膀胱输尿管反流（VUR）是指各种原发性或继发性原因引起的尿液从膀胱反流至输尿管或/和肾脏的异常现象，在肾移植术后受者中发病率约为1.1%～86%，为肾移植术后常见的尿路并发症。中国人民解放军南部战区总医院在2024年5月第3期《实用器官移植电子杂志》报告了2例肾移植术后膀胱输尿管反流病例。现摘录相关内容以供学习参考。
【病例1】
男性，57岁，因“反复发热5个月”于2019年2月收治入院。
患者于2011年4月因尿毒症于外院行第1次肾移植（移植肾位于左侧髂窝），移植肾术后5年开始出现肌酐进行性升高，于2017年5月考虑移植肾失功，行规律血液透析治疗。2018年6月再次行肾移植术（移植肾位于右侧髂窝），规律服用“他克莫司+吗替麦考酚酯+强的松”。
2012年12月至2019年2月间患者反复出现尿频、尿急、发热等泌尿系感染症状，抗感染治疗有效，但上述症状反复发作。
2019年2月入院后查血常规提示白细胞为12×10^9/L，中性粒细胞为11.18×10^9/L，中性粒细胞百分比为86.2%，降钙素原为0.12ng/ml，血肌酐为105μmol/L。尿常规提示白细胞为287.1/HPF。尿细菌培养未发现细菌。经直肠前列腺超声提示前列腺大小约58mm×47mm×36mm，约54g。前列腺特异性抗原（tPSA）未见异常。尿流动力学检查提示膀胱出口梗阻Ⅲ级。CT提示左侧移植肾积液（见图1A），排泄性膀胱尿道造影（VCUG）首次明确患者左侧移植肾存在VUR，分级为Ⅴ级（见图1B、图1C）。
综合相关检查，考虑患者为前列腺增生引起膀胱出口梗阻及左侧移植肾存在症状性VUR。患者目前主要症状为尿频尿急发热伴左侧移植肾区酸胀不适，考虑与左侧移植肾存在症状性VUR、泌尿系感染密切相关，加上左侧移植肾已失功，目前右侧移植肾功能正常，右侧移植肾不存在VUR，因此首要处理为左侧移植肾切除，择期手术处理前列腺增生。
经术前评估无手术禁忌后，Ⅰ期行左侧无功能移植肾切除术。术后3个月行经尿道前列腺等离子电切术（PKRP）。
术后随访2年，期间患者无明显尿频、尿急、发热等泌尿系感染症状，术后2年复查尿常规、肾功能、右侧移植肾彩超均未见明显异常。
【病例2】
男性，63岁，肾移植术后9年余，因排尿费力伴反复发热2个月，于2019年12月收治入院。
患者肾移植术后，规律服用“环孢素+吗替麦考酚酯+强的松”，近2个月排尿费力，伴反复尿频、尿急、发热等不适，给予静滴或口服头孢类抗菌药物抗感染治疗症状可缓解，停药后仍反复出现。
入院后查血常规提示白细胞为15×10^9/L，中性粒细胞为13.92×10^9/L，中性粒细胞百分比为92.8%，降钙素原为0.16ng/ml，血肌酐为97μmol/L。尿常规提示白细胞为777/HPF，尿蛋白3+。尿细菌培养提示大肠埃希菌感染。住院期间根据药敏实验结果予哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗。术前经直肠前列腺超声提示前列腺大小约43mm×33mm×32mm，约22g。tPSA未见异常。影像尿动力学提示膀胱出口梗阻Ⅱ级，残余尿70ml，最大尿流率10ml/s，膀胱移植肾输尿管反流Ⅳ级（见图2A、图2B）。膀胱镜检提示膀胱颈后唇明显抬高（见图2C）。
综合相关检查结果，考虑患者出现症状性VUR主要病因为膀胱颈后唇抬高引起膀胱出口梗阻，采用经尿道膀胱颈后唇等离子电切术（见图2D）。术后第7天拔除尿管，可自行排尿通畅，予安排出院及口服头孢地尼胶囊1周后停药。
术后第6个月复查尿常规、肾功能未见明显异常。影像尿动力学检查提示无膀胱出口梗阻，残余尿为0ml，最大尿流率为16ml/s，VCUG提示膀胱输尿管反流由术前膀胱输尿管反流Ⅳ级转为Ⅱ级（见图2E、图2F）。术后随访2年，期间患者排尿费力较前明显好转，尿频、尿急、发热等泌尿系感染症状较前明显改善。
