低镁血症与肾移植：免疫影响及感染风险的研究进展

大光

镁作为细胞内含量丰富且具有广泛作用的阳离子，在免疫功能方面发挥着积极的作用，备受关注。在多种因素的影响下，如使用钙调磷酸酶抑制剂等，肾移植术后低镁血症的发生并不罕见。感染是肾移植术后常见的并发症，也是导致肾移植受者死亡的常见原因之一。近年来的临床研究表明，肾移植术后低镁血症与移植后感染风险密切相关。在肾移植受者中关注并监测镁浓度可能有助于预防感染的发生，改善受者及移植物预后。因此，本文就镁与免疫反应、肾移植术后低镁血症发生的原因及肾移植术后低镁血症与感染的相关研究进展进行综述，以期为肾移植术后感染的预防与治疗提供参考。

低镁血症与肾移植：免疫影响及感染风险的研究进展
作者：胡瑶,刘玲
作者单位：重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心
来源：《器官移植》2024年第15卷第4期

　　在肾移植领域，手术技术的进步以及免疫抑制方案的完善改善了同种异体移植物的预后，然而，感染仍然是肾移植术后面临的主要挑战之一，与移植物存活及受者长期生存率密切相关，其中免疫功能状态是影响预后的主要因素。据不完全统计，超过1/3的受者在术后因感染而入院。在肾移植术后，低镁血症往往在早期发生，并可能持续多年，这主要是由于免疫抑制药等多种因素导致尿液和胃肠道中镁的丢失。基于近年来镁在免疫功能方面显露的作用，一些研究者通过研究发现低镁血症是肾移植术后感染的独立危险因素，揭示了关注镁浓度对预防肾移植术后感染的重要性。因此，本文就低镁血症与肾移植术后感染相关的研究进展做一综述，以期为肾移植术后感染的防治提供参考。

1　镁的概述
1.1　镁的生理作用
　　镁离子（Mg2+）是人体总含量第4的阳离子，也是仅次于钾的第二常见的细胞内阳离子，作为多种代谢反应的辅助因子，几乎参与细胞内的每一个主要代谢和生化过程，在蛋白质合成、能量代谢、细胞增殖、DNA和RNA的合成与修复、维持线粒体膜的稳定以及免疫调节等多个过程具有重要功能，因此对维持人体的生理功能和生命健康不可或缺。
1.2　镁的稳态及其调节
　　正常血清Mg2+水平为0.7～1.0mmol/L。大部分镁储存在骨骼、肌肉和软组织中，而血清中仅占总体含量的1%。镁在人体中的稳态受到严格调节，这涉及从食物中摄取镁的肠道、以羟基磷灰石形式储存镁的骨骼和调节尿液镁排泄的肾脏的协同作用。
　　目前研究发现，瞬时受体电位（TRP）M6和TRPM7在镁的转运过程中至关重要，负责调节细胞内外镁的平衡。TRPM6主要存在于小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞中，它促进了肠道对镁的吸收和肾脏对镁的重吸收。TRPM7则广泛分布于包括免疫细胞在内的多种细胞类型中，在调节细胞内镁浓度方面发挥着重要作用。

