肾损伤的发生时间
结果显示，两种药物引起的肾损伤不良事件主要发生在用药后的0～240天内。CsA相关肾损伤的中位发生时间为70天，平均发生时间约为587天。TAC相关肾损伤的中位发生时间为80天，平均发生时间约为524天。
这表明，CsA和TAC所致的肾损伤大多在用药后早期（前8个月内）出现，但部分病例可能在长期用药后发生（平均约1.5年）。
三、讨论
本研究基于FAERS数据库2004年1月至2024年9月的真实世界数据，成为迄今为止规模最大的环孢素与他克莫司相关肾损伤研究，系统比较了两者在易感人群、发生时间及不良结局方面的差异。既往研究或因样本量有限，或仅关注特定疾病背景/手术人群，均未能全面反映两种药物的肾损伤特征。此外，这些研究没有直接比较两药的肾损伤发生率，更未比较其起效时间的不同。
本研究显示环孢素（CsA）与他克莫司（TAC）均存在肾损伤风险，其中TAC的关联强度更显著（ROR=5.17）。在报告病例数方面，CsA相关肾损伤4553例，TAC相关肾损伤6370例。基线资料表明，两药所致肾损伤主要发生于男性患者，这可能与男性因体重因素或医师处方习惯接受更高药物剂量有关。值得注意的是，尽管某些自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）女性总体患病率更高，但男性患者在疾病活动期使用免疫抑制剂时，其免疫系统特征可能导致更强烈的炎症反应，在接受CsA或TAC治疗过程中，肾脏更易遭受药物毒性及疾病本身免疫损伤的双重打击。在器官移植领域，以肾移植为例，男性受者使用TAC后体内血药浓度波动更大，更易超出治疗窗从而增加肾损伤风险。从遗传因素角度看，与两药代谢密切相关CYP3A5基因多态性分布在男性和女性之间存在差异，携带特定CYP3A5基因型的男性患者可能因药物代谢缓慢导致体内蓄积，从而增加肾损伤风险。
本研究中80%以上的肾损伤不良事件由医疗专业人员报告，增强了数据可靠性。预后分析显示：CsA相关肾损伤住院率为34.40%，低于TAC的44.50%；但CsA相关肾损伤致死率（17.10%）却显著高于TAC（12.70%）（P＜0.05）。这种差异可能源于TAC在预防移植物排斥方面的优势降低了死亡率，但存活患者可能因长期肾功能损害需要住院治疗。研究显示，与CsA相比，接受TAC治疗的患者移植物失功风险降低30%，但急性肾损伤相关住院率增加25%。在毒性起效时间方面，本研究发现TAC所致肾毒性（如肾小管坏死）中位发生时间为80天，显著晚于CsA的70天（P＜0.05）。这种延迟效应与TAC通过TGF-β1介导间质纤维化的机制相关，导致损伤早期症状隐匿，确诊时往往已进展至更严重阶段（如肾小管坏死ROR=10.92）。这与我们数据中TAC使用者对肾小管坏死等严重事件的更高风险比（ROR=10.92）相一致。临床实践中，TAC的广泛使用导致患者绝对数量增加，研究表明其住院率也随之上升。此外，临床监测方案的驱动策略可能促使医生更频繁地安排住院观察。这些因素共同解释了死亡率与住院率之间的差异，强调了治疗药物监测和早期肾功能监测的重要性。因此，在选择免疫抑制剂时必须谨慎，以预防药物性肾损伤导致的住院及死亡风险。
CsA与TAC所致肾损伤的机制可能涉及氧化应激、细胞自噬、血流动力学改变、联合用药及长期用药等因素。在氧化应激与自噬方面，两者均通过产生活性氧（ROS）和损害线粒体功能来诱导氧化应激，但TAC在干扰肾小管自噬方面表现更显著。研究表明，TAC对自噬相关蛋白（如LC3-II和Beclin-1）的下调作用较CsA更严重，导致肾小管细胞凋亡加速。就血流动力学效应而言，CsA主要通过上调内皮素-1促使肾小球入球小动脉收缩，从而降低肾小球滤过率（GFR）；而TAC则通过激活TGF-β1诱导内皮功能障碍和纤维化，加剧系膜损伤。在免疫与代谢通路方面，TAC与FK结合蛋白12（FKBP12）的高亲和力可增强钙调神经磷酸酶的抑制作用，不仅抑制T细胞活化，还会破坏足细胞骨架完整性并促进蛋白尿形成；CsA则主要通过激活JNK/p38 MAPK通路促进炎症反应。这些机制差异与我们发现的TAC具有更强肾毒性信号（相对风险比5.17 vs CsA的4.25）相一致。最近的研究进一步证实，TAC的多方面毒性通路可能解释其死亡率低但住院率较高的现象。