【讨论】
随着免疫抑制剂的发展，肾移植成了终末期肾病的最佳临床治疗手段，但肾移植术后出现的各种并发症，如膀胱输尿管反流、移植肾输尿管梗阻、移植肾输尿管吻合口瘘等，仍然是影响移植肾长期存活的重要因素。据相关的文献报道，膀胱输尿管反流（VUR）在肾移植术后患者中发病率约为1.1%～86%。目前，排泄性膀胱尿道造影（VCUG）是评估VUR的主要手段。各中心统计的发病率存在差异较大，其主要原因在于VCUG不被列入部分诊疗中心的移植肾术后常规复查项目，部分无症状性VUR患者常被临床忽视而漏诊。
VUR程度较轻时患者仅表现为影像学的改变，可无任何的临床症状，一般不影响移植肾功能或存活率，程度较重时可引起反复的尿路感染、肾盂肾炎，导致肾脏间质炎，如果不加以有效治疗，晚期可造成肾瘢痕，甚至导致移植肾功能丧失。
文献研究表明VUR对受者移植肾的影响主要与反流程度有关。国际反流研究委员会对VUR程度进行了分级：
Ⅰ级：反流未至肾盂，伴有不同程度的输尿管扩张；
Ⅱ级：反流至肾盂，无集合系统扩张，正常的肾穹隆；
Ⅲ级：轻度或中度的输尿管扩张，伴有或不伴有输尿管迂曲，伴有轻度的集合系统扩张；
Ⅳ级：适度扩张的输尿管伴有或不伴有迂曲，肾脏穹隆变钝，但是图像上依然可见肾乳头状突起；
Ⅴ级：输尿管扩张迂曲明显可见，集合系统明显扩张，肾乳头的图像消失，肾实质显影。
目前，虽然国内尚未制定肾移植术后受者VUR的相关诊疗规范，但预防及减少泌尿系感染及消除反流是治疗VUR的共识。
对于无症状性VUR一般不影响移植肾功能，多选择保守治疗，包括抗菌药物的预防应用、α受体阻滞剂使用及对肾功能、尿常规及移植肾彩超密切监测随访。
对于症状性VUR，当药物不能有效控制反复的尿路感染时，需积极考虑手术治疗，主要包括膀胱镜下输尿管口药物注射、输尿管重建术等。
其中，膀胱镜下输尿管口药物注射填充治疗属于微创手术，常用注射药物包括胶原、聚四氟乙烯、聚糖酐/透明质酸共聚物（Deflux）、DX-HA（Dexel）、Durasphere等。该方法的优点是创伤小、简单，难点是移植肾输尿管口大多位于膀胱侧上壁，膀胱镜下操作定位相对困难；缺点是远期效果具有不确定性，可能与注射的物质被吸收或者其位置改变有关，另外亦可能发生输尿管梗阻。研究表明此术式治疗VUR成功率约为60%～80%，对于Ⅰ、Ⅱ级VUR有效率高，对于Ⅲ级以上的VUR有效率较低，有时需要重复注射。
输尿管重建术，包括开放手术和腹腔镜手术，如膀胱内途径术式为Cohen术、膀胱外途径术式为Lich-Gregoir术，主要机制是通过增加远端输尿管在膀胱黏膜下与逼尿肌间走行的长度来重建抗反流机制。Ostrowski等纳入420例肾移植术后发生VUR的患者，采用膀胱外无抗反流机制吻合、膀胱内抗反流机制及膀胱外抗反流机制吻合3种不同手术，经过10～147个月的随访发现术后VUR的发生率约分别为50%、35.7%、13.3%。
本研究中2例肾移植术后受者均因膀胱出口梗阻并膀胱输尿管反流。研究表明，前列腺增生引起的膀胱出口梗阻为肾移植受者反复泌尿系感染及移植肾功能衰竭的独立危险因素。病例1为前列腺增生并症状性VUR，目前左侧移植肾功能已丧失。本研究首先针对病例1无功能的移植肾进行切除，待身体恢复后行PKRP解除膀胱出口梗阻。病例2考虑为膀胱颈后唇抬高致症状性VUR，本研究针对膀胱颈后唇抬高行经尿道膀胱颈后唇等离子电切术。
研究表明，部分肾移植受者长期服用环孢素A（CsA）等免疫抑制剂，CsA可通过持续上调转移生长因子β（TGF-β），导致前列腺慢性纤维化，另一方面CsA可直接破坏Leydig细胞和生殖细胞，影响雄激素的合成，这使得老年男性肾移植受者前列腺增生的发病率和腺体增生的程度可能略低于相应年龄段的普通人群，但前列腺慢性纤维化的程度可能较普通人群严重。病例2在肾移植后长期服用CsA，其前列腺体积虽不大，但下尿路症状明显，这可能与CsA导致的前列腺慢性纤维化，波及膀胱颈引起的尿路梗阻有关。这对于中老年男性肾移植受者术后抗排斥药物方案的选择有一定的临床指导意义。