2　镁与免疫反应
　　早期的动物研究已经揭示出镁与免疫反应之间存在关联。随着时间的推移，科学界对镁在免疫系统中扮演的角色愈发关注。镁可通过调节淋巴细胞的增殖、发育及功能，影响免疫功能。作为T细胞激活的第二信使，镁内流可以促进抗原与共刺激受体信号的快速空间整合，这对T细胞的活化至关重要。
　　在一种罕见的伴有镁转运蛋白1（MAGT1）缺乏的X连锁免疫缺陷综合征（XMEN）中，Mg2+的流入不足导致磷脂酶激活及细胞内钙离子急性动员过程受阻，从而导致异常的淋巴细胞内信号传导，减弱了T细胞的活性，因此容易并发病毒感染及淋巴瘤。另外，在XMEN患者中，细胞内游离Mg2+水平的降低还会造成自然杀伤（NK）细胞和CD8+T细胞中自然杀伤2组成员D（NKG2D）表达缺陷，而NKG2D是介导抗病毒和抗肿瘤细胞毒性反应的关键激活剂。值得注意的是，在这类患者中，通过补充Mg2+可以恢复细胞内游离Mg2+的水平，增加NKG2D的表达，从而增强淋巴细胞的反应，减少EB病毒感染的风险。
　　最新的研究发现，共刺激分子淋巴细胞功能相关抗原（LFA）-1在细胞表面需要Mg2+的辅助才能在CD8+T细胞上转换为活性构象，这一过程增强了钙通量、信号传导、代谢重编程和免疫突触的形成，从而提升了特异性细胞毒性。不仅如此，在T细胞反应的过程中，Mg2+可直接调节特异性激酶的活性位点，而白细胞介素2可诱导的T细胞激酶（ITK）不仅是T细胞活化信号通路的一部分，还参与T细胞的增殖、分化和细胞毒性活性。有研究者发现，降低的Mg2+水平会通过ITK特异性地间接损害T细胞受体信号传导，从而影响适应性免疫功能。这一发现在众多动物实验和临床研究中得到了进一步的证实，如在小鼠模型中，血清Mg2+浓度的降低会导致CD8+T细胞对甲型流感病毒感染的反应受损，T细胞活化减少，病死率增加。在一篇病例报告中，体外补充Mg2+能够恢复ITK突变患者CD8+T细胞的细胞毒性和脱颗粒能力。
　　TRPM7是一个关键的阳离子通道，负责调节细胞内大部分Mg2+的流动，其活性受Mg2+浓度的影响，TRPM7不仅与单核细胞和巨噬细胞的活化和增殖有关，还在功能性B细胞和T细胞的发育中起作用，并刺激B细胞和T细胞受体下游的磷脂酶活性。特别是在B细胞中，TRPM7介导的Mg2+稳态调控对于维持B细胞的存活及发育至关重要。在TRPM7基因敲除的小鼠模型中，从外周血到骨髓，各个阶段的B细胞，包括未成熟、过渡期以及成熟B细胞均出现了显著的缺乏。进一步实验表明，在细胞培养过程中，外加高浓度的Mg2+能够有效地逆转B细胞生长的停滞和细胞凋亡现象。另外，有研究揭示了MAGT1功能缺失对B细胞内Mg2+平衡的负面影响，这不仅干扰了B细胞的正常发育，也削弱了其活性。因此，目前Mg2+被认为是B细胞信号传导和激活的一个关键调节分子，而TRPM7和MAGT1似乎在调节B细胞的Mg2+稳态中发挥重要作用。
　　在单核-巨噬细胞的调控中，Mg2+的作用同样不容忽视，一方面它能促进单核-巨噬细胞的募集及极化；另一方面，Mg2+已被证实可以调节单核-巨噬细胞的增殖、活化及功能，参与炎症介质的产生和释放，维持免疫调节的微妙平衡。
　　当然，Mg2+还通过对免疫球蛋白合成、免疫细胞黏附、抗体依赖性细胞溶解和辅助性T细胞（Th）1/Th2应答调节等多种免疫过程发挥其广泛作用。
　　更进一步，有学者从代谢的角度提出了新颖的见解，他们认为低镁血症与胰岛素抵抗及胰岛素分泌抑制密切相关，而免疫细胞活化是一个能量依赖过程，胰岛素反应性受损直接影响了能量的驱动，一定程度上也能影响免疫功能。
　　总体来说，镁在调节免疫细胞的发育、功能以及激活信号通路等多个免疫过程中扮演着重要的角色。

3　肾移植术后低镁血症发生的原因
　　低镁血症是肾移植术后的普遍现象，它通常在术后几周内出现，并可能在术后2个月达到最低水平，有时这一状态可持续数年。
　　据目前的研究，肾移植术后低镁血症的发生主要与术后使用的免疫抑制药和其他多种复杂因素有关。Mg2+的主动跨细胞重吸收部位主要位于远曲小管，而钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物，特别是他克莫司，能够抑制TRPM6的活性，导致Mg2+的重吸收减少，增加了肾脏对Mg2+的排泄。另外，环孢素能下调表皮生长因子（EGF）的表达，而EGF通过与基底外侧膜的表皮生长因子受体（EGFR）结合，激活EGFR通路，进而提高TRPM6在顶端膜中的活性。因此，EGF的表达下调进一步减弱了TRPM6的活性，导致Mg2+的重吸收减少，从而引发低镁血症。还有研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂西罗莫司会减少髓袢升支粗段中Na+-K+-Cl-共转运蛋白2的表达，并抑制水通道蛋白2的表达，增加尿量，从而导致Mg2+排泄增加。在动物实验中，西罗莫司引起的肾脏镁损失与环孢素或他克莫司相当。
　　除此之外，大量数据显示质子泵抑制剂（PPI）的广泛使用与低镁状态和低镁血症的发生有关，无论是在一般人群还是肾移植受者中。Douwes等通过血浆镁、24h尿镁排泄量和饮食镁摄入量的测定推断低镁血症主要由于胃肠道吸收障碍，而非肾脏镁损失所致，这主要是由于PPI直接作用于肠道管腔pH值，导致Mg2+溶解度下降和TRPM6介导的Mg2+吸收减少。尽管如此，也有研究得出相反的结论，认为PPI的使用与低镁血症之间并无直接关联。因此，关于PPI在肾移植术后导致低镁血症的问题，目前仍存在较大争议，需要更多的数据来进一步验证。
　　不可忽视的是，除了上述因素，还有许多其他因素可能影响肾移植受者的血清Mg2+水平，例如术后体积扩张、代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、腹泻导致的胃肠道吸收减少、镁的摄入不足以及利尿药的使用等。