由于经细胞色素P450的特异性代谢途径，CsA与TAC存在多种药物相互作用，具有治疗窗窄的特点，并呈现剂量相关性和非剂量依赖性的毒性效应。虽然两者均通过CYP3A4/5代谢，但基因多态性显著影响其药代动力学：CYP3A5表达者（*1/*1或*1/*3基因型）的TAC谷浓度比非表达者（*3/*3）低40%～60%，需更高剂量才能达到治疗目标；而在CYP3A5非表达者中，TAC暴露量增加与2.1倍的急性肾损伤风险相关。携带CYP3A422等位基因（rs35599367）的个体酶活性降低，导致CsA半衰期延长和肾毒性风险增高。这些代谢变异凸显了治疗药物监测（TDM）对减轻肾毒性的重要性。
值得注意的是，本研究发现真实世界中两药最显著的肾损伤关联是中毒性肾病。数据显示：移植后6个月内TAC平均谷浓度约7.5ng/mL，5年后降至4.5ng/mL；CsA在同期从150ng/mL降至90ng/mL。肾移植受者中，CYP3A5表达者的TAC口服清除率是非表达者的2.4倍，导致给药剂量需增加2.5倍，显著升高急性肾损伤风险。这些发现均强调TDM结合药物基因组学检测对优化用药安全的重要性。因此，关键启示在于使用CsA和TAC期间必须加强血药浓度监测。此外，我们发现TAC在多数肾损伤相关不良事件中表现出更高的报告比值比（ROR），提示其肾损伤风险可能更高。
对不良反应发生时间的分析表明，治疗初期是肾损伤风险最高的阶段，这可能与初始剂量、患者基线肾功能及个体代谢差异有关。随着治疗时间的推移，患者可能会适应药物或经医生调整剂量，从而降低肾损伤风险。
本研究局限性：
尽管本研究具有真实世界研究与数据挖掘技术的显著优势，但仍存在一些不可避免的局限性：
①数据挖掘过程中存在信息不完善的问题，包括输入错误和不完整报告等，这些由FAERS数据库固有特性导致的偏差可能影响分析结果。
②由于重复报告可能具有不同CASEID但数据重叠，目前仅能识别有限数量的重复报告。当我们尝试基于事件、年龄、性别和国家等字段去重时，大量报告因缺失关键信息（如事件日期、年龄和性别）而被排除，这表明现有的去重方法仍需改进。
③混杂因素难以控制。患者可能合并基础慢性病，如心血管疾病或基线肾功能不全等肾脏并发症，这些因素可能干扰药物相关肾损伤的判定。
④不相称性分析方法存在固有缺陷：缺乏发病率分母、受报告偏倚影响显著且未校正混杂因素，因此通过该方法提出的假设仍需更可靠的研究方法验证。
尽管存在上述局限，FAERS数据库仍成功识别出CsA或TAC与肾损伤的关联信号，并为两种药物的临床使用特征提供了新见解。本研究可为未来开展设计严谨的CsA或TAC相关肾损伤临床研究提供新的基础。
本文据机器翻译整理，仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：Xu, M., Xu, S. & Yi, X. A comparative analysis of drug-induced kidney injury adverse reactions between cyclosporine and tacrolimus based on the FAERS database. BMC Immunol 26, 35 （2025）.
https://doi.org/10.1186/s12865-025-00714-7
https://bmcimmunol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12865-025-00714-7
【链接】
肾移植术后他克莫司肾毒性的影响因素
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=87178
神经钙蛋白阻滞药的肾毒性研究进展
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