在本研究中2例患者中，影像尿动力学检查在明确移植肾输尿管反流中发挥着重要的作用，有助于同步观察膀胱、尿道、移植肾输尿管反流、逼尿肌功能等情况。因此，建议有条件的中心将影像尿动力学检查作为肾移植受者膀胱输尿管反流的必要检查。
本研究对于肾移植受者膀胱输尿管反流的治疗均采用个体化的治疗方案，可有效缓解两例肾移植受者症状性VUR。本研究认为对于肾移植受者膀胱输尿管反流，不管临床症状与否，积极寻找病因尤为重要。结合相关文献，我们总结并提出肾移植受者膀胱输尿管反流可能的原因及处理方式主要有：
①肾移植手术时移植肾输尿管膀胱吻合时输尿管的隧道长度过短，抗反流强度不够。尿路重建时输尿管黏膜下隧道长度，或者输尿管包埋的长度，应为输尿管直径的5倍，能实现抗反流作用，降低VUR的发病率。
②膀胱出口梗阻，如前列腺增生、膀胱颈挛缩等。生理状态下，输尿管的蠕动及收缩，从而推动尿液向膀胱输送，输尿管蠕动的产生的压力约为20～35mmHg（1mmHg＝0.133kPa），高于膀胱压力（约为8～12mmHg）。若患者存在膀胱出口梗阻，在排尿过程中出现膀胱内压高于输尿管蠕动压力时，发生VUR的风险明显增大，建议治疗首要以解除梗阻为主，如行PKRP术等。
③神经源性膀胱功能障碍。研究表明，储尿期压力＜40cmH2O（1cmH2O＝0.098kPa）的膀胱容量为膀胱安全容量。因此，将储尿期膀胱内压降至40cmH2O以下时，可有效保护上尿路功能。治疗旨在减少膀胱收缩并降低膀胱压力，可选择行骶神经调节或膀胱扩大术。
④肾移植受者术前行透析治疗，长期无尿导致的膀胱萎缩性功能障碍，术后患者尿液增多，患者膀胱容量较小，容易出现尿频、尿急等症状，可导致膀胱内压持续增高而出现VUR。若确诊为膀胱挛缩，必要时可根据病情采用膀胱扩大术。
⑤术后予大剂量免疫抑制剂抗排斥治疗，患者免疫力较低容易出现反复的泌尿系感染，可与VUR相互影响及进展，治疗旨在调整机体免疫状态及有效控制感染。
⑥与术者的手术经验有关，如修整供肾时损伤其输尿管血供、输尿管膀胱吻合时未作抗反流处理等。研究表明由经验丰富的术者行肾移植术的受者术后VUR发病率较经验不足术者主刀的显著下降（34%比50%，P＝0.001）。
本研究中2例VUR患者均出现反复泌尿系感染症状，包括尿频、尿急、发热等，经明确VUR病因后，并非直接进行膀胱镜下输尿管口药物注射或者输尿管重建术，而是采取对因治疗且取得了理想的疗效。
综上所述，VUR为肾移植术后常见的并发症，应引起重视并采取积极的处理措施，避免因反复尿路感染及肾内反流等影响移植肾功能甚至导致移植肾失功。肾移植术后受者膀胱输尿管反流需鉴别是否下尿路梗阻所致，需要明确病因并强调个体化治疗，从而更好地保护移植肾的功能。
本文仅供学习参考， 完整准确内容请查阅原始文献：杨成林,王尉,聂海波,张惠芬,曹智,张小明,肖远松.肾移植术后膀胱输尿管反流：附2例报告并文献复习[J/CD].实用器官移植电子杂志,2024,12(3):251-254.
https://syqgyz.magtechjournal.com/CN/10.3969/j.issn.2095-5332.2024.03.013
【链接】
《肾脏移植受者尿路并发症诊疗指南（2023版）》22条推荐意见概览
https://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89743
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