4　肾移植术后低镁血症与感染
　　感染是肾移植术后常见的并发症，它与移植物及受者预后密切相关。肾移植术后低镁血症的发生率高，而Mg2+对于维持免疫功能至关重要，因此，研究低镁血症与肾移植术后感染之间的关联具有重要的临床价值。
　　Van Laecke等首次报道了肾移植受者血清Mg2+水平与后期感染风险之间的关系，特别是移植时较低的血清Mg2+水平与术后第1年因严重感染住院风险之间的相关性。研究纳入2003年1月至2013年12月31日873例成人肾移植受者，其中371例在术后第1年至少住院2次。通过将Mg2+水平划分为5个分位数，发现血清Mg2+水平越低，感染的累积发生率越高（P=0.008）。即使在调整了混杂因素后，血清Mg2+水平低仍与感染风险增加显著相关（P<0.0001）。进一步调整协变量后，通过分段线性模型得出结论：当Mg2+＜2mg/dL（1mg/dL=0.411mmol/L）时，每降低0.1mg/dL，感染风险增加15%；当Mg2+在2～3mg/dL时，每增加0.1mg/dL，风险降低4%；当Mg2+＞3mg/dL时，每增加0.1mg/dL，风险增加9%。无论是巨细胞病毒感染还是BK病毒感染，趋势都相同。
　　尿路感染及病毒感染是肾移植术后最常见的感染类型，在一项包含376例肾移植受者的单中心回顾性队列研究中发现，术后第1年内，Mg2+缺乏患者的尿路感染和病毒感染发生率显著高于非Mg2+缺乏患者（58.5%比47.6%，P=0.039）和（69.9%比51.7%，P<0.001）。经校正潜在混杂因素后，血清Mg2+缺乏仍然是尿路感染和病毒感染的独立预测因子。然而，作为次要结局，术后12～24个月感染发生率在研究组之间差异无统计学意义。
　　Panthofer等运用大型单中心数据库，探讨了血清Mg2+水平与全因和病因特异性病死率之间的联系，将血清Mg2+水平作为连续变量，观察到与感染相关病死率呈U型曲线关系。而将血清Mg2+水平为分类变量，以1.5～1.8mg/dL作为参考范围时，发现血清Mg2+≤1.5mg/dL与感染相关死亡风险增加28%相关。
　　尽管上述研究为低镁血症与肾移植术后感染之间的联系提供了临床证据，但现有研究相对较少，且受限于回顾性和单中心研究设计的局限性，未来可能需要更多的大型多中心临床对照试验来进一步验证这一关系。
　　此外，血清Mg2+水平只能反映体内镁总量的一小部分，因此正常的血清Mg2+水平可能掩盖了广泛存在的镁缺乏症。鉴于细胞内Mg2+水平的测量方法既具有侵入性又成本高昂，且相关疗效证据较弱，因此血清Mg2+测量仍是评估Mg2+状态的最实用和最常用的方法。

5　小结与展望
　　镁是细胞代谢和生化功能中的关键参与者，但在临床实践中往往被忽视，被称为“被遗忘的阳离子”。随着研究的深入，镁在免疫功能中的作用逐渐被广泛认可。它能够通过调控免疫细胞的发育及功能、参与细胞内信号转导及免疫球蛋白的合成等关键免疫过程，从而发挥其生物学作用。
　　在肾移植受者中，术后低镁血症的发生十分常见，这与长期用药（如CNI、PPI）等多种因素有关。近年来，研究发现低镁血症与肾移植术后感染风险及感染相关病死率增加相关，这些发现强调了对镁稳态的认识和关注对于降低术后感染风险的潜在重要性。尽管这些发现具有启示作用，但目前的研究数量有限，且存在研究设计等方面的局限性，仍缺乏来自大型多中心临床随机对照试验的循证医学证据。因此，未来的研究应更为深入和详尽地探讨镁在肾移植受者中的免疫调节作用及其与感染的关系，以指导临床实践，优化患者的治疗方案。

参考文献（略）

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：胡瑶,刘玲.低镁血症与肾移植：免疫影响及感染风险的研究进展[J].器官移植,2024,15(4):648-652.
https://www.organtranspl.com/article/doi/10.3969/j.issn.1674-7445.2024029

【链接】

肾移植术后血清镁的系统评价
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低镁血症与肾移植后糖尿病